Meropenem AptaPharma 2000 mg prašak za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, karbapenemi, ATK oznaka: J01DH02

Mehanizam djelovanja

Meropenem djeluje baktericidno tako što inhibira sintezu stanične stijenke Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija vezanjem na penicilin-vezujuće proteine (PBP, od engl. Penicillin- Binding Proteins).

Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava (PK/PD)

Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, utvrđeno je da je djelotvornost meropenema

razmjerna vremenu tijekom kojeg su njegove koncentracije u plazmi više od minimalnih inhibitornih koncentracija MIC (T > MIC). U ispitivanjima na nekliničkim modelima meropenem je pokazao aktivnost kada su njegove koncentracije u plazmi bile iznad minimalnih inhibitornih koncentracija

uzročnika tijekom približno 40 % razdoblja između primjene dviju doza. U kliničkim uvjetima ta ciljna vrijednost nije utvrđena.

Mehanizam razvoja rezistencije

Bakterijska rezistencija na meropenem može nastati zbog: (1) smanjene propusnosti vanjske membrane Gram-negativnih bakterija (kao posljedica smanjene proizvodnje porina); (2) smanjenog afiniteta ciljnih PBP-a; (3) povećane ekspresije komponenti efluksne pumpe i (4) proizvodnje beta- laktamaza koje mogu hidrolizirati karbapeneme.

Lokalizirani klasteri infekcija zbog bakterija rezistentnih na karbapeneme su zabilježeni u EU. Nema ciljane ukrižene rezistencije između meropenema i lijekova iz skupine kinolona,

aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu pokazati rezistenciju na više od jedne skupine antibiotika kada mehanizam koji je u podlozi uključuje nepropusnost i/ili efluksnu pumpu(e).

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za meropenem, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration- mic-breakpoints_en.xlsx

Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može varirati ovisno o zemljopisnom području i mijenja se tijekom vremena, pa je poželjno uzeti u obzir lokalne podatke o rezistenciji, osobito

prilikom liječenja teških infekcija. Kada je lokalna prevalencija rezistentnih sojeva toliko velika da je učinkovitost lijeka kod pojedinih vrsta infekcija upitna, prema potrebi treba potražiti savjet

stručnjaka.

Sljedeća lista patogena je nastala na temelju kliničkog iskustva i terapijskih smjernica.

Vrste koje su u pravilu osjetljive

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (meticilin osjetljivi sojevi)^£

Staphylococcus species (meticilin osjetljivi sojevi) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-negativni aerobi Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Gram-pozitivni anaerobi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus vrste (uključujući P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gram-negativni anaerobi Bacteroides caccae Bacteroides fragilis group Prevotella bivia Prevotella disiens

Vrste kod kojih bi stečena rezistencija mogla predstavljati problem

Gram-positivni aerobi

Enterococcus faecium^$†

Gram-negativni aerobi Acinetobacter vrste Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Prirođeno rezistentni organizmi

Gram-negativni aerobi Stenotrophomonas maltophilia Legionella vrste

Ostali mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$ Vrste koje pokazuju prirodnu intermedijarnu osjetljivost

£ Svi meticilin-rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem

† Stopa rezistencije ≥ 50 % u jednoj ili više zemalja Europske unije

Sakagija i melioidoza: Uporaba meropenema kod ljudi osnovana je na in vitro podacima o osjetljivosti za B. mallei i B. pseudomallei i s ograničenim podacima kod ljudi. Za liječenje sakagije i melioidoze liječnici se moraju pozvati na nacionalne i/ili međunarodne dokumente o suglasnosti.

U zdravih ispitanika srednji poluvijek u plazmi je približno 1 sat, srednji volumen raspodjele iznosi približno 0,25 l/kg (11 - 27 l), a srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg te pada na 205 ml/min pri dozi od 2 g. Nakon 30-minutne intravenske infuzije doza od 500, 1000 i 2000 mg postižu se sljedeće srednje vršne koncentracije u plazmi: C^max od 23, 49 i 115 μg/ml što odgovara vrijednostima površine ispod krivulje (AUC): 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon 5-minutne infuzije postižu se slijedeće vršne koncentracije (C^max) u plazmi: 52 μg/ml z a dozu od 500 mg i 112 μg /ml za dozu od 1000 mg. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom višekratna primjena svakih 8 sati neće izazvati nakupljanje meropenema.

