AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml kapi za oko, suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - AZARGA 10 mg/ml
Snižavanje intraokularnog tlaka (IOT) u odraslih bolesnika s glaukomom otvorenog kuta ili s očnom hipertenzijom u kojih se monoterapijom ne postiže dovoljno sniženje očnog tlaka (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Primjena u odraslih, uključujući starije osobe
Doza je po jedna kap AZARGE dva puta na dan u spojničnu vrećicu oka koje se liječi.
Primjenom nazolakrimalne okluzije ili zatvaranjem vjeđa smanjuje se sustavna apsorpcija. Rezultat
toga može biti smanjen broj sustavnih nuspojava i pojačana lokalna aktivnost (vidjeti dio 4.4).
Propusti li se doza, liječenje se mora nastaviti tako da se iduća doza primijeni kao što je planirano.
Doza od po jedne kapi dvaput na dan u oko koje se liječi ne smije se prekoračiti.
Kada se drugi očni antiglaukomski lijek zamjenjuje AZARGOM, taj lijek se mora prestati koristiti, a AZARGU početi primjenjivati idući dan.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost primjene AZARGE u djece i adolescenata od 0 do 18 godina nije još
ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Nisu provedena ispitivanja AZARGE ni timolola 5 mg/ml kapi za oko u bolesnika s oštećenom jetrenom ili bubrežnom funkcijom. Bolesnicima s oštećenom jetrenom funkcijom, kao ni onima s oštećenom bubrežnom funkcijom nije potrebno prilagođavati dozu. AZARGA nije ispitivana u bolesnika s teško oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina <30 ml/min), ni u onih s
hiperkloremijskom acidozom (vidjeti dio 4.3). Budući da se brinzolamid i njegov glavni metabolit pretežno izlučuju putem bubrega, AZARGA je kontraindicirana u bolesnika s teško oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.3).
AZARGU se mora primijeniti s oprezom kod bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Za okularnu primjenu.
Bolesnike se mora uputiti da bočicu dobro protresu prije primjene. Nakon skidanja poklopca, ukoliko
je zaštitni obruč za evidenciju otvaranja klimav, uklonite ga prije primjene lijeka.
Radi prevencije kontaminacije vrha kapaljke i suspenzije, mora se paziti da se prilikom kapanja vrhom kapaljke ne dotaknu vjeđe, područja oko vjeđe ili druge površine. Bolesnika treba uputiti da bočicu čuva čvrsto zatvorenu kad nije u uporabi.
U slučaju primjene više od jednog lijeka za topikalnu primjenu u oko, vremenski razmak između
primjene lijekova mora biti najmanje 5 minuta. Masti za oko moraju se primijeniti posljednje.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Preosjetljivost na ostale beta-blokatore.
-
Preosjetljivost na sulfonamide (vidjeti dio 4.4).
-
Reaktivne bolesti dišnih putova uključujući bronhalnu astmu ili bronhalna astma u anamnezi ili
teška kronična opstruktivna plućna bolest.
-
Sinus bradikadija, sindrom bolesnoga sinusnog čvora, sinus atrijski blok, atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stupnja bez srčanog elektrosimulatora. Manifestno zatajenje srca, kardiogeni šok.
-
Teški alergijski rinitis.
-
Hiperkloremijska acidoza (vidjeti dio 4.2).
-
Teško oštećena bubrežna funkcija.
Sustavni učinci
-
Brinzolamid i timolol se apsorbiraju sustavno. Zbog timolola, koji je beta-adrenergički blokator, mogu se javiti jednake vrste kardiovaskularnih, plućnih i drugih nuspojava kao i pri sustavnoj primjeni beta-adrenergičkih blokatora. Incidencija sustavnih nuspojava nakon lokalne primjene lijeka u oko manja je nego pri sustavnoj primjeni. Za smanjenje sustavne apsorpcije, vidjeti
dio 4.2.
