Farmakoterapijska skupina: Cjepivo protiv influence, ATK oznaka: J07BB02

Klinička djelotvornost i sigurnost

Cjepiva spremna protiv pandemijske influence sadrže antigene influence koji su različiti od onih u trenutačno cirkulirajućim virusima influence. Ti se antigeni mogu smatrati "novim" antigenima i simuliraju situaciju u kojoj je ciljna populacija za cijepljenje imunološki naivna. Podaci dobiveni nakon cijepljenja cjepivom spremnim protiv pandemijske influence podržat će strategiju cijepljenja koja će se vjerojatno koristiti za pandemijsko cjepivo: klinički podaci koji se odnose na djelotvornost i sigurnost dobiveni nakon cijepljenja cjepivima spremnima protiv pandemijske influence relevantni su za pandemijska cjepiva.

Imunosni odgovor na cjepivo H5N1 kombinirano s MF59C.1 kao adjuvansom, kojes adrži sojeve A/Vietnam/1194/2004 ili A/turkey/Turkey/1/2005.

Odrasli (18 do 60 godina)

Kliničko ispitivanje Faze II (V87P1) provedeno je s adjuvantiranim cjepivom H5N1 MF59C.1 koje je sadržavalo soj A/Vietnam/1194/2004 u 312 zdravih odraslih osoba. Dvije doze cjepiva koje sadrži 7,5 µg hemaglutinina (HA)/doza primijenjene su u razmaku od tri tjedna na 156 ispitanika.

Imunogenost je procijenjena u 149 ispitanika.

U kliničko ispitivanje faze III (V87P13) uključeno je 2693 odraslih ispitanika i 2566 je primilo dvije doze adjuvantiranog cjepiva H5N1 MF59C.1 koje sadrži soj A/Vietnam/1194/2004 7,5 µg HA/doza primijenjene u razmaku od tri tjedna. Imunogenost je procijenjena u podskupini (N=197) ispitanika.

U trećem kliničkom ispitivanju (V87P11) 194 odraslih osoba primilo je dvije doze adjuvantiranog cjepiva H5N1 MF59C.1 koje sadrži A/turkey/Turkey/1/2005 7,5 µg HA/dozi u razmaku od tri tjedna. Imunogenost je procijenjena u 182 ispitanika.

Stopa serozaštite*, stopa serokonverzije** i čimbenik serokonverzije*** za anti-HA protutijela na virus H5N1 A/Vietnam/1194/2004 i H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u odraslih osoba izmjereni jednosmjernom radijalnom hemolizom (SRH, engl. Single Radial Haemolysis) bili su sljedeći:

Anti-HA protutijelo (SRH)	Ispitivanje V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=149	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=197	Ispitivanje V87P11 A/turkey/Turkey/1/2005 21 dan nakon 2. doze N=182
Stopa serozaštite (95%CI)*	85% (79-91)	91% (87-95)	91% (85-94)
Stopa serokonverzije (95%CI)**	85% (78-90)	78% (72-84)	85% (79-90)
Čimbenik serokonverzije (95%CI)***	7,74 (6,6-9,07)	4,03 (3,54-4,59)	6 (5,2-6,93)

Anti-HA protutijelo (SRH)	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=69	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=128
Početni serostatus	<4 mm2	≥4 mm2
Stopa serozaštite (95%CI)*	87% (77-94)	94% (88-97)
Stopa serokonverzije (95%CI)**	87% (77-94)	73% (65-81)
Čimbenik serokonverzije (95%CI)***	8,87 (7,09-11)	2,71 (2,38-3,08)

* Seroprotekcija: SRH površina ≥25 mm2

** Serokonverzija je definirana kao SRH površina ≥25 mm2 u ispitanika koji su bili seronegativni na početku ispitivanja (SRH površina 1. dana ≤4 mm2) ili značajni (najmanje 50%-tni) porast SRH površine za ispitnike koji su bili seropozitivni na početku ispitivanja (SRH površina 1. dana >4 mm2)

*** omjeri srednje geometrijske vrijednosti (GMR) za SRH

Rezultati mikroneutralizacijske (MN) analize na virus A/Vietnam/1194/2004 (Ispitivanje V87P1 i V87P13) ukazuju na stopu serozaštite i serokonverzije u rasponu od 67% (60-74) do 85% (78-90), odnosno od 65% (58-72) do 83% (77-89). Imunološki odgovor na cijepljenje procijenjen MN analizom u skladu je s rezultatima dobivenim SRH analizom.

