Accofil 12 MU/0,2 ml otopina za injekciju/infuziju u napunjenoj štrcaljki

Accofil je indiciran za smanjenje trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika liječenih standardnom citotoksičnom kemoterapijom zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) te za smanjenje trajanja neutropenije u bolesnika koji prolaze mijeloablativnu terapiju prije transplantacije koštane srži i u kojih se smatra da postoji povećan rizik od produljene teške neutropenije. Sigurnost i djelotvornost Accofila u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične su onima u odraslih.

Accofil je indiciran za mobilizaciju krvnih perifernih stanica preteča (engl. peripheral blood progenitor cells, PBPC).

U bolesnika, bilo djece ili odraslih, s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom s apsolutnim brojem neutrofila (ABN) od ≤ 0,5 x 10⁹/l i teškim ili recidivirajućim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Accofila indicirana je za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijom.

Accofil je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 x 10⁹/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, kako bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija kad druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

Accofil se smije primjenjivati samo u suradnji s onkološkim centrom koji ima iskustva u liječenju čimbenikom poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i hematologiji te ima neophodne dijagnostičke mogućnosti. Postupke mobilizacije i afereze potrebno je provesti u suradnji s

onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tom području u kojem se praćenje krvotvornih stanica preteča može provoditi na ispravan način.

Accofil 12 MU/0,2 ml napunjena štrcaljka posebno je dizajnirana za primjenu doza jednakih ili manjih od 12 MU u pedijatrijskih bolesnika. Na štrcaljki se nalaze graduirane oznake (velike oznake za svakih 0,1 ml i manje oznake za svakih 0,025 ml do ukupno 1,0 ml) koje su neophodne za pravilno mjerenje doza lijeka Accofil jednakih ili manjih od 12 MU, kako bi se zadovoljili individualni zahtjevi doziranja u svakog pedijatrijskih bolesnika.

Doziranje

Standardna citotoksična kemoterapija

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MU (5 µg)/kg/dan. Prva doza Accofila treba se primijeniti najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima supkutano je primjenjivana doza od 230 µg/m²/dan (od 4,0 do 8,4 µg/kg/dan).

Svakodnevnu primjenu filgrastima potrebno je nastaviti sve do prestanka očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Nakon primjene standardne kemoterapije za liječenje solidnih tumora, limfoma i limfoidnih leukemija, očekuje se da će trajanje liječenja potrebno da se zadovolje ovi kriteriji iznositi najviše 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze u liječenju akutne mijeloične leukemije, trajanje liječenja može biti znatno dulje (do 38 dana) ovisno o vrsti, dozi i protokolu citotoksične kemoterapije koja se primjenjuje.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, prolazno povećanje broja neutrofila obično uslijedi 1-2 dana nakon početka liječenja filgrastimom. Međutim, da bi se zadržao odgovor na liječenje, primjenu filgrastima ne smije se prekinuti prije očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se preuranjeni prekid liječenja filgrastimom, prije očekivanog pada broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 MU (10 µg)/kg/dan. Prvu dozu filgrastima treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon prestanka pada broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevnu dozu filgrastima potrebno je prilagoditi odgovoru neutrofila na sljedeći način:

ABN = apsolutni broj neutrofila

Mobilizacija stanica preteča periferne krvi u bolesnika u tijeku mijelosupresivnog i mijeloablativnog liječenja nakon kojeg slijedi transplantacija autolognih stanica preteča periferne krvi

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi kad se primjenjuje sam iznosi 1,0 MU (10 µg)/kg/dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Planiranje leukafereze može se prilagoditi na 1 ili 2 leukafereze 5. i 6. dan, što je često dovoljno. U drugim okolnostima mogu biti potrebne dodatne leukafereze. Filgrastim je potrebno primjenjivati sve do posljednje leukafereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije iznosi 0,5 MU (5 µg)/kg/dan od prvog dana nakon završetka kemoterapije do očekivanog najnižeg pada broja neutrofila te njihovog oporavka do normalnog raspona vrijednosti.