-
Reakcije preosjetljivosti, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), prijavljene kod primjene derivata sulfonamida mogu se pojaviti i kod bolesnika koji primaju AZARGU s obzirom da se apsorbira sustavno. Pri propisivanju, bolesnike je potrebno uputiti na znakove i simptome te pažljivo pratiti radi pojave kožnih reakcija. Ako se primijete znakovi ozbiljnih reakcija ili preosjetljivost, primjenu AZARGE potrebno je odmah prekinuti.
Srčani poremećaji
Kod bolesnika s kardiovaskularnim bolestima (npr. koronarna bolest srca, Prinzmetalova angina i zatajenje srca) i hipotenzijom, mora se kritički procijeniti uporabu terapije beta-blokatorima i uzeti u obzir terapiju s drugim djelatnim tvarima. Bolesnici s kardiovaskularnim bolestima moraju biti pod nadzorom zbog znakova pogoršanja bolesti ili pojave nuspojava.
Zbog negativnog učinka na provođenje, beta-blokatori se smiju samo s oprezom primjenjivati kod
bolesnika sa srčanim blokom prvog stupnja. Krvožilni poremećaji
Bolesnike sa teškim perifernim cirkulacijskim poremećajima/bolestima (npr. teški oblici Raynaudove
bolesti ili Raynaudova sindroma) se mora liječiti s oprezom.
Hipertireoza
Beta-blokatori mogu prikriti znakove hipertireoze.
Mišićna slabost
Zabilježeno je da beta-adrenergički blokatori mogu potencirati mišićnu slabost koja je u skladu s
određenim simptomima mijastenije (e.g. diplopija, ptoza i opća slabost). Poremećaji dišnog sustava
Respiratorne reakcije, uključujući smrt zbog bronhospazma kod bolesnika s astmom, zabilježene su nakon lokalne primjene u oko nekih beta-blokatora. AZARGA se mora primijeniti s oprezom kod bolesnika s blagom/umjerenom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) i samo u slučaju da potencijalna korist nadmašuje potencijalni rizik.
Hipoglikemija/dijabetes
Beta-blokatori se moraju primjenjivati s oprezom kod bolesnika sklonih spontanoj hipoglikemiji ili bolesnika sa slabo reguliranom šećernom bolešću jer beta-blokatori mogu prikriti znakove i simptome akutne hipoglikemije.
Acidobazni poremećaji
AZARGA sadrži brinzolamid koji je sulfonamid. Pri lokalnoj primjeni moguće su jednake vrste nuspojava kakve se pripisuju sulfonamidima. Pri peroralnoj primjeni inhibitora karboanhidraze prijavljeni su poremećaji acidobazne ravnoteže. Ovaj lijek mora se s oprezom primijeniti kod bolesnika s rizikom od oštećenja funkcije bubrega zbog mogućeg rizika metaboličke acidoze. Jave li se znakovi ozbiljnih reakcija ili preosjetljivosti, primjenu ovog lijeka treba prekinuti.
Mentalna budnost
Oralni inhibitori karboanhidraze mogu smanjiti sposobnost obavljanja zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju. AZARGA se apsorbira sustavno te se stoga ove nuspojave mogu javiti i kod lokalne primjene.
Anafilaktičke reakcije
Pri uzimanju beta-blokatora može se dogoditi da bolesnici koji u anamnezi imaju atopiju ili tešku anafilaktičku reakciju na različite alergene mogu jače reagirati kod ponovljenog susreta s takvim alergenima i ne reagirati na uobičajene doze adrenalina koje se daju pri liječenju anafilaktičkih reakcija.
Odvajanje žilnice
Odvajanje žilnice zabilježeno je kod pacijenata koji nakon filtracijske operacije koriste terapiju za supresiju stvaranja očne vodice (npr. timolol, acetazolamid).
Kirurška anestezija
Beta-blokatori lokalno primijenjeni u oko mogu blokirati sustavne beta-agonističke učinke npr. adrenalina. Anesteziolog mora biti informiran kada bolesnik uzima timolol.