Rezultati MN analize u Ispitivanju V87P11 na homologni virus A/turkey/Turkey/1/2005 upućuju na stopu seroprotekcije i serokonverzije od 85% (79-90), odnosno 93% (89-96). Imunološki odgovor na cijepljenje procijenjen MN analizom u skladu je s rezultatima dobivenim SRH analizom.

Postojanost protutijela nakon prvog cijepljenja u ovoj populaciji procijenjena je testom inhibicije hemaglutinacije (HI) te SRH i MN testovima. U usporedbi s razinama protutijela dobivenim u 43. danu nakon dovršetka rasporeda prvog cijepljenja, razine protutijela u 202. danu smanjile su se

za 1/5 do 1/2 u odnosu na prethodne vrijednosti. Starije osobe (>61 godina)

Stopa serozaštite*, stopa serokonverzije** i čimbenik serokonverzije*** za anti-Ha protutijela na adjuvantirano cjepivo H5N1 MF59C.1 (A/Vietnam/1194/2004 i A/ turkey/Turkey/1/2005) u ispitanika u dobi od 61 godina i starijih (ograničen broj ispitanika bio je stariji od 70 godina; N=123) izmjereni SRH analizom i procijenjeni u dva klinička ispitivanja bili su sljedeći:

Anti-HA protutijelo (SRH)	Ispitivanje V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=84a	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=210b	Ispitivanje V87P11 A/turkey/Turkey/1/2 005 21 dan nakon 2. Doze N=132c
Stopa serozaštite (95%CI)*	80% (70-88)	82% (76-87)	82% (74-88)
Stopa serokonverzije (95%CI)**	70% (59-80)	63% (56-69)	70% (61-77)
Čimbenik serokonverzije (95%CI)***	4,96 (3,87-6,37)	2,9 (2,53-3,31)	3,97 (3,36-4,69)

Anti-HA protutijelo (SRH)	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=66	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=143
Početni serostatus	<4 mm2	≥4 mm2
Stopa serozaštite (95%CI)*	82% (70-90)	82% (75-88)
Stopa serokonverzije (95%CI)**	82% (70-90)	54% (45-62)
Čimbenik serokonverzije (95%CI)***	8,58 (6,57-11)	1,91 (1,72-2,12)

a dob 62-88 godina; b dob 61-68 godina; c dob 61-89 godina

* Seroprotekcija: SRH površina ≥25 mm2

** Serokonverzija je definirana kao SRH površina ≥25 mm2 u ispitanika koji su bili seronegativni na početku ispitivanja (SRH površina 1. dana ≤4 mm2) ili značajni (najmanje 50%-tni) porast SRH površine za ispitnike koji su bili seropozitivni na početku ispitivanja (površina SRH 1. dana >4 mm2)

*** GMR vrijednosti SRH

Rezultati MN analize na virus A/Vietnam/1194/2004 (Ispitivanje V87P1 i V87P13) ukazuju na stopu serozaštite i serokonverzije u rasponu od 57% (50-64) do 79% (68-87), odnosno od 55% (48-62)

do 58% (47-69). Rezultati MN analize, slični rezultatima SRH analize, pokazali su snažan imunološki

odgovor nakon dovršetka prve serije cijepljenja u populaciji starijih ispitanika.

Rezultati MN analize u Ispitivanju V87P11 na homologni virus A/turkey/Turkey/1/2005 upućuju na stopu seroprotekcije i serokonverzije od 68% (59-75) odnosno 81% (74-87). Imunološki odgovor na cijepljenje procijenjen MN analizom sličan je rezultatima SRH analize.