Rezultati ispitivanja u 12 bolesnika, u kojih se post-operativno primijenio meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 sati zbog intraabdominalne infekcije, pokazali su usporedive vrijednosti C^max i poluvijeka s vrijednostima kod zdravih ispitanika ali je volumen raspodjele bio veći, tj. 27 l.

Distribucija

Prosječno vezanje meropenema na bjelančevine u plazmi iznosi približno 2 % i neovisno je o koncentraciji. Nakon brze intravenske primjene (tijekom 5 minuta ili kraće) farmakokinetika meropenema je bieksponencijalna, što je daleko manje izraženo nakon 30-minutne intravenske infuzije. Pokazalo se da meropenem dobro prodire u tjelesne tekućine i tkiva uključujući: pluća,

bronhalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tekućinu, tkivo ženskih spolnih organa, kožu, fasciju, mišiće i peritonealni eksudat.

Biotransformacija

Meropenem se metabolizira hidrolizom beta-laktamskog prstena, pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit. In vitro, meropenem pokazuje smanjenu osjetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom-I (DHP-I) u odnosu na imipenem te ne zahtijeva istodobnu primjenu dodatka inhibitora DHP-I.

Eliminacija

Približno 70 % (50 – 75 %) doze meropenema se primarno izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku tijekom 12 sati. Dodatnih 28 % se izlučuje kao mikrobiološki neaktivan metabolit. Oko 2 % doze se izlučuje fecesom. Izmjereni bubrežni klirens i učinak probenecida ukazuju na to da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Insuficijencija bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega povećava se plazmatska vrijednost površine ispod krivulje (AUC) i produžava poluvijek meropenema. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (Cr^CL (klirens kreatinina) 33-74 ml/min) AUC se povećala 2,4 puta. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (Cr^CL 4-23 ml/min) AUC se povećala 5 puta, a kod bolesnika na hemodijalizi (Cr^CL

<2 ml/min) 10 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (Cr^CL >80 ml/min).

Površina ispod krivulje mikrobiološki neaktivnog metabolita s otvorenim prstenom je također znatno povećana u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Preporuča se prilagodba doze u bolesnika s

umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Meropenem se uklanja hemodijalizom tijekom koje je klirens oko 4 puta veći od klirensa kod anuričnih bolesnika.

Insuficijencija jetre

Ispitivanje u bolesnika s alkoholnom cirozom jetre nije pokazalo učinke bolesti jetre na farmakokinetiku meropenema nakon ponovljenih doza.

Odrasli bolesnici

Farmakokinetička ispitivanja provedena kod odraslih bolesnika nisu pokazala značajne farmakokinetičke razlike u usporedbi sa zdravim ispitanicima jednake bubrežne funkcije. Populacijski model napravljen prema podacima dobivenim u 79 bolesnika s intraabdominalnom infekcijom ili upalom pluća, ukazao je na ovisnost središnjeg volumena o tjelesnoj težini i ovisnost klirensa o klirensu kreatinina i životnoj dobi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika u dojenčadi i djece s infekcijama nakon primjene doza od 10, 20 i 40 mg/kg pokazala je vrijednosti Cmax slične onima u odraslih nakon primjene doza od 500, 1000 odnosno 2000 mg. Usporedba je pokazala konzistentnu farmakokinetiku između doza i poluvijeka u plazmi sličnu onoj kod odraslih, osim kod najmlađih ispitanika (< 6 mjeseci t^1/2 1,6 sati). Srednje vrijednosti klirensa meropenema iznosile su 5,8 ml/min/kg (6 - 12 godina), 6,2 ml/min/kg (2 - 5 godine), 5,3

ml/min/kg (6 - 23 mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2 - 5 mjeseci). Približno 60 % primijenjene doze se izlučilo urinom tijekom 12 sati u nepromijenjenom obliku dok se 12 % izlučilo u obliku metabolita. Koncentracija meropenema u cerebrospinalnoj tekućini djece s meningitisom iznosi približno 20 % koncentracija izmjerenih u plazmi, iako se te vrijednosti između pojedinačnih bolesnika značajno razlikuju.

Farmakokinetika meropenema u novorođenčadi koja zahtijeva antiinfektivno liječenje pokazala je

veći klirens u novorođenčadi više kronološke ili gestacijske dobi, s ukupnim prosječnim poluvijekom od 2,9 sati. Monte Carlo simulacija temeljena na populacijskom PK modelu pokazala je da režim

doziranja od 20 mg/kg primijenjenih svakih 8 sati postiže 60 %T > MIC za P. aeruginosa u 95 % nedonoščadi i 91 % donesene novorođenčadi.