Istodobna primjena drugih lijekova
Učinak na intraokularni tlak ili poznati učinci sustavne beta-blokade mogu biti pojačani kada se timolol daje bolesnicima koji već primaju sustavni beta-blokator. Odgovor ovih bolesnika se mora pomno pratiti. Lokalna primjena dva beta-adrenergička blokatora ili dva lokalna inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Postoji mogućnost dodatnog učinka na poznate sustavne učinke inhibitora karboanhidraze kod bolesnika koji uzimaju oralni inhibitor karboanhidraze i AZARGU. Istodobna primjena AZARGE i peroralno primjenjenih inhibitora karboanhidraze nije ispitivana i ne preporučuje se (vidjeti dio 4.5).
Učinci na oko
Iskustva s primjenom AZARGE u liječenju bolesnika s pseudoeksfolijativnim glaukomom ili pigmentnim glaukomom su ograničena. Liječenje tih bolesnika mora biti s oprezom, a preporučuje se i pozorno praćenje očnog tlaka.
AZARGA nije ispitivana u bolesnika s glaukomom uskog kuta i njena se primjena u tih bolesnika ne
preporučuje.
Beta-blokatori lokalno primijenjeni u oko mogu inducirati suhoću oka. Bolesnike s bolestima rožnice
se mora liječiti s oprezom.
Moguća uloga brinzolamida na funkciju endotela rožnice nije ispitivana u bolesnika s kompromitiranom rožnicom (pogotovo u bolesnika s malim brojem endotelnih stanica). Konkretno, nisu ispitivani bolesnici koji nose kontaktne leće te se preporučuje njihovo pozorno praćenje pri primjeni brinzolamida jer inhibitori karboanhidraze mogu utjecati na vlaženje rožnice. To može dovesti do dekompenzacije rožnice i edema, a nošenjem kontaktnih leća može se povećati rizik za rožnicu. Preporučuje se pozorno praćenje bolesnika s kompromitiranim rožnicama, kao što su bolesnici sa šećernom bolešću ili s distrofijom rožnice.
AZARGA se može primjenjivati za vrijeme nošenja kontaktnih leća uz pozorno praćenje (vidjeti niže pod „Benzalkonijev klorid“).
Benzalkonijev klorid
AZARGA sadrži benzalkonijev klorid koji može nadražiti oko, a poznato je i da mijenja boju mekih kontaktnih leća. Kontakt s mekim kontaktnim lećama mora se izbjegavati. Bolesnike se mora uputiti da prije primjene AZARGE izvade kontaktne leće, te da ih ponovno stave 15 minuta nakon primjene kapi.
Zabilježeno je da benzalkonijev klorid uzrokuje točkastu keratopatiju i/ili toksičnu ulcerativnu keratopatiju. Redovito praćenje potrebno je kod česte ili dugotrajne primjene.
Oštećenje funkcije jetre
AZARGU se mora primijeniti s oprezom kod bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom.
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcije AZARGE s drugim lijekovima.
AZARGA sadrži brinzolamid koji je inhibitor karboanhidraze i, premda se primjenjuje lokalno, apsorbira se sustavno. Pri peroralnoj primjeni inhibitora karboanhidraze prijavljeni su poremećaji acido-bazne ravnoteže. U bolesnika koji uzimaju AZARGU mora se razmotriti mogućnost interakcija.
Postoji mogućnost aditivnog učinka na poznate sustavne učinke inhibitora karboanhidraze u bolesnika koji primaju oralne inhibitore karboanhidraze i brinzolamid kapi za oko. Istodobna primjena kapi za oko koje sadrže brinzolamid i oralnih inhibitora karboanhidraze se ne preporučuje.