Postojanost protutijela nakon prvog cijepljenja u ovoj populaciji procijenjena HI, SRH i MN testovima smanjila se s 1/2 na 1/5 njihove postvakcinacijske razine u 202. danu u usporedbi s 43. danom nakon dovršetka rasporeda prvog cijepljenja procijenjenog HI, SRH i MN testovima. Do 50% (N=33) starijih ispitanika starih 62 do 88 godina imuniziranih adjuvantiranim cjepivom H5N1 MF59C.1 koje sadrži A/Vietnam/1194/2004 u ispitivanju V87P1 imalo je serozaštitu šest mjeseci.

Treća (booster) doza H5N1 cjepiva kombiniranog s MF59C.1 primijenjena je od 6 mjeseci nakon prve serije cijepljenja. Rezultati su prikazani SRH vrijednostima.

Stopa serozaštite*, stopa serokonverzije** i čimbenik serokonverzije*** za anti-Ha protutijela na virus H5N1 A/Vietnam/1194/2004 izmjereni SRH testovima bili su sljedeći:

	Ispitivanje V87P1 odrasli A/Vietnam/1194/2004 booster (nakon 2. doze)	Ispitivanje V87P2 odrasli A/Vietnam/1194/2004 booster (nakon 2. doze)	Ispitivanje V87P1 starije osobe A/Vietnam/1194/20 04 booster (nakon 2. doze)
SRH	N=71	N=13	N=38
Stopa serozaštite (95%CI)*	89% (79-95)	85% (55-98)	84% (69-94)
Stopa serokonverzije (95%CI)**	83% (72-91)	69% (39-91)	63% (46-78)
Čimbenik serokonverzije (95%CI)***	5,96 (4,72-7,53)	2,49 (1,56-3,98)	5,15 (3,46-7,66)

* Seroprotekcija: SRH površina ≥25 mm2

** Serokonverzija je definirana kao SRH površina ≥25 mm2 u ispitanika koji su bili seronegativni na početku ispitivanja (SRH površina 1. dana ≤4 mm2) ili značajni (najmanje 50%-tni) porast SRH površine za ispitnike koji su bili seropozitivni na početku ispitivanja (površina SRH 1. dana >4 mm2)

*** GMR vrijednosti SRH

Popratni podaci u populaciji odraslih i starijih osoba

U dva ispitivanja s ciljem određivanja učinkovite doze 80 odraslih osoba primilo je adjuvantirano cjepivo spremno protiv pandemijske influence (H5N3 ili H9N2).

Dvije doze cjepiva s virusom soja H5N3 (A/Duck/Singapore/97) u 3 različita doziranja

(7,5, 15 i 30 µg HA/doza) primijenjene su u razmaku od tri tjedna.

Uzorci seruma testirani su na izvorni virus H5N3 kao i na određen broj izolata virusa H5N1.

Serološki odgovori dobiveni SRH analizom pokazali su da je 100% ispitanika ostvarilo serozaštitu, a 100% ih je serokonvertiralo nakon dviju injekcija od 7,5 µg. Također je utvrđeno da je adjuvantirano cjepivo izazvalo protutijela koja su stvorila ukriženu zaštitu protiv sojeva virusa H5N1 izoliranih 2003. i 2004. koji pokazuju antigenski pomak u odnosu na izvorne sojeve.

Dvije doze cjepiva koje sadrži virus soja H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) u 4 različita doziranja (3,75, 7,5, 15 i 30 µg HA/doza) primijenjene su u razmaku od četiri tjedna. Serološki odgovori dobiveni HI testom pokazali su da je 92% ispitanika ostvarilo serozaštitu, a 75% ih je serokonvertiralo nakon dviju injekcija od 7,5 µg.