Leukaferezu je potrebno provoditi tijekom razdoblja kad se ABN poveća s < 0,5 x 10⁹/l na > 5,0 x 10⁹/l. U bolesnika koji nisu primili mnogo ciklusa kemoterapije obično je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krvi

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja, filgrastim je potrebno primijeniti u dozi od 1,0 MU (10 µg)/kg/dan tijekom 4 do 5 uzastopnih dana. Leukaferezu je potrebno započeti 5-tog dana i, ako je potrebno, nastaviti do 6-tog dana kako bi se prikupilo 4 x 10⁶ CD34⁺ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 MU (12 µg)/kg/dan primijenjena u jednoj ili više doza.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 MU (5 µg)/kg/dan primijenjena u jednoj ili više doza.

Prilagodbe doze

Filgrastim je potrebno primjenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne poraste i održi se iznad vrijednosti od 1,5 x 10⁹/l. Po odgovoru na liječenje, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje te razine. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena kako bi se održao odgovarajući broj neutrofila. Nakon jednog do dva tjedna liječenja, početnu dozu moguće je udvostručiti ili smanjiti na pola ovisno o odgovoru bolesnika. Nakon toga, dozu je kod svakog pojedinog bolesnika moguće prilagođavati svaka 1 do 2 tjedna kako bi se prosječan broj neutrofila održao na vrijednostima između 1,5 x 10⁹/l i 10 x 10⁹/l. Brži raspored povećanja doze može se razmotriti u bolesnika koji imaju teške infekcije. U kliničkim je ispitivanjima 97% bolesnika koji su odgovorili na liječenje imalo potpuni odgovor pri dozama ≤ 24 µg/kg/dan. Sigurnost dugotrajne primjene filgrastima u dozama većim od 24 µg/kg/dan u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za obrat neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 MU (1 µg)/kg/dan uz titraciju do najviše 0,4 MU (4 µg)/kg/dan dok se ne postigne normalan broj neutrofila koji je moguće održati (ABN > 2,0 x 10⁹/l). U kliničkim studijama, više od 90% bolesnika je odgovorilo na te doze, postižući obrat neutropenije s medijanom od 2 dana.

Malom broju bolesnika (<10%) bile su potrebne doze do 1,0 MU (10 µg)/kg/dan kako bi se postigao obrat neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što se postigne obrat neutropenije, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početna prilagodba doze na 30 MU (300 µg)/dan primijenjena svaki drugi dan. Može biti potrebna daljnja prilagodba doze, što se određuje prema ABN bolesnika, za održavanje broja neutrofila na > 2,0 x 10⁹/l. U kliničkim je ispitivanjima bila potrebna primjena doze od 30 MU (300 µg)/dan 1 do 7 dana tjedno kako bi se održao ABN > 2,0 x 10⁹/l, uz medijan učestalosti doziranja od 3 dana tjedno. Može biti potrebna dugotrajna primjena kako bi se održao ABN > 2,0 x 10⁹/l.

Posebna populacija

Starije osobe

Klinička ispitivanja s filgrastimom uključivala su i mali broj starijih bolesnika, ali posebna ispitivanja nisu provedena u ovoj skupini bolesnika i stoga ne postoje posebne preporuke za doziranje.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onome kod zdravih pojedinaca. U takvim okolnostima nije potrebna prilagodba doze.

Primjena u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom i karcinomom

Šezdeset pet posto bolesnika u kliničkom programu ispitivanja kod teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je jasna za ovu dobnu skupinu, koja je uključivala većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u sigurnosnom profilu za pedijatrijske bolesnike koji su se liječili od teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika iste su kao one za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.