Među izoenzime citokroma P-450 odgovorne za metabolizam brinzolamida ubrajaju se
CYP3A4 (glavni), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Očekuje se da će inhibitori CYP3A4, poput ketokonazola, itrakonazola, klotrimazola, ritonavira i troleandomicina inhibirati metabolizam brinzolamida posredovan izoenzimom CYP3A4. Savjetuje se oprez ako se istodobno daju inhibitori CYP3A4. No nakupljanje brinzolamida nije vjerojatno jer je glavni način njegova uklanjanja putem bubrega. Brinzolamid nije inhibitor izoenzima citokroma P-450.
Mogući su dodatni učinci s posljedičnom hipotenzijom i/ili izraženom bradikardijom kada se otopina beta-blokatora lokalno primijenjena u oko daje istodobno s peroralno primijenjenim blokatorima kalcijevih kanala, beta-adrenergičkim blokatorima, antiaritmicima (uključujući amiodaron), glikozidima digitalisa, parasimpatomimeticima, gvanetidinom.
Beta-blokatori mogu smanjiti odgovor na adrenalin primijenjen u liječenju anafilaktičkih reakcija.
Posebnu pažnju treba primijeniti kod bolesnika s anamnezom atopije i anafilakse (vidjeti dio 4.4).
Hipertenzijska reakcija izazvana naglim prestankom uzimanja klonidina može se pojačati pri uzimanju
beta-blokatora. Oprez se preporučuje kod istodobne primjene ovog lijeka s klonidinom.
Prijavljena je pojačana sustavna beta blokada (npr. usporena srčana frekvencija, depresija) pri kombiniranoj primjeni inhibitora CYP2D6 (npr. kinidina, fluoksetina, paroksetina) i timolola. Preporučuje se oprez.
Beta-blokatori mogu pojačati hipoglikemijski učinak antidijabetika. Beta-blokatori mogu prikriti znakove i simptome hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Povremeno je zabilježena midrijaza kao rezultat istodobne primjene oftalmičkih beta-blokatora i adrenalina (epinefrina).
Trudnoća
Nema primjerenih podataka vezanih uz oftalmičku primjenu brinzolamida i timolola u trudnica. Ispitivanja s brinzolamidom na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon sustavne primjene, vidjeti dio 5.3. AZARGA se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako to doista nije nužno. Da bi se smanjila sustavna apsorpcija, vidjeti dio 4.2.
Epidemiološka ispitivanja nisu otkrila učinak na pojavu malformacija ali su pokazala rizik za intrauterini zastoj rasta kod peroralne primjene beta-blokatora. Dodatno, znakovi i simpotmi beta-blokade (npr. bradikardija, hipotenzija, respiratorni distres i hipoglikemija) zabilježeni su kod novorođenčeta kada su beta blokatori bili primjenjivani do poroda. Ako se AZARGA primjenjuje do poroda, novorođenče se mora pažljivo pratiti tijekom prvih dana života.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se oftalmički brinzolamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se nakon oralne primjene brinzolamid izlučuje u majčino mlijeko, vidjeti dio 5.3.
Beta blokatori se izlučuju u majčino mlijeko. Ipak, kod terapijskih doza timolola u kapima za oko nije vjerojatna pojava dovoljne količine u majčinom mlijeku koja bi uzrokovala kliničke simptome beta-blokade kod dojenčeta. Da bi se smanjila sustavna apsorpcija, vidjeti dio 4.2.
Ipak, rizik za dojenče ne može se isključiti. Mora se donijeti odluka treba li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od terapije AZARGE uzevši u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja procjene učinka topikalne okularne primjene AZARGE na plodnost u ljudi.
Neklinički podaci ne upućuju na učinak niti brinzolamida niti timolola na plodnost kod muškaraca ili žena nakon peroralnog doziranja. Ne očekuje se učinak primjene AZARGE na plodnost kod muškaraca ili žena.
AZARGA malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Privremeno zamućen vid i drugi poremećaji vida mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Zamuti li se vid nakon ukapavanja, bolesnik mora pričekati da se vid razbistri prije nego što krene upravljati vozilom ili strojem.