Ukrižena reaktivnost

Križno reaktivan imunološki odgovor izazvan virusom H5N1 A/Vietnam/1194/2004 na viruse A/turkey/Turkey/1/2005 i A/Indonesia/5/2005

Odrasli (18-60 godina)

Stanoviti heterologni imunološki odgovor na viruse A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; podtip 2.2.1) i A/Indonesia/5/2005 (podtip 2.1) bio je uočljiv nakon drugog i nakon trećeg cijepljenja, upućujući na križnu reaktivnost za soj podtipa 1 iz cjepiva i sojeve podtipa 2.

Stopa seroprotekcije*, stopa serokonverzije** i čimbenik serokonverzije*** za anti-HA protutijela na virus H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 nakon 2. doze u odraslih osoba u dobi od 18 do 60 godina, izmjereni SRH i HI analizama bili su sljedeći:

	Anti-HA protutijelo	Ispitivanje V87P1 A/Vietnam/1194/ 2004 21 dan nakon 2. doze N=70	Ispitivanje V87P12 A/Vietnam/1194/ 2004 21 dan nakon 2. doze N=60	Ispitivanje V87P3 A/Vietnam/1194/ 2004 21 dan nakon 2. doze N=30	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/ 2004 21 dan nakon 2. doze N=197
SR H	Stopa seroprotekc ije (95%CI)*	70% (58-80)	65% (52-77)	90% (73-98)	59% (52-66)
	Stopa serokonver zije (95%CI)**	NPǂ	65% (52-77)	86% (68-96)	49% (42-56)
	Čimbenik serokonver zije (95%CI)** *	NPǂ	4,51 (3,63-5,61)	7,67 (6,09-9,67)	2,37 (2,1-2,67)
		N=69	N=60	N=30	N=197
HI	Stopa seroprotekc ije (95%CI)°	36% (25-49)	28% (17-41)	24% (10-44)	23% (18-30)
	Stopa serokonver zije (95%CI)°	NPǂ	28% (17-41)	21% (8-40)	19% (14-25)
	Čimbenik serokonver zije (95%CI)°°	NPǂ	2,3 (1,67-3,16)	1,98 (1,22-3,21)	1,92 (1,64-2,25)

* Seroprotekcija: SRH površina ≥25 mm2

** Serokonverzija je definirana kao SRH površina ≥25 mm2 u ispitanika koji su bili seronegativni na početku ispitivanja (SRH površina 1. dana ≤4 mm2) ili značajni (najmanje 50%-tni) porast SRH površine za ispitnike koji su bili seropozitivni na početku ispitivanja (SRH površina 1. dana >4 mm2)

*** GMR vrijednosti SRH

ǂ U ispitivanju V87P1: početne vrijednosti nisu testirane

° izmjereno HI testom ≥40

°° GMR za HI

Rezultati MN analize za klinička ispitivanja V87P12, V87P3 i V87P13 u gornjoj tablici pokazali su stopu seroprotekcije na virus A/turkey/Turkey/2005 u rasponu od 10% (2-27) do 39% (32-46) te stopu serokonverzije od 10% (2-27) do 36% (29-43). Rezultati MN analize pokazali su da je srednja geometrijska vrijednost (GMR) protiv virusa A/turkey/Turkey/2005 u rasponu od 1,59 do 2,95.

Starije osobe (≥61 godina)

Stopa seroprotekcije*, stopa serokonverzije* i čimbenik serokonverzije** za anti-HA protutijela na virus H5N1 A/turkey/Turkey/05 nakon 2. Doze u starijih ispitanika u dobi ≥61 izmjereni SRH analizom i HI testom bili su sljedeći:

	Anti-HA protutijelo	Ispitivanje V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=37	Ispitivanje V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dan nakon 2. doze N=207
SRH	Stopa seroprotekcije (95%CI)*	57% (39-73)	20% (18-23)
	Stopa serokonverzije (95%CI)*	NP***	48% (41-55)
	Čimbenik serokonverzije (95%CI)**	NP ***	1,74 (1,57-1,94)
		N=36	N=208
HI	Stopa seroprotekcije (95%CI)°	36% (21-54)	25% (19-32)
	Stopa serokonverzije (95%CI)°	NP***	19% (14-25)
	Čimbenik serokonverzije (95%CI)°°	NP***	1,79 (1,56-2,06)

