Rivaroxaban Accord 2,5 mg filmom obložene tablete

Rivaroxaban Accord, primijenjen istodobno samo s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK) ili s ASK-om uz klopidogrel ili tiklopidin, je indiciran za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma s povišenim srčanim biomarkerima (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Rivaroxaban Accord, primijenjen istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK), indiciran je za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) s visokim rizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dvaput na dan.

• Akutni koronarni sindrom

  Bolesnici koji uzimaju Rivaroxaban Accord u dozi od 2,5 mg dvaput na dan također moraju svakodnevno uzimati dozu od 75-100 mg ASK-a ili dnevnu dozu od 75-100 mg ASK-a uz dodatak dnevne doze od 75 mg klopidogrela ili uobičajene dnevne doze tiklopidina.

  Liječenje treba redovito procjenjivati za svakog pojedinog bolesnika važući rizik od ishemijskih događaja nasuprot riziku od krvarenja. O produljenju liječenja preko 12 mjeseci mora se odlučiti za svakog bolesnika individualno jer je iskustvo primjene do 24 mjeseca ograničeno (vidjeti dio 5.1).

  Liječenje rivaroksabanom mora se započeti čim prije nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma (uključujući postupke revaskularizacije), a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kad bi se parenteralna antikoagulacijska terapija obično prekinula.

• BKA/BPA

  Bolesnici koji uzimaju Rivaroxaban Accord u dozi od 2,5 mg dvaput na dan također moraju

  svakodnevno uzimati ASK u dozi od 75-100 mg.

  U bolesnika kojima je nedavno urađen zahvat revaskularizacije donjeg ekstremiteta (kirurške ili endovaskularne, uključujući hibridne zahvate) zbog simptomatskog BPA-a liječenje se ne smije započeti dok se ne postigne hemostaza (vidjeti dio

  5.1).

  Trajanje liječenja u svakog pojedinog bolesnika treba odrediti na temelju redovitih kontrola, te je potrebno uzeti u obzir rizik od trombotskih događaja naspram rizika od krvarenja.

• Akutni koronarni sindrom, BKA/BPA

  Istodobna primjena s antitrombocitnom terapijom

  U bolesnika s akutnim trombotskim događajem ili zahvatom na krvnim žilama kojima je potrebna dvojna antitrombocitna terapija, nastavak primjene lijeka Rivaroxaban Accord u dozi od 2,5 mg dvaput na dan treba procijeniti ovisno o vrsti događaja ili zahvata te antitrombocitnoj terapiji.

  Sigurnost i djelotvornost rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dvaput na dan u kombinaciji s dvojnom antitrombocitnom terapijom ispitane su u bolesnika

• s nedavnim akutnim koronarnim sindromom u kombinaciji s ASK-om uz dodatak klopidogrela/tiklopidina (vidjeti dio 4.1), i

• nakon nedavnog postupka revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BPA-a u kombinaciji s ASK-om i, ako je primjenjivo, kratkotrajnom primjenom klopidogrela (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

  Propuštena doza

  Ako propusti dozu, bolesnik treba nastaviti s redovitim uzimanjem preporučene doze prema rasporedu. Doza se ne smije udvostručiti kako bi se nadoknadila propuštena doza.

  Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na rivaroksaban

  Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na rivaroksaban, vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja rivaroksabana. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti rivaroksabana i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

  Prelazak bolesnika s rivaroksabana na antagoniste vitamina K (VKA)

  Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tijekom prelaska s rivaroksabana na antagoniste vitamina K. Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da rivaroksaban može pridonijeti povišenom INR-u.

  U bolesnika koji se prelaze s rivaroksaban na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0.

  Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Rivaroxaban Accord i antagonist vitamina K, INR se ne smije mjeriti prije nego što je proteklo 24 sata od prethodne doze, nego prije sljedeće doze lijeka Rivaroxaban Accord. Nakon prestanka primjene lijeka Rivaroxaban Accord, INR se najranije može pouzdano izmjeriti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

  Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na rivaroksaban

  U bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena rivaroksabana od 0 do 2 sata prije nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparin) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

  Prelazak bolesnika s rivaroksabana na parenteralne antikoagulanse

  Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza

  rivaroksabana.

  Posebne populacije

  Oštećenje funkcije bubrega

  Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 15-29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene, stoga se Rivaroxaban Accord u takvih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s klirensom kreatinina <15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

  U bolesnika s blago (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina od 30 do 49 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

  Oštećenje funkcije jetre

  Rivaroxaban Accord je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

  Starija populacija

  Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

  Rizik od krvarenja povećava se s povećanjem dobi (vidjeti dio 4.4).