Način primjene

Standardna citotoksična kemoterapija

Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanom injekcijom ili intravenskom infuzijom, razrijeđen u otopini 5%-tne glukoze, u trajanju od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). Za dodatne upute o razrjeđivanju prije infuzije vidjeti dio 6.6. U većini se slučajeva prednost daje supkutanom putu primjene. Neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze pokazuju da intravenska primjena može skratiti trajanje učinka. Klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza nije jasna. Izbor puta primjene ovisi o kliničkoj situaciji u pojedinom slučaju.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži Filgrastim se može davati kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta ili 24 sata ili kao kontinuirana supkutana infuzija u trajanju od 24 sata.

Filgrastim treba razrijediti u 20 ml otopine 5%-tne glukoze (vidjeti dio 6.6).

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u bolesnika koji su podvrgnuti mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji nakon koje slijedi transplantacija autolognih stanica preteča periferne krvi Filgrastim za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi, kada se primjenjuje sam:

Filgrastim se može primjenjivati kao kontinuirana supkutana infuzija u trajanju od 24 sata ili kao supkutana injekcija. Filgrastim je, za infuziju, potrebno razrijediti u 20 ml otopine 5%-tne glukoze (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije

Filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krvi

Filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom (engl. severe chronic neutropenia, SCN) Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija: filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za obrat neutropenije i održavanje normalnog broja neutrofila u bolesnika s HIV infekcijom, filgrastim treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Posebna upozorenja i mjere opreza za sve indikacije

Preosjetljivost

Preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, zabilježeni su na početku ili kasnije tijekom liječenja u bolesnika koji su primali filgrastim. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika s klinički značajnom preosjetljivošću. Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s preosjetljivošću na filgrastim ili pegfilgrastim u anamnezi.

Plućne nuspojave

Nakon primjene G-CSF-a zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska bolest pluća. Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju mogu biti pod povećanim rizikom. Pojava plućnih znakova kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezanih s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i smanjenjem plućne funkcije mogu biti preliminarni znakovi akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS). Potrebno je prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis je zabilježen u bolesnika koji su primali filgrastim i pegfilgrastim. U pravilu su se slučajevi glomerulonefritisa rješavali nakon smanjenja doze ili povlačenja filgrastima i pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje analize urina.

Sindrom kapilarnog curenja

Nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (G-CSF) zabilježena je pojava stanja povećane kapilarne propusnosti („sindrom kapilarnog curenja“), koje u slučaju nepravodobnog liječenja može biti opasno po život, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike u kojih se pojave simptomi stanja povećane kapilarne propusnosti potrebno je pomno pratiti i primijeniti standardno simptomatsko liječenje, što može uključivati i intenzivnu skrb (vidjeti dio 4.8).

Splenomegalija i ruptura slezene

Općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i slučajevi rupture slezene zabilježeni su u bolesnika i zdravih darivatelja nakon primjene filgrastima. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod. Stoga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezene (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom). Potrebno je uzeti u obzir dijagnozu rupture slezene u darivatelja i/ili bolesnika koji navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili vrhu ramena. Primijećeno je da smanjenje doze filgrastima usporava ili zaustavlja progresiju povećanja slezene u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, a u 3 % bolesnika bila je neophodna splenektomija.

Rast zloćudnih stanica

Čimbenik poticanja rasta granulocitnih kolonija može potaknuti rast mijeloičnih stanica in vitro i slični se učinci mogu opaziti na nekim nemijeloičnim stanicama in vitro.

Mijelodisplastični sindrom ili kronična mijeloična leukemija

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene. Primjena filgrastima nije indicirana u tim

stanjima. Potrebno je osobito pažljivo razlučiti dijagnozu blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

Akutna mijeloična leukemija

S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom AML, filgrastim je potrebno primjenjivati s oprezom. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML u dobi < 55 godina s dobrim citogenetskim nalazom [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)] nisu ustanovljene.

Trombocitopenija

U bolesnika koji primaju filgrastim zabilježena je trombocitopenija. Broj trombocita potrebno je pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom u kojih se razvije trombocitopenija (broj trombocita < 100 x 10⁹/l) potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ili sniženje doze filgrastima.