izmjereno SRH analizom ≥25 mm2

** omjeri srednje geometrijske vrijednosti SRH

° izmjereno HI testom ≥40

°° omjeri srednje geometrijske vrijednosti HI

*** u V87P1: početna vrijednost nije testirana

Rezultati MN analize za klinička ispitivanja u gornjoj tablici pokazali su stopu seroprotekcije na virus A/turkey/Turkey/05 u rasponu od 11% (3-25) (ispitivanje V87P1) do 30% (24-37) (ispitivanje V87P13) i stopu serokonverzije od 25% (19-31) za ispitivanje V87P13. Rezultati MN analize za ispitivanje V87P13 pokazali su da je srednja geometrijska vrijednost (GMR) protiv virusa A/turkey/Turkey/05 u rasponu od 2,01 (1,78-2,26).

Križno reaktivan imunološki odgovor izazvan virusom A/turkey/Turkey/1/2005 na viruse A/Indonesia/5/2005 i A/Vietnam/1194/2004

Heterologni imunološki odgovor na virus A/Indonesia/5/2005 (podtip 2.1) bio je uočljiv u ispitivanju V87P11 nakon drugog cijepljenja, upućujući na križnu reaktivnost za soj podtipa 2.2.1 iz cjepiva i sojeve podtipa 2.1.

Stopa seroprotekcije*, stopa serokonverzije** i čimbenik serokonverzije*** za anti-HA protutijela na viruse H5N1 A/ Indonesia/5/2005 i A/Vietnam/1194/2004 nakon 2. doze u odraslih osoba

(18-60 godina) i starijih osoba (≥61 godina), izmjereni SRH i HI analizama bili su sljedeći:

Anti-HA protutijelo		V87P11 Odrasle osobe (18-60 godina) N=186		V87P11 Starije osobe (>61- 89 godina) a N=142
		A/ Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1194/2004	A/Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1194/2004
SRH	Stopa seroprotekcije (95%CI)*	83 (77-88)	62 (54-69)	61 (52-69)	45 (37-54)
	Stopa serokonverzije	79	60	64	44
	(95%CI)**	(72-85)	(53-68)	(56-73)	(35-53)
	Čimbenik serokonverzije	6,24	4,45	3,87	3,03
	(95%CI)***	(5,44-7,16)	(3,85-5,14)	(3,31-4,53)	(2,56-3,58)
		N=194		N=148
HI	Stopa seroprotekcije (95%CI) °	50 (43-57)	47 (40-55)	34 (26-42)	39 (31-48)
	Stopa serokonverzije	49	44	32	34
	(95%CI) °	(42-56)	(37-51)	(25-41)	(26-42)
	Čimbenik serokonverzije	4,71	4,25	2,69	2,8
	(95%CI) °°	(3,74-5,93)	(3,36-5,37)	(2,18-3,32)	(2,2-3,55)

a trenutni raspon dobi populacije uključene u ispitivanje

Seroprotekcija: SRH površina ≥25 mm2

** Serokonverzija je definirana kao SRH površina ≥25 mm2 u ispitanika koji su bili seronegativni na početku ispitivanja (SRH površina 1. dana ≤4 mm2) ili značajni (najmanje 50%-tni) porast SRH površine za ispitnike koji su bili seropozitivni na početku ispitivanja (površina SRH 1. dana >4 mm2)

*** GMR vrijednosti SRH

° izmjereno HI testom ≥40

°° GMR vrijednosti HI

Rezultati MN analize za virus A/Indonesia/5/2005 pokazali su stopu seroprotekcije od 38% (31-45) u odraslih osoba (18-60 godina) i 14% (8-20) u starijih osoba (≥61 godina): stopa serokonverzije od 58% (50-65) u odraslih osoba i 30% (23-38) u starijih osoba te omjer srednje geometrijske vrijednosti (GMR) od 4,67 (3,95-5,56) u odraslih osoba i 2,19 (1,86-2,58) u starijih osoba.