Inhibitori karboanhidraze mogu umanjiti sposobnost obavljanja zadataka koji zahtijevaju mentalnu budnost i/ili fizičku koordinaciju (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima najčešće nuspojave bile su zamućenje vida, iritacija oka i bol u oku, a pojavile su se kod približno 2% do 7% bolesnika.
Tablični prikaz nuspojava
Niže navedene nuspojave zabilježene su s AZARGOM i individualim sastojcima brinzolamidom i timololom u kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. Razvrstane su prema učestalosti na sljedeći način: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte
(≥1/1000 i <1/100), rijetke (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000), ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Preporučeni izraz prema MedDRA-i (v.18.0) |
| Infekcije i infestacije | Nepoznato: nazofaringitis3, faringitis3, sinusitis3, rinitis3 |
| Poremećaj krvi i limfnog sustava | Manje često: smanjen broj bijelih krvnih stanica1 Nepoznato: smanjen broj crvenih krvnih stanica3, povišena razina klorida u krvi3 |
| Poremećaji imunološkog sustava | Nepoznato: anafilaksija2, anafilaktički šok1, sistemskealergijske reakcije uključujući angioedem2, lokalizirani i generalizirani osip2, preosjetljivost1, urtikarija2, svrbež2 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Nepoznato: hipoglikemija2 |
| Psihijatrijski poremećaji | Rijetko: nesanica1Nepoznato: halucinacije2, depresija1, gubitak pamćenja2, apatija3, depresivno raspoloženje3, smanjen libido3, noćnemore2,3, nervoza3 |
| Poremećaji živčanog sustava | Često: disgeuzija1Nepoznato: cerebralna ishemija2, cerebrovaskularni incident2, sinkopa2, pojačani znakovi i simptomi miastenije gravis2, pospanost3, motorička disfunkcija3, amnezija3, poremećaj pamćenja3, parestezija2,3, tremor3, hipoestezija3, ageuzija3,omaglica1, glavobolja1 |
| Poremećaji oka | Često: točkasti keratitis1, zamućen vid1, bol u oku1, nadražajoka1Manje često: keratitis1,2,3, suho oko1, prisutnost obojenja u rožnici kod vitalnog bojanja1, iscjedak iz oka1, svrbež oka1, osjećaj stranog tijela u očima1, hiperemija oka1, hiperemija konjunktive1Rijetko: erozija rožnice1, upalna reakcija u prednjoj očnoj sobici1, fotofobija1, pojačano suzenje1, hiperemija bjeloočnice1, eritem vjeđa1, krustanje na rubovima vjeđa1 Nepoznato: povećan omjer promjera ekskavacije i papile vidnog živca3, odvajanje žilnice nakon filtracijske operacije2 (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi), keratopatija3, defekt rožničnog epitela3, poremećaji rožničnog epitela3, povišeni očni tlak3, depozit u oku3, obojenje rožnice3, edem rožnice3, smanjena osjetljivost rožnice2, konjunktivitis3, upala Meibomovih žlijezda3, diplopija2,3, zaslijepljenost pri jakom svjetlu3, fotopsija3, smanjena oštrina vida3, oštećenje vida1, pterigij3, osjećaj nelagode u oku3, keratokonjunktivitis sicca3, hipoestezija oka3, pigmentacija bjeloočnice3, subkonjunktivna cista3, poremećaj vida3, oticanje oka3, alergija oka3, madaroza3,poremećaj vjeđe3, edem vjeđe1, ptoza2 |
| Poremećaji uha i labirinta | Nepoznato: vertigo3, tinitus3 |
| Srčani poremećaji | Često: smanjena srčana frekvencija1Nepoznato: srčani arest2, zatajenje srca2, kongestivno zatajenje srca2, atriovetrikularni blok2, kardio-respiratorni distres3, angina pektoris3, bradikardija2,3, nepravilni rad srca3, aritmija2,3, palpitacije2,3, tahikardija3, ubrzana srčanafrekvencija3, bol u prsnom košu2, edem2 |