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 10⁹/l ili veći uočen je u manje od 5% onkoloških bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MIU/kg/dan (3 µg/kg/dan). Nisu zabilježeni nikakvi neželjeni učinci koji se mogu izravno pripisati ovom stupnju leukocitoze. Međutim, s obzirom na moguće rizike povezane s teškom leukocitozom, broj bijelih krvnih stanica potrebno je provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom primjene filgrastima. Ako broj leukocita prijeđe vrijednost od 50 x 10⁹/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti primjenu filgrastima. Kada se primjenjuje za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi, potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima ako se broj leukocita poveća na > 70 x 10⁹/l.

Imunogenost

Kao što je slučaj sa svim terapijskim proteinima, moguća je pojava imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela na filgrastim je većinom niska. Dolazi do pojave vezujućih protutijela, kako se očekuje sa svim biološkim lijekovima, ali se do sada nije pokazalo da su ona povezana s neutralizirajućim djelovanjem.

Aortitis

U zdravih osoba i bolesnika oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali vrućicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povišene upalne markere (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnosticiran CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a. Vidjeti i dio 4.8.

Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih stanica i anemije srpastih stanica

Uz primjenu filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica zabilježena je kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnici moraju biti oprezni kad propisuju primjenu filgrastima u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili anemijom srpastih stanica.

Osteoporoza

U bolesnika s postojećom osteoporozom koji su na kontinuiranoj terapiji filgrastimom dulje od 6 mjeseci indicirano je mjerenje gustoće kostiju.

Posebne mjere opreza u bolesnika koji boluju od karcinoma

Filgrastim se ne smije primjenjivati za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad doza utvrđenih režimima doziranja.

Rizici povezani s visokim dozama kemoterapije

Potrebno je s posebnim oprezom pristupiti uporabi visokih doza kemoterapijskih lijekova u liječenju bolesnika jer se nije pokazalo da to poboljšava rezultate liječenja, a pojačane doze kemoterapijskih lijekova mogu dovesti do povećane toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (pogledati upute o lijeku za informacije o propisivanju određenih kemoterapijskih lijekova).

Učinak kemoterapije na eritrocite i trombocite

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivne kemoterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza kemoterapijskih lijekova (npr. pune doze u propisanom protokolu) bolesnik može imati povećan rizik od trombocitopenije i anemije.

Preporučuje se redovito mjerenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje jedan kemoterapijski lijek ili kombinacija kemoterapijskih lijekova za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da primjena filgrastimom mobiliziranih stanica preteča periferne krvi smanjuje jačinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija u bolesnika s rakom dojke i rakom pluća U opservacijskim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna mijeloična leukemija (AML) bili su povezani s primjenom pegfilgrastima, zamjenskog G-CSF lijeka, u kombinaciji s kemoterapijom i/ili radioterapijom u bolesnika s rakom dojke i rakom pluća. Nije primijećena slična povezanost između filgrastima i MDS-a / AML-a. Unatoč tome, bolesnice s rakom dojke i bolesnike s rakom pluća treba nadzirati u pogledu znakova i simptoma MDS-a / AML-a.

Druge posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloičnih stanica preteča nisu ispitani. Filgrastim primarno djeluje na preteče neutrofila preko kojih iskazuje svoje učinke na povećanje broja neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem preteča odgovor neutrofila može biti smanjen (kao u onih liječenih visokim dozama radioterapije ili kemoterapijskih lijekova ili onih s malignom infiltracijom koštane srži).

U bolesnika koji su prije transplantacije primali visoke doze kemoterapijskih lijekova povremeno su zabilježeni krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine.