Stariji bolesnici

Farmakokinetička ispitivanja u zdravih starijih ispitanika (65 - 80 godina) su pokazala smanjenje klirensa iz plazme. To je smanjenje u izravnom odnosu sa smanjenjem klirensa kreatinina povezanim s dobi, dok je ne-bubrežni klirens tek neznatno smanjen. Zbog toga u starijih bolesnika ne treba prilagođavati dozu meropenema, osim kod onih s umjereno do teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

natrijev karbonat

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Meropenem AptaPharma 500 mg: 4 godine

Meropenem AptaPharma 1000 mg: 4 godine

Meropenem AptaPharma 2000 mg: 3 godine

Nakon rekonstitucije:

Primjena intravenske bolus injekcije

Otopina za bolus injekciju priprema se otapanjem lijeka u sterilnoj vodi za injekcije do krajnje koncentracije od 50 mg/ml.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni pripremljene intravenske bolus injekcije je 3 sata na temperaturi do 25 °C ili 12 sati u hladnim uvjetima (2 – 8 °C).

S mikrobiološkog gledišta, ukoliko pri otvaranju/rekonstituciji/razrjeđivanju nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah.

Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.

Primjena intravenske infuzije

Otopina za intravensku infuziju priprema se otapanjem lijeka ili u 9 mg/ml (0,9 %)otopini natrijevog klorida za infuziju ili u 50 mg/ml (5 %) otopini glukoze (dekstroze) za infuziju do krajnje koncentracije od 1 do 20 mg/ml.

Meropenem AptaPharma 500 mg:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida je 6 sati na temperaturi do 25 °C ili 24 sata u hladnim uvjetima (2 - 8 °C).

Meropenem AptaPharma 1000 mg:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida je 6 sati na temperaturi do 25 °C ili 24 sata u hladnim uvjetima (2 - 8°C).

Meropenem AptaPharma 2000 mg:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida je 3 sata na temperaturi do 25 °C ili 24 sata u hladnim uvjetima (2 - 8°C).

Otopinu rekonstituiranu s 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) treba odmah upotrijebiti.

S mikrobiološkog gledišta, ukoliko pri otvaranju/rekonstituciji/razrjeđivanju nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah.

Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Ne zamrzavati rekonstituiranu otopinu.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije/razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Meropenem AptaPharma 500 mg:

Bijeli do svijetložuti kristalinični prašak u prozirnoj bezbojnoj staklenoj bočici ( staklo tip III) od 20 ml s bromobutilnim gumenim čepom promjera 20 mm i ljubičastom „flip-off“ kapicom (od plastike i aluminija).

Meropenem AptaPharma 1000 mg:

Bijeli do svijetložuti kristalinični prašak u prozirnoj, bezbojnoj staklenoj bočici ( staklo tip III) od 20 ml s bromobutilnim gumenim čepom promjera 20 mm i sivom „flip-off“ kapicom (od plastike i aluminija).

Lijek je dostupan u pakiranjima od 1 ili 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Meropenem AptaPharma 2000 mg:

Bijeli do svijetložuti kristalinični prašak u prozirnoj bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) od 50 ml s bromobutilnim gumenim čepom i zelenom „flip-off“ kapicom (od polipropilena i aluminija).

Lijek je dostupan u pakiranju od 6 bočica.

i druga rukovanja lijekom Injekcija

Otopina za bolus intravensku injekciju se priprema otapanjem meropenema u sterilnoj vodi za injekciju.

Infuzija

Otopina za intravensku infuziju se priprema direktnim otapanjem bočice s meropenemom u 0,9 %- tnoj (9 mg/ml) otopini natrijevog klorida ili u 5 %-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze (dekstroze) do

krajnje koncentracije od 1 do 20 mg/ml..

Svaka bočica je samo za jednokratnu uporabu.

Priprema i primjena otopina treba biti u skladu sa standardnim aseptičkim postupcima. Nakon rekonstitucije lijek je bistra bezbojna do žuta otopina.

Prije uporabe pripremljenu otopinu je potrebno protresti. Prije uporabe pripremljenu otopinu potrebno je pregledati da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Smije se primijeniti samo bistra, bezbojna do žuta otopina, bez vidljivih čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.