  Tjelesna težina

  Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

  Spol

  Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2)

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost rivaroksabana u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Rivaroxaban Accord ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

  Način primjene

  Rivaroxaban Accord je namijenjen za peroralnu primjenu.

  Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

  Drobljenje tableta

  Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu, Rivaroxaban Accord tableta može se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno.

  Zdrobljena tableta može se dati kroz želučanu sondu (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje akutnog koronarnog sindroma s antitrombocitnom terapijom u bolesnika s

prethodnim moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom (TIA) (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje BKA/BPA ASK-om u bolesnika s prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim

moždanim udarom ili bilo kojom vrstom moždanog udara u posljednjih mjesec dana (vidjeti dio 4.4).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući

bolesnika s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Djelotvornost i sigurnost rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dvaput dnevno u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom ispitivane su u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima: samo ASK-om ili ASK-om uz dodatak klopidogrela/tiklopidina.

U bolesnika s BKA-om/BPA-om s visokim rizikom od ishemijskih događaja, djelotvornost i sigurnost rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dvaput dnevno ispitane su u kombinaciji s ASK-om.

Djelotvornost i sigurnost rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dvaput dnevno u bolesnika kojima je nedavno urađen zahvat revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BPA-a ispitivane su u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima: samo ASK-om ili ASK-om uz kratkotrajni dodatak klopidogrela/tiklopidina. Ako je potrebna, dvojna antitrombocitna terapija klopidogrelom trebala bi biti kratkotrajna; treba izbjegavati dugotrajnu dvojnu antitrombocitnu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Liječenje u kombinaciji s drugim antitrombocitnim lijekovima, npr. prasugrelom ili tikagrelorom, nije ispitano te se ne preporučuje.

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, u bolesnika koji uzimaju Rivaroxaban Accord mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Rivaroxaban Accord mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s jednostrukom ili dvojnom antitrombocitnom terapijom. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. Stoga primjenu rivaroksabana u kombinaciji s dvojnom antitrombocitnom terapijom u bolesnika za koje se zna da imaju povećani rizik od krvarenja treba uravnotežiti u odnosu na korist za sprječavanje aterotrombotskih događaja. Dodatno, u tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto

krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje ili hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivaroxaban Accord se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 ml/min) koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi rivaroksaban se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Primjena lijeka Rivaroxaban Accord se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su nestereoidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-jevi) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-jevi). U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Bolesnici koji se liječe rivaroksabanom i antitrombocitnim lijekovima smiju biti istodobno liječeni

nestereoidnim protuupalnim lijekovima samo ako je korist veća od rizika od krvarenja. Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

• s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

• s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

• s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s

  krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

• s vaskularnom retinopatijom

• s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

  Mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom i bolesnika s BKA- om/BPA-om:

• u dobi od ≥ 75 godina ako se primjenjuje istodobno samo s ASK-om ili s ASK-om uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina. Omjer koristi i rizika liječenja treba redovito procjenjivati u svakog pojedinog bolesnika.

• manje tjelesne težine (< 60 kg) ako se primjenjuje istodobno samo s ASK-om ili s ASK-om uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina.

• Bolesnici s BKA-om koji imaju teško simptomatsko zatajivanje srca. Podaci iz ispitivanja upućuju

na to da takvi bolesnici mogu imati manje koristi od liječenja rivaroksabanom (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s rakom

Bolesnici sa zloćudnim bolestima mogu istodobno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske terapije rizik od krvarenja potrebno je provesti zasebno za svakog bolesnika s aktivnom zloćudnom bolešću, a ovisno o lokaciji tumora, antineoplastičnoj terapiji i stadiju bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani s povišenim rizikom od krvarenja tijekom terapije rivaroksabanom.

U bolesnika sa zloćudnim novotvorinama s visokim rizikom od krvarenja, primjena rivaroksabana je

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s umjetnim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).

Sigurnost i djelotvornost rivaroksabana nisu ispitivane u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tomu da rivaroksaban osigurava adekvatnu antikoagulaciju u toj skupini bolesnika. Liječenje lijekom Rivaroxaban Accord se ne preporučuje u tih bolesnika.

Bolesnici koji su imali moždani udar i/ili TIA-u

Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom

Rivaroksaban od 2,5 mg kontraindiciran je za liječenje akutnog koronarnog sindroma u bolesnika koji su imali moždani udar ili TIA-u (vidjeti dio 4.3). Ispitana je nekolicina bolesnika s akutnim koronarnim sindromom koji su imali moždani udar ili TIA-u, ali ograničeni podaci o djelotvornosti koji su dostupni pokazuju da ovi bolesnici nemaju koristi od ovog liječenja.