Zabilježeni su slučajevi reakcije presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim snimkama kostiju. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati radioloških pretraga.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se provodi mobilizacija stanica preteča periferne krvi

Mobilizacija

Nema prospektivnih, randomiziranih usporedbi dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u iste populacije bolesnika. Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih pretraga CD34⁺ stanica znači da je teško napraviti izravnu usporedbu između različitih ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije potrebno je razmatrati u odnosu na ukupne ciljeve liječenja u pojedinog bolesnika.

Prethodno izlaganje citotoksičnim lijekovima

Bolesnici koji su prethodno primali mijelosupresivno liječenje visokim dozama možda neće postići dovoljnu mobilizaciju stanica preteča periferne krvi kojom bi se postigao preporučeni minimalni prinos (≥2,0 x 10⁶ CD34⁺ stanica/kg) ili ubrzao oporavak trombocita do istog stupnja.

Neki citotoksični lijekovi imaju izrazito toksično djelovanje na krvotvorne stanice preteče i mogu štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, kad se primjenjuju tijekom duljih razdoblja prije pokušaja mobilizacije stanica preteča, mogu smanjiti prinos tih stanica. Međutim, pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatina ili

karmustina (BCNU) zajedno s filgrastimom učinkovita za mobilizaciju stanica preteča. Kad se razmatra transplantacija stanica preteča periferne krvi, savjetuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano tijekom liječenja bolesnika. Osobit oprez potrebno je posvetiti broju mobiliziranih stanica preteča u takvih bolesnika prije primjene visoke doze kemoterapije. Ako prinos nije odgovarajući, mjereno prema gore navedenim kriterijima, potrebno je razmotriti druge oblike liječenja za koje nije potrebna potpora stanica preteča.

Procjena prinosa stanica preteča

Pri procjeni broja stanica preteča prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34⁺ stanica protočnim citometrom razlikuju se ovisno o tome koja se točno metodologija koristila pa se preporučeni brojevi na temelju ispitivanja u drugim laboratorijima trebaju tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34⁺ stanica vraćenih infuzijom i brzine oporavka trombocita nakon visokih doza kemoterapije pokazuje složen, ali kontinuirani odnos.

Preporučeni najmanji prinosi od ≥ 2,0 x 10⁶ CD34⁺ stanica/kg temelji se na opisanom iskustvu koje je dovelo do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Čini se da prinosi veći od ovoga koreliraju s bržim oporavkom, a oni manji sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih darivatelja u kojih se provodi mobilizacija stanica preteča periferne krvi

Zdravi darivatelji nemaju izravnu kliničku korist od mobilizacije stanica preteča periferne krvi pa taj postupak treba razmatrati samo u svrhu transplantacije alogenih matičnih stanica.

Mobilizaciju stanica preteča periferne krvi potrebno je razmatrati samo u darivatelja koji zadovoljavaju normalne kliničke i laboratorijske kriterije prema kojima su pogodni za darivanje matičnih stanica. Osobitu pozornost potrebno je posvetiti hematološkim vrijednostima i zaraznim bolestima. Sigurnost i djelotvornost filgrastima nije procijenjena u zdravih darivatelja mlađih od 16 godina ili starijih od 60 godina.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 10⁹/l) nakon primjene filgrastima i leukafereza bila je opažena u 35% ispitanika. Među njima su bila zabilježena dva slučaja s brojem trombocita < 50 x 10⁹/l koja su pripisana postupku leukafereze. Ako je potrebno više od jedne leukafereze, osobitu pozornost potrebno je posvetiti darivateljima s brojem trombocita < 100 x 10⁹/l prije leukafereze; općenito aferezu ne bi trebalo provoditi ako je broj trombocita < 75 x 10⁹/l.

Leukaferezu ne bi trebalo provoditi u darivatelja koji uzimaju antikoagulacijske lijekove ili za koje se zna da imaju narušenu hemostazu. Darivatelje koji prime G-CSF za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi potrebno je pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih stanica preteča periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Sadašnji podaci pokazuju da imunološke interakcije između alogenog presatka stanica preteča periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s povećanim rizikom od akutnog i kroničnog GvHD-a u usporedbi s transplantacijom koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom u kojih se razvila leukemija ili u kojih postoji dokaz razvoja leukemije.