| Krvožilni poremećaji | Manje često: sniženi krvni tlak1Nepoznato: hipotenzija2, hipertenzija3, povišeni krvni tlak1, Raynaudov fenomen2, hladne ruke i stopala2 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsištai sredoprsja | Manje često: kašalj1Rijetko: orofaringealna bol1, rinoreja1Nepoznato: bronhospazam2 (pretežno kod bolesnika s od ranije poznatim bronhospazmom), dispneja1, astma3, epistaksa1, bronhalna hiperaktivnost3, nadražaj grla3, nazalnakongestija3, kongestija gornjeg dijela dišnog sustava3, slijevanje sluzi iz nosa u grlo3, kihanje3, suhoća nosa3 |
| Poremećaji probavnog sustava | Nepoznato: povraćanje2,3, bol u gornjem dijelu abdomena1, abdominalna bol2, proljev1, suha usta1, mučnina1, ezofagitis3, dispepsija2,3, nelagoda u abdomenu3, nelagoda u želucu3, često pražnjenje crijeva3, gastrointestinalni poremećaj3, oralnahipoestezija3, oralna parestezija3, flatulencija3 |
| Poremećaji jetre i žuči | Nepoznato: poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije3 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Nepoznato: Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)/toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4), urtikarija3, makulopapularni osip3, generalizirani svrbež3, stezanje kože3, dermatitis3, alopecija1, psorijatični osip ili egzacerbacijapsorijaze2, osip1, eritem1 |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Nepoznato: mialgija1, spazmi mišića3, artralgija3, bol uleđima3, bol u udovima3 |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Manje često: prisutna krv u mokraći1Nepoznato: bol u bubrezima3, polakizurija3 |
| Poremećaji reproduktivnog sustavai dojki | Nepoznato: erektilna disfunkcija3, spolna disfunkcija2, smanjen libido2 |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Manje često: malaksalost1,3Nepoznato: bol u prsištu1, bol3, umor1, astenija2,3, osjećaj nelagode u prsištu3, osjećaj nervoze3, razdražljivost3, periferniedem3, zaostajanje lijeka3 |
| Pretrage | Manje često: povišene vrijednosti kalija u krvi1, povišenalaktat dehidrogenaza u krvi1 |
1 nuspojave zabilježene s Azargom
2 dodatne nuspojave zabilježene kod primjene timolola kao monoterapije
3 dodatne nuspojave zabilježene kod primjene brinzolamida kao monoterapije
Opis odabranih nuspojava
Često prijavljivana sustavna nuspojava povezana s primjenom AZARGE u kliničkim ispitivanjima bila je disgeuzija (gorak ili neuobičajeni osjet u ustima nakon ukapavanja). Vjerojatno je uzrokovana ulaskom kapi za oko u nazofarinks kroz nazolakrimalni kanal i može se pripisati brinzolamidu.
Učestalost tog učinka može se smanjiti nazolakrimalnom okluzijom ili blagim zatvaranjem vjeđe
nakon ukapavanja (vidjeti dio 4.2).
AZARGA sadrži brinzolamid koji je sulfonamidni inhibitor karboanhidraze i sistemski se apsorbira. Sustavna primjena inhibitora karboanhidraze općenito je povezana s učincima na gastrointestinalni, živčani i hematološki sustav, na bubrege i na metabolizam. Iste vrste nuspojava koje se pripisuju peroralno primijenjenim inhibitorima karboanhidraze moguće su i pri njihovoj lokalnoj primjeni.
Timolol se apsorbira u sustavnu cirkulaciju. To može uzrokovati slične nuspojave koje se javljaju kod primjene sustavnih beta blokatora. Navedene nuspojave uključuju reakcije koje se javljaju unutar skupine beta blokatora lokalno primijenjenih u oko. Dodatne nuspojave povezane s primjenom svakog sastojka posebno, koje bi se mogle javiti i pri primjeni AZARGE, uključene su u tablicu iznad.
Incidencija sustavnih nuspojava nakon lokalne primjene u oko je niža nego kod sustavne primjene. Da
bi se smanjila sustavna apsorpcija, vidjeti dio 4.2.