Bolesnici s BKA-om/BPA-om

Bolesnici s BKA-om/BPA-om koji su prethodno imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar, ili

ishemijski, nelakunarni moždani udar unutar prethodnih mjesec dana nisu ispitani (vidjeti dio 4.3).

Nisu ispitivani bolesnici kojima je nedavno urađen zahvat revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BPA-a, a koji su prethodno imali moždani udar ili TIA-u. Liječenje rivaroksabanom od 2,5 mg treba izbjegavati u ovih bolesnika koji primaju dvojnu antitrombocitnu terapiju.

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili ponavljajućom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik. Nema kliničkog iskustva s primjenom rivaroksabana u dozi od 2,5 mg uz antitrombocitne lijekove u ovakvim situacijama. Inhibitori agregacije trombocita moraju se prestati koristiti kao što se preporučuje u uputama proizvođača.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak (vidjeti dio 5.2). Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog bolesnika nije poznato.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurškog zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Rivaroxaban Accord 2,5 mg se mora prekinuti najmanje 12 sati prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se u bolesnika planira elektivni kirurški zahvat i antitrombocitni učinak nije poželjan, potrebno je prekinuti primjenu inhibitora agregacije trombocita sukladno uputama proizvođača. Ako se postupak ne može odgoditi, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Rivaroxaban Accord mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom

/ toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

Informacija o pomoćnim tvarima

Rivaroxaban Accord sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta te do porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena rivaroksabana ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Interakcija s klaritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija s eritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija s flukonazolom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s

rivaroksabanom mora se izbjegavati. Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, aPTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim

drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produljenje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg) , ali je uočeno značajno produljenje vremena

krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P- selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI-jevi/SNRI-jevi

Kao i s drugim antikoagulansima, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja u bolesnika u slučaju istodobne primjene sa SSRI-jevima i SNRI-jevima zbog njihovog zabilježenog učinka na trombocite. Kad su se istodobno primjenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, bile su opažene brojčano više stope većih i manjih klinički značajnih krvarenja u svim liječenim skupinama.

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i Heptest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtoga dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50 %, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp- a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Nisu uočene nikakve klinički relevantne interakcije s hranom (vidjeti dio 4.2). Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, aPTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost rivaroksabana u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog

rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, rivaroksaban je kontraindiciran

tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost rivaroksabana u dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobiveni u životinja indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je rivaroksaban kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena. U

ispitivanjima učinaka na plodnost mužjaka i ženki štakora, nisu uočeni učinci (vidjeti dio 5.3).

Rivaroksaban malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana u trinaest središnjih ispitivanja faze III (vidjeti tablicu 1).

Sveukupno, rivaroksabanu je izloženo 69 608 odraslih bolesnika u devetnaest ispitivanja faze III i 488 pedijatrijskih bolesnika u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III.

Tablica 1: Broj ispitivanih bolesnika, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje liječenja u

ispitivanjima faze III u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

** Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti također dio 4.4 i „Opis odabranih nuspojava“ niže) (tablica 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tablica 2: Stope događaja krvarenja* i anemije u bolesnika izloženih rivaroksabanu u završenim kliničkim ispitivanjima faze III u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim

ispitivanjima rivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je primijenjen

selektivni pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja.

*** Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja

# Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz rivaroksaban u odraslih i pedijatrijskih bolesnika navedene su niže u

tablici 3, prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10) manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 3: Sve nuspojave prijavljene u odraslih bolesnika u ispitivanjima faze III ili nakon stavljanja lijeka u promet* te u pedijatrijskih bolesnika u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III

A: uočeno kod prevencije VTE-a u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom

zahvatu zamjene kuka ili koljena

B: uočeno kod liječenja duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja kao vrlo često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotskih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja. Incidencija nuspojava nije se povećala, a nakon analize ovih ispitivanja nije utvrđena nikakva nova nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena rivaroksabana može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Zbrinjavanje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje, te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima, kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsištu ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajivanje bubrega zbog hipoperfuzije ili nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, bolesnika treba pozorno promatrati na komplikacije krvarenja ili druge nuspojave (vidjeti dio „Zbrinjavanje krvarenja“). Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječne izloženosti plazme očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više. Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za andeksanet alfa). U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja u bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka (koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana, ili specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih lijekova u bolesnika koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protaminsulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom traneksamatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom aminokaproatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.