Krvna slika

Nastaju i druge promjene krvnih stanica, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih stanica preteča, što zahtijeva pažljivo mjerenje broja krvnih stanica.

Napredovanje u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Potreban je poseban oprez kod dijagnoze teškom kroničnom neutropenijom kako bi je se razlikovalo od drugih krvotvornih poremećaja kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita te procjenu morfologije i kariotipa koštane srži.

U kliničkim je ispitivanjima kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom postojala niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemije. To je opaženo samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije prirodne su komplikacije ove bolesti i nije sigurno jesu li povezane s liječenjem filgrastimom. Kod podskupine od približno 12% bolesnika koji su imali normalne citogenetske nalaze na početku kasnije su se, na rutinskom ponavljanju pretrage, otkrile abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Trenutno nije jasno predisponira li dugotrajno liječenje bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se provoditi morfološka i citogenetska ispitivanja koštane srži u bolesnika u redovitim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Hematurija je bila česta, a u malog broja bolesnika nastala je proteinurija. Potrebno je redovito provoditi analizu mokraće zbog praćenja tih događaja.

Sigurnost i djelotvornost u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ustanovljene.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

Krvna slika

Apsolutni broj neurofila je potrebno pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Neki bolesnici mogu vrlo brzo odgovoriti i to znatnim povećanjem broja neutrofila na početnu dozu filgrastima. Preporučuje se svakodnevno mjeriti ABN tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga, preporučuje se mjeriti ABN najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svaki drugi tjedan tijekom terapije održavanja.

Tijekom isprekidane primjene filgrastima u dozi od 30 MU (300 µg)/dan, mogu postojati velike fluktuacije ABN u bolesnika tijekom vremena. Da bi se odredio najmanji broj ABN kod bolesnika, preporučuje se uzimati uzorke krvi za mjerenje ABN neposredno prije primjene planirane doze filgrastima.

Rizik povezan s povišenim dozama mijelosupresivnih lijekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivnih lijekova. Zbog mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja ovih lijekova tijekom liječenja filgrastimom, bolesnik može imati povećan rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija kao što je kompleks Mycobacterium avium ili zloćudnom bolešću kao što je limfom. U bolesnika s poznatim infekcijama ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž, razmotrite odgovarajuće liječenje tog osnovnog stanja uz primjenu filgrastima za liječenje neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju uzrokovanu infekcijom ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž nisu dobro ustanovljeni.

Svi bolesnici

Accofil sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju primiti ovaj lijek, osim ako je to zaista neophodno.

Dojenčad i mala djeca (mlađa od 2 godine) možda još nemaju dijagnosticirano nasljedno

nepodnošenje fruktoze. Lijekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindicirani u ovoj populaciji, osim ako postoji velika klinička potreba te nema dostupnih zamjenskih lijekova.

Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.

Accofil sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Poklopac igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može uzrokovati teške alergijske reakcije.

Sigurnost i djelotvornost filgrastima primijenjenog istog dana kad i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nije do kraja ustanovljena. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjena filgrastima u razdoblju od 24 sata prije do 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja bolesnika liječenih istovremeno filgrastimom i 5-fluorouracilom pokazuju da to može pogoršati težinu neutropenije.

Moguće interakcije s drugim čimbenicima rasta krvotvornih stanica i citokinima još nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij potiče oslobađanje neutrofila, litij će vjerojatno pojačati učinak filgrastima. Iako ova interakcija nije službeno ispitana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Zabilježena je povećana incidencija gubitka embrija u kunića pri visokoj višestrukoj kliničkoj izloženosti i u prisutnosti toksičnosti kod majke (vidjeti dio 5.3). U literaturi su opisani slučajevi gdje je dokazan transplacentni prolaz filgrastima u trudnica.