Pedijatrijska populacija
AZARGA se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata ispod 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Kod slučajne ingestije, simptomi predoziranja beta-blokatorima mogu uključivati bradikardiju, hipotenziju, zatajenje srca i bronhospazam.
Nastupi li predoziranje AZARGA kapima za oči, liječenje mora biti simptomatsko i potporno. Zbog brinzolamida mogući su disbalans elektrolita, razvoj acidoze i učinci na središnji živčani sustav. Mora se pratiti razina elektrolita u serumu (napose kalija) i pH krvi. Ispitivanja su pokazala da se timolol slabo uklanja dijalizom.
Farmakološka svojstva - AZARGA 10 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Oftalmici, Pripravci za liječenje glaukoma i miotici, ATK oznaka: S01ED51.
Mehanizam djelovanja
AZARGA sadrži dvije djelatne tvari: brinzolamid i timololmaleat. Ta dva sastojka snižavaju povišeni očni tlak prvenstveno smanjenjem lučenja očne vodice, no mehanizmi kojima to čine su različiti.
Kombiniranim učinkom tih dviju djelatnih tvari postiže se veće sniženje očnog tlaka nego svakom tvari posebno.
Brinzolamid je potentni inhibitor ljudske karboanhidraze II (CA-II), predominantnog izoenzima u oku. Inhibicijom karboanhidraze u cilijarnim nastavcima oka smanjuje se lučenje očne vodice, pretežno usporavanjem stvaranja bikarbonatnih iona, s posljedičnim smanjenjem prijenosa natrija i tekućine.
Timolol je neselektivni adrenergički blokator bez unutarnje simpatomimetičke aktivnosti, bez izravne depresijske aktivnosti na miokard i bez stabilizacijske aktivnosti na membrane. Tonografska i fluorofotometrijska ispitivanja pokazuju da je djelovanje pretežno povezano sa smanjenim stvaranjem očne vodice i s blago pojačanim otjecanjem tekućine.
Farmakodinamički učinci
Klinički učinci
U 12-mjesečnom kontroliranom kliničkom istraživanju u bolesnika s glaukomom otvorenog kuta ili s očnom hipertenzijom koji su, prema ocjeni ispitivača, mogli imati koristi od kombiniranog liječenja, i u kojih je srednji očni tlak prije početka liječenja bio 25 do 27 mmHg, primjenom AZARGE dvaput na dan srednji se očni tlak snizio za 7 do 9 mmHg. Neinferiornost AZARGE u usporedbi s dorzolamidom 20 mg/ml + timololom 5 mg/ml u snižavanju srednjeg očnog tlaka dokazana je u svim vremenskim točkama, pri svim kontrolnim posjetima.
U 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom istraživanju u bolesnika s glaukomom otvorenog kuta ili s očnom hipertenzijom u kojih je srednji očni tlak prije početka liječenja bio 25 do 27 mmHg, primjenom AZARGE dvaput na dan srednji se očni tlak snizio za 8 do 9 mmHg, što je bilo za do
3 mmHg više nego pri primjeni brinzolamida 10 mg/ml dvaput na dan i za do 2 mm Hg više nego pri primjeni timolola 5 mg/ml dvaput na dan. Smanjenje srednjeg očnog tlaka bilo je statistički superiornije od onog postignutog brinzolamidom i timololom u svim vremenskim točkama, pri svim kontrolnim pregledima.
U tri kontrolirana klinička istraživanja nelagodan osjećaj u oku nakon ukapavanja AZARGE bio je
značajno slabiji negoli pri primjeni dorzolamida 20 mg/ml + timolola 5 mg/ml.