Rezultati MN analize za virus A/Vietnam/1194/2004 pokazali su stopu seroprotekcije od 10% (6-16) u odraslih osoba (18-60 godina) i 6% (3-11) u starijih osoba (≥61 godina): stopu serokonverzije

od 19% (13-25) u odraslih osoba i 7% (4-13) u starijih osoba te omjer srednje geometrijske vrijednosti (GMR) od 1,86 (1,63-2,12) u odraslih osoba i 1,33 (1,17-1,51) u starijih osoba.

Dugoročna imunološka memorija booster cjepiva:

Samo jedno cijepljenje adjuvantiranim cjepivom H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 izazvalo je snažan i brz serološki odgovor u ispitanika koji su primarno cijepljeni prije 6-8 godina s dvije doze različitog surogata cjepiva, koje je imalo istu formulaciju kao cjepivo, ali je sadržavalo soj H5N3.

U kliničkom ispitivanju faze I (V87P3) odrasli ispitanici u dobi od 18 do 65 godina koji su primarno cijepljeni pred 6-8 godina s 2 doze MF59-adjuvantiranog cjepiva H5N3/A/Duck/Singapore/97, primili su 2 booster doze adjuvantiranog cjepiva H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004. SRH rezultati nakon prve doze koja je oponašala primarno cijepljenje prepandemijskim cjepivom plus jednokratnu heterolognu booster dozu, pokazalo je stopu seroprotekcije i serokonverzije od 100% (74-100) i

18-sterostruki porast SRH površine (GMR). Alternativni rasporedi cijepljenja:

U kliničkom ispitivanju kojim su se procjenjivala 4 različita rasporeda cijepljenja na 240 ispitanika u dobi od 18 do 60 godina, gdje je druga doza primijenjena 1, 2, 3 ili 6 tjedana nakon prve doze adjuvantiranog cjepiva H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004. Tri tjedna nakon 2. cijepljenja su

u svim skupinama, određenim prema rasporedu cijepljenja, postignute visoke razine antitijela kako je procijenjeno s SRH. Stope SRH seroprotekcije kretale su se od 86% do 98%, stope serokonverzije od 64% do 90%, a GMR-a između 2,92 i 4,57. Magnituda imunološkog odgovora bila je niža u skupini koja je primila 2. dozu 1 tjedan kasnije, a viša u skupinama s rasporedom koji je imao duže intervale.

Ispitanici s postojećim medicinskim stanjima ili stanjima imunosupresije:

Imunogenost cjepiva H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u odraslih (18-60 godina) i starijih (≥61 godina) ispitanika kod kojih postoji patološko stanje (Ispitivanje V87_25) ili stanje imunosupresije (uglavnom ispitanici s HIV-infekcijom) (Ispitivanje V87_26) u usporedbi sa zdravim odraslim osobama (18-

60 godina) i osobama starije dobi (≥61 godina), procjenjivana je u dva randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja faze III (sa sezonskim trovalentnim inaktiviranim MF59-adjuvantiranim podjediničnim cjepivom protiv influence odobrenim za primjenu u starijih ispitanika u dobi od

65 godina i starijih kao komparatora). U ispitivanju V87_25 bilo je 96 ispitanika starijih od 70 godina, dok ih je u ispitivanju V87_26 bilo 67. U oba ispitivanja su analize HI, SRH i MN nakon prve kao i nakon druge primijenjene doze pokazale imunogenost cjepiva H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005.

Srednja geometrijska vrijednost površine*, stope seroprotekcije*, stope serokonverzije* i faktora serokonverzije** za anti-HA protutijelo na H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 mjerenom analizom SRH 21 dan nakon 2. doze bili su sljedeći:

Ispitivanje V87_25
	Odrasli (20-60 godina) a	Odrasli (19-60 godina) a	Starije osobe (61-84 godine) a	Starije osobe (61-79 godina) a
Anti-HA protutijelo (SRH)	Medicinsko stanje N=140	Zdravi N=57	Medicinsko stanje N=143	Zdravi N=57
Srednja geometrijska vrijednost površine (95% CI)*	31,07 (27,43-35,19)	58,02 (48,74-69,06)	29,34 (26,07-33,01)	27,78 (22,57-34,18)
Stopa seroprotekcije (95% CI)*	65,00 (56,5-72,9)	89,47 (78,5-96)	58,74 (50,2-66,9)	57,89 (44,1-70,9)
Stopa serokonverzije (95% CI)*	72,86 (64,7-80)	98,25 (90,6-99,96)	64,34 (55,9-72,2)	66,67 (52,9-78,6)
Faktor serokonverzije (95% CI)**	3,33 (2,94-3,77)	6,58 (5,53-7,83)	2,37 (2,10-2,66)	2,96 (2,41-3,64)
Ispitivanje V87_26
	Odrasli (20-60 godina) a	Odrasli (18-59 godina) a	Starije osobe (61-84 godine) a	Starije osobe (61-91 godina) a
Anti-HA protutijelo (SRH)	Imunološki kompromitirani N=143	Zdravi N=57	Imunološki kompromitirani N=139	Zdravi N=62
Srednja geometrijska vrijednost površine (95% CI)*	26,50 (22,49-31,22)	48,58 (40,01-58,99)	26,85 (23,01-31,33)	23,91 (18,89-30,26)
Stopa seroprotekcije (95% CI)*	60,84 (52,3-68,9)	87,72 (76,3-94,9)	58,99 (50,3-67,3)	53,23 (40,1-66)
Stopa serokonverzije (95% CI)*	61,54 (53-69,5)	89,47 (78,5-96)	64,75 (56,2-72,7)	56,45 (43,3-69)
Faktor serokonverzije (95% CI)**	3,16 (2,69-3,73)	7,10 (5,85-8,62)	3,15 (2,70-3,68)	2,83 (2,24-3,58)

a trenutni raspon dobi populacije uključene u ispitivanje

* mjereno SRH analizom seroprotekcije: SRH površina ≥25 mm2, serokonverzija: SRH površina ≥25 mm2 za ispitanike

s početnom vrijednošću SRH površine ≤4 mm2 ili minimalni porast od 50% SRH površine za ispitanike s >4 mm2.

** omjeri srednje geometrijske vrijednosti SRH

Rezultati za HI u dva klinička ispitivanja pokazali su niže vrijednosti od onih zabilježenih u prethodnim ispitivanjima. Stope serokonverzije protiv homolognog virusa podtipa A/turkey/Turkey/1/2005 kretale su se od 37,50% do 43,10% u zdravih odraslih, i od 19,18% do 26,47% u odraslih s postojećom imunosupresijom ili medicinskim stanjem; stope serokonverzije su se kretale od 21,43% do 30,65% u zdravih odraslih ispitanika, i od 24,49% do 27,86% u starijih ispitanika s imunosupresijom ili postojećim medicinskim stanjem. Slični trendovi primijećeni su za stope seroprotekcije u oba ispitivanja.

Rezultati za MN protiv homolognog virusa podtipa A/turkey/Turkey/1/2005 ukazuju na stopu serokonverzije od 66,67% u zdravih odraslih, i kreće se od 33,57% do 54,14% u odraslih s imunosupresijom odnosno postojećim medicinskim stanjem; stope serokonverzije kretale su se od 24,39% do 29,03% u zdravih starijih ispitanika i od 31,65% do 39,42% u starijih ispitanika s

imunosupresijom ili postojećim medicinskim stanjem. Slični trendovi primjećeni su za stope

seroprotekcije u oba ispitivanja.