Ne preporučuje se primjena filgrastima tijekom trudnoće. Dojenje

Nije poznato izlučuje li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/dojenče. Odluka o prekidu dojenja ili prekidu/suzdržavanju od liječenja filgrastimom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao na reproduktivni učinak niti plodnost u mužjaka ili ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Accofil može u manjoj mjeri utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene Accofila može se javiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

1. Sažetak sigurnosnog profila Accofila

   Najozbiljnije nuspojave koje se mogu javiti prilikom liječenja filgrastimom su: anafilaktička reakcija, ozbiljne plućne nuspojave (uključujući intersticijsku pneumoniju i ARDS), sindrom kapilarnog curenja, teška splenomegalija/ruptura slezene, transformacija u mijelodisplastični sindrom ili leukemiju kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom (engl. severe chronic neutropenia, SCN), reakcija presatka protiv primatelja (GvHD) kod bolesnika koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili transplantaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi te kriza srpastih stanica kod bolesnika sa bolešću srpastih stanica.

   Najčešće zabilježene nuspojave su pireksija, mišićno-koštana bol (uključujući bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u vratu), anemija, povraćanje i mučnina. U kliničkim ispitivanjima bolesnika s rakom mišićno-koštana bol bila je blaga ili umjerena u 10 % bolesnika te teška u 3 % bolesnika.

2. Tablični sažetak nuspojava

   Podaci u tablici niže opisuju nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i putem spontanih prijava. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

   MedDRA	Nuspojave
   klasifikacija organskih sustava	Vrlo često(≥ 1/10)	Često(≥ 1/100 i < 1/10)	Manje često(≥ 1/1000 i < 1/100)	Rijetko(≥ 1/10 000 i < 1/1000)
   Infekcije i infestacije		sepsa bronhitis infekcija gornjih dišnih puteva infekcijamokraćnog sustava
   Poremećaji krvi i limfnog sustava	trombocitopenija anemijae	splenomegalijaa smanjena razina hemoglobinae	leukocitozaa	ruptura slezeneaanemija srpastih stanica s krizomekstramedularnahematopoeza
   Poremećaji imunološkog sustava			preosjetljivosta preosjetljivost na lijekreakcija presatkaprotiv primateljab	anafilaktička reakcija
   Poremećaji metabolizma i prehrane		smanjen apetite povišena laktat dehidrogenaza u krvi	hiperuricemija povišena mokraćna kiselina u krvi	smanjena glukoza u krvi pseudogihta (hondrokalcinoza pirofosfat)poremećaji volumena tekućine
   Psihijatrijskiporemećaji		nesanica

   MedDRA klasifikacija organskih sustava	Nuspojave
   	Vrlo često(≥ 1/10)	Često(≥ 1/100 i < 1/10)	Manje često(≥ 1/1000 i < 1/100)	Rijetko(≥ 1/10 000 i < 1/1000)
   Poremećaji živčanog sustava	glavoboljaa	omaglica, hipoestezija, parestezija
   Krvožilni poremećaji		hipotenzija hipertenzija	venookluzivna bolestd	sindrom kapilarnog curenjaa,aortitis
   Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja		hemoptiza dispneja kašalja orofaringealna bola,e epistaksa	akutni respiratorni distres sindroma respiratorno zatajenjeaedem plućaa intersticijska bolest plućaa infiltracija plućaa krvarenje uplućima hipoksija
   Poremećajiprobavnog sustava	proljeva,epovraćanjea,e mučninaa	konstipacijae oralna bol
   Poremećaji jetre i žuči		povišena alkalna fosfataza u krvi hepatomegalija	povišena gamaglutamil transferaza povišena aspartataminotransferaza
   Poremećaji kože ipotkožnog tkiva	alopecijaa	osipa eritem	makulopapularni osip	Sweetsov sindrom (akutna febrilna neutrofilna dermatoza)kožni vaskulitisa
   Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva	mišićno-koštana bolc	mišićni grčevi	osteoporoza	smanjenje gustoće kostiju egzacerbacija reumatoidnog artritisa
   Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava		dizurija hematurija	proteinurija	abnormalno-sti u urinu glomerulonefritis
   Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene	umoraupala sluznicea pireksija	bol u prsištua astenijaabola malaksaloste periferni edeme	reakcija na mjestu primjene injekcije
   Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije		tranfuzijska reakcijae