Apsorpcija
Nakon lokalne primjene u oko brinzolamid i timolol se apsorbiraju kroz rožnicu i ulaze u sustavnu cirkulaciju. U ispitivanju farmakokinetike zdravi su ispitanici peroralno primali brinzolamid (1 mg) dvaput na dan tijekom 2 tjedna, kako bi se skratilo vrijeme do postizanja stanja dinamičke ravnoteže prije početka primjene AZARGE. Nakon primjene AZARGE dvaput na dan tijekom 13 tjedana, prosječna koncentracija brinzolamida u eritrocitima iznosila je 18,8 ± 3,29 µM nakon 4 tjedna,
18,1 ± 2,68 µM nakon 10 tjedana i 18,4 ± 3,01 µM nakon 15 tjedana, što pokazuje da su se koncentracije brinzolamida u stanju dinamičke ravnoteže u eritrocitima održavale.
U stanju dinamičke ravnoteže, nakon primjene AZARGE, srednja plazmatska Cmax timolola bila je 27% manja, a AUC0-12h 28% manja (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng·h/ml) negoli
pri primjeni timolola 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml). Manja sustavna izloženost timololu pri primjeni AZARGE nije klinički relevantna. Pri primjeni AZARGE srednja Cmax timolola postignuta je za 0,79 ± 0,45 sati.
Distribucija
Brinzolamid se umjereno veže na proteine plazme (oko 60%). Brinzolamid se sekvestrira u eritrocitima, zbog visokog afiniteta vezanja na CA-II i nešto slabijeg afiniteta vezanja na CA-I. Njegov djelatni N-dezetilni metabolit također se nakuplja u eritrocitima, gdje se veže prvenstveno na CA-I. Zbog visokog afiniteta brinzolamida i njegova metabolita za CA u eritrocitima i tkivima, koncentracije u plazmi su mu male.
Podaci o distribuciji u tkivima oka kunića pokazuju da se timolol može u očnoj vodici mjeriti do
48 sati nakon primjene AZARGE. U stanju dinamičke ravnoteže, timolol se u ljudskoj plazmi može dokazati do 12 sati nakon primjene AZARGE.
Biotransformacija
Metabolički putovi brinzolamida uključuju N-dealkilaciju, O-dealkilaciju i oksidaciju njegovog
N-propilnog bočnog lanca. Glavni metabolit brinzolamida u čovjeka je N-dezetil-brinzolamid, koji se također veže na CA-I u prisutnosti brinzolamida i koji se nakuplja u eritrocitima. Istraživanja in vitro pokazuju da metabolizam brinzolamida prvenstveno uključuje CYP3A4, ali i najmanje četiri druga izenozima (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9).
Timolol se metabolizira dvama putovima. Jednim putem nastaje etanolaminski bočni lanac na tiadiazolnom prstenu, dok drugim putem nastaje etanolni bočni lanac na morfolinskom dušiku, kao i drugi slični bočni lanac s karbonilnom skupinom u blizini dušika. U metabolizmu timolola posreduje prvenstveno CYP2D6.
Eliminacija
Brinzolamid se prvenstveno eliminira putem bubrega (približno 60%). Oko 20% doze izlučuje se u urin u obliku metabolita. Predominantne komponente u urinu su brinzolamid i N-dezetil-brinzolamid, zajedno s N-dezmetoksipropilnim i O-dezmetilnim metabolitima koji se nalaze u tragovima (<1%).
Timolol i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno putem bubrega. Približno 20% doze timolola
izlučuje se u urin u nepromijenjenu obliku, a ostatak se u urin izlučuje u obliku metabolita.
t1/2 timolola u plazmi nakon primjene AZARGE iznosi 4,8 sati.
Farmaceutski podaci - AZARGA 10 mg/ml
benzalkonijev klorid manitol (E421) karbopol (974P) tiloksapol
dinatrijev edetat natrijev klorid
kloridna kiselina i/ili natrijev hidroksid (za podešavanje pH) pročišćena voda
Okrugle, neprozirne bočice od polietilena niske gustoće volumena 5 ml, s nastavkom za kapanje i bijelim polipropilenskim navojnim zatvaračem koje sadrže 5 ml suspenzije.
Kutija sadrži 1 ili 3 bočice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