U oba ispitivanja, V87_25 i V87_26, niže razine protutijela (izmjerenih analizom HI, SRH i MN) i smanjene stope seroprotekcije u odraslih i starijih ispitanika (≥61 godina) s postojećim medicinskim stanjem ili stanjem imunosupresije, upućuju na to da cjepivo H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 ne mora izazvati jednaku razinu zaštite protiv soja virusa A/H5N1 kao u zdravih odraslih (vidjeti dio 4.4). Ova ispitivanja pružila su ograničene podatke o imunogenosti u ispitanika s nekim postojećim medicinskim stanjem (osobito oštećenjem funkcije bubrega i perifernom kardiovaskularnom bolešću), odnosno stanjem imunosupresije (osobito primaoci transplantiranih organa i bolesnici koji se liječe od raka). U tim ispitivanjima su u zdravih starijih ispitanika također izmjerene niže razine protutijela i smanjene stope seroprotekcije protiv homolognog virusa podtipa H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u usporedbi sa zdravim odraslima, iako su prethodna ispitivanja pokazala induciranje dovoljnog imunosnog odgovora protiv sojeva H5N1 (vidjeti gore za podatke za starije osobe).

Dostupni podaci u pedijatrijskoj populaciji

Kliničko ispitivanje (V87P6) provedeno je s cjepivom protiv virusa H5N1 A/Vietnam/1194/2004 u kombinaciji s adjuvansom MF59C.1 na 471 djetetu u dobi od 6 mjeseci do 17 godina. Dvije doze od 7,5 µg primijenjene su u razmaku od tri tjedna, a treća doza 12 mjeseci nakon prve doze. 3 tjedna

nakon 2. cijepljenja (43. dan) sve dobne skupine (tj. 6-35 mjeseci, 3-8 godina i 9-17 godina) postigle su visoke razine protutijela na virus (A/Vietnam/1194/2004), što je procijenjeno SRH i HI testovima i prikazano u tablici u nastavku*. U ovom ispitivanju nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji povezani s cjepivom.

		Mala djeca (6 do 35 mjeseci)	Djeca (3 do 8 godina)	Adolescenti (9 do 17 godina)
		N=134	N=91	N=89
HI	Stopa serozaštite (95% CI)	97%	97%	89%
	43. dan	(92-99)	(91-99)	(80-94)
	Čimbenik serokonverzije (95% CI)	129	117	67
	43. dan do 1. dan	(109-151)	(97-142)	(51-88)
	Stopa serokonverzije (95% CI)	97%	97%	89%
	43. dan	(92-99)	(91-99)	(80-94)
SRH		N=133	N=91	N=90
	Stopa serozaštite (95% CI)	100%	100%	100%
	43. dan	(97-100)	(96-100)	(96-100)
	Čimbenik serokonverzije (95% CI)	16	15	14
	43. dan do 1. dan	(14-18)	(13-17)	(12-16)
	Stopa serokonverzije (95% CI)	98%	100%	99%
	43. dan	(95-100)	(96-100)	(94-100)

Rezultati MN testiranja na virus A/Vietnam/1194/2004 ukazuju na stopu serozaštite od 99%

(95%CI: 94-100), stopu serokonverzije u rasponu od 97% (95%CI): 91-99) do 99% (95%CI: 96-100) i

GMR u rasponu od 29 (95%CI: 25-35) do 50 (95%CI: 44-58).

Rezultati imunogenosti s Focetria H1N1v (Ispitivanje V111_03):

Stupanj serozaštite, stupanj serokonverzije izmjereni HI testom i čimbenik serokonverzije izražen kao koeficijent geometrijske sredine HI za anti-HA protutijelo na H1N1 nakon primjene jedne ili dviju doza od 7,5 µg Focetrie je procijenjen u 70 djece i adolescenata (9-17 godina), 60 djece (3-8 godina), 58 djece (12-35 mjeseci) te 49 dojenčadi (6-11 mjeseci). CHMP kriteriji imunogenosti za odrasle

(18-60 godina) su dosegnuti nakon prve i druge doze u svim navedenim dobnim skupinama (u ukupnoj

populaciji kao i u podskupini koja je bila seronegativna u početku).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Foclivia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u aktivnoj imunizaciji protiv podtipa H5N1 virusa influence A (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Foclivia je odobrena pod "iznimnim okolnostima".

To znači da zbog znanstvenih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove (EMA) će svake godine procjenjivati moguće nove informacije o lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka obnavljati prema potrebi.