   a Vidjeti dio c (Opis odabranih nuspojava)

   b Zabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio c)

   c Uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

   d Slučajevi opaženi nakon stavljanja u promet u bolesnika kojima je transplantirana koštana srž ili je rađena mobilizacija stanica preteča koštane srži

   e Nuspojave s povećanom učestalošću kod bolesnika koji su primali filgrastim u usporedbi s placebom te koje su povezane s posljedicama osnovne maligne bolesti ili citotoksične kemoterapije

3. Opis odabranih nuspojava

   GvHD

   Zabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

   Sindrom kapilarnog curenja

   Slučajevi stanja povećane kapilarne propusnosti zabilježeni su vezano uz primjenu čimbenika poticanja granulocitnih kolonija. Uglavnom su se očitovali u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima, onih sa sepsom, u bolesnika koji su primali više od jednog kemoterapijskog lijeka i u bolesnika na kojima se provodila afereza (vidjeti dio 4.4).

   Sweetsov sindrom

   U bolesnika koji su primali filgrastim zabilježeni su slučajevi Sweetsovog sindroma (akutne febrilne neutrofilne dermatoze).

   Plućne nuspojave

   U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u nekim su slučajevima zabilježene plućne nuspojave uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i infiltraciju pluća, s ishodom u obliku respiratornog zatajenja ili akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

   Splenomegalija i ruptura slezene

   Slučajevi splenomegalije i rupture slezene zabilježeni su nakon primjene filgrastima. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

   Preosjetljivost

   Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju prijavljene su u kliničkim ispitivanjima na početku i kasnije tijekom liječenja bolesnika koji su primali filgrastim. Općenito su takvi slučajevi bili češći nakon i.v. primjene. U nekim slučajevima, simptomi su se ponovno pojavili kod ponovnog izlaganja, što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

   Kožni vaskulitis

   Kožni vaskulitis zabilježen je kod bolesnika liječenih filgrastimom. Nije poznat mehanizam vaskulitisa kod bolesnika koji primaju filgrastim. Tijekom dugotrajne primjene kožni vaskulitis zabilježen je u 2 % bolesnika sa SCN-om.

   Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)

   U onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom zabilježen je pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat).

   Leukocitoza

   Leukocitoza (L > 50 x 10⁹/l) je bila opažena u 41% zdravih darivatelja, kao i prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 10⁹/l) nakon primjene filgrastima, a leukafereza je bila opažena u 35% darivatelja (vidjeti dio 4.4).

4. Pedijatrijska populacija

   Podaci iz kliničkih ispitivanja filgrastima u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih, što ukazuje na to da nema razlike u farmakokinetici filgrastima povezane s dobi. Jedina dosljedno prijavljivana nuspojava bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.

   Ne postoji dovoljno podataka za daljnju procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih bolesnika.

5. Ostale posebne populacije

Primjena u starijih bolesnika

Sveukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti nisu uočene između ispitanika starijih od 65 godina u odnosu na mlade odrasle (> 18 godina) ispitanike koji primaju citotoksičnu kemoterapije te kliničkim iskustvom nije identificirana razlika u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Ne postoji dovoljno podataka za procjenu primjene Accofila u starijih ispitanika pri drugim odobrenim indikacijama za Accofil.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji se dugotrajno liječe filgrastimom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Učinci predoziranja Accofilom nisu ustanovljeni. Prekid liječenja filgrastimom obično rezultira smanjenjem cirkulirajućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, uz povratak na normalne vrijednosti u roku od 1 do 7 dana.