Tysabri 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tysabri 300 mg
Tysabri je indiciran kao imunomodulacijska monoterapija za visoko aktivnu relapsno-remitentnu
multiplu sklerozu (RRMS) u sljedećih skupina odraslih bolesnika:
-
bolesnici u kojih je bolest visoko aktivna usprkos potpunom i odgovarajućem ciklusu liječenja barem jednom terapijom koja mijenja tijek bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (iznimke i podatke o razdobljima ispiranja lijeka iz organizma vidjeti u dijelovima 4.4 i 5.1)
ili
-
bolesnici s teškim brzonapredujućim RRMS-om definiranim s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i s 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijem na magnetskoj rezonanciji (MR) mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu magnetsku rezonanciju.
Liječenje trebaju započeti i neprekidno nadgledati specijalizirani liječnici s iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u ustanovama gdje postoji stalan pristup uređaju za snimanje magnetskom rezonancijom (MR).
Bolesnici liječeni ovim lijekom moraju dobiti karticu za bolesnika i moraju biti upućeni u rizike liječenja (vidjeti također uputu o lijeku). Nakon 2 godine liječenja, bolesnike je potrebno ponovno uputiti u rizike liječenja, osobito u povećan rizik od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), te bolesnike i njihove njegovatelje treba uputiti na rane znakove i simptome PML-a.
Sredstva za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti kao i pristup uređaju za magnetsku rezonanciju moraju biti dostupni.
Neki su bolesnici možda prethodno primali imunosupresive (npr. mitoksantron, ciklofosfamid, azatioprin). Ti lijekovi mogu izazvati produljenu imunosupresiju, čak i nakon prestanka davanja lijeka. Stoga liječnik mora provjeriti da ti bolesnici nisu imunokompromitirani prije početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Tysabri 300 mg primjenjuje se u obliku intravenske infuzije svaka 4 tjedna.
Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti u bolesnika u kojih nije vidljivo poboljšanje nakon liječenja u trajanju od 6 mjeseci.
Podaci o sigurnosti i djelotvornosti natalizumaba prikupljeni su iz dvogodišnjih kontroliranih dvostruko slijepih ispitivanja. Nakon 2 godine nastavak liječenja treba uzeti u obzir tek nakon procjene moguće koristi i rizika. Bolesnike je potrebno ponovno uputiti u čimbenike rizika za PML, kao što je trajanje liječenja, liječenje imunosupresivima prije primanja lijeka i prisutnost antitijela na John Cunningham virus (JCV) (vidjeti dio 4.4).
Ponovljena primjena
Djelotvornost ponovljene primjene lijeka nije ustanovljena (za sigurnost vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Ovaj se lijek ne preporučuje za primjenu u bolesnika starijih od 65 godina uslijed nedostatka podataka za ovu populaciju.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Ispitivanja koja bi provjerila učinke oštećenja funkcije bubrega ili jetre nisu provedena.
Na osnovi mehanizma eliminacije i rezultata populacijske farmakokinetike može se zaključiti da za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije neophodno prilagoditi dozu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1. Način primjene
Ovaj lijek je za intravensku primjenu.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Nakon razrjeđivanja (vidjeti dio 6.6), infuziju treba primijeniti u trajanju od približno 1 sata, a bolesnike treba pratiti tijekom infuzije i 1 sat nakon završetka infuzije s obzirom na pojavu znakova i simptoma reakcija preosjetljivosti.
Nakon prvih 12 intravenskih doza lijeka Tysabri potrebno je nastaviti nadzirati bolesnike tijekom infuzija. Ako bolesnici nisu imali nikakve reakcije na infuziju, vrijeme nadziranja nakon primjene doze može se smanjiti ili ukinuti, ovisno o kliničkoj prosudbi.
Bolesnike koji ponovno počinju s liječenjem natalizumabom nakon pauze u liječenju ≥ 6 mjeseci potrebno je nadzirati tijekom infuzije i tijekom 1 sata nakon završetka infuzije kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi reakcija preosjetljivosti na prvih 12 intravenskih infuzija nakon ponovnog započinjanja terapije.
Tysabri 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju se ne smije primijeniti u obliku bolus injekcije.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).
Bolesnici s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitirane bolesnike (uključujući bolesnike koji trenutno primaju terapiju imunosupresivima ili koji su imunokompromitirani zbog prethodnih terapija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)).
Kombinacija s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti.
Poznate aktivne zloćudne bolesti, izuzev bolesnika s karcinomom bazalnih stanica kože.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Primjena ovog lijeka povezana je s povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije uzrokovane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili može imati za posljedicu tešku onesposobljenost. Uslijed tog povećanog rizika od razvoja PML-a, koristi i rizici liječenja trebaju biti ponovno razmotreni za pojedinog bolesnika od strane liječnika specijalista i bolesnika; bolesnike se mora pratiti u redovitim intervalima tijekom liječenja i treba ih podučiti zajedno s njihovim njegovateljima o ranim znakovima i simptomima PML-a. JC virus također uzrokuje neuronopatiju granularnih stanica uzrokovanu JC virusom (engl. JCV granule cell neuronopathy, JCV GCN) koja je prijavljena u bolesnika liječenih ovim lijekom. Simptomi neuronopatije granularnih stanica uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).
Sljedeći rizični čimbenici povezani su s povećanim rizikom od PML-a:
-
prisutnost anti-JCV antitijela
-
trajanje liječenja, posebice dulje od 2 godine. Nakon 2 godine sve bolesnike treba ponovno
informirati o riziku od PML-a kod primjene ovog lijeka.
-
liječenje imunosupresivima prije primanja ovog lijeka.
Bolesnici koji su pozitivni na anti-JCV antitijela imaju povećan rizik od razvoja PML-a u usporedbi s bolesnicima koji su negativni na anti-JCV antitijela. U bolesnika koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (npr. koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom više od 2 godine i prethodno su primali terapiju imunosupresivima), rizik za PML je znatno viši.
U bolesnika liječenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV antitijela i koji nisu prethodno uzimali imunosupresive, razina odgovora (indeks) anti-JCV antitijela povezana je s razinom rizika od PML-a.
U bolesnika koji su pozitivni na anti-JCV antitijela pretpostavlja se da je produljeni interval doziranja (engl. Extended Interval Dosing, EID) lijeka Tysabri (uz prosječni interval doziranja od otprilike
6 tjedana) povezan s nižim rizikom od PML-a u usporedbi s odobrenim doziranjem. Ako se primjenjuje produljeni interval doziranja, potreban je oprez jer djelotvornost produljenog intervala doziranja nije utvrđena te povezani omjer koristi i rizika trenutačno nije poznat (vidjeti dio 5.1 Intravenska primjena svakih 6 tjedana). Za dodatne informacije vidjeti Vodič za zdravstvene radnike.
U bolesnika za koje se smatra da su uz ovo liječenje pod visokim rizikom, liječenje treba nastaviti samo ako su koristi veće od rizika. Za procjenu PML rizika u različitih podskupina bolesnika, vidjeti Vodič za zdravstvene radnike.
Testiranje na anti-JCV antitijela
Testiranje seruma na anti-JCV antitijela daje dodatne potporne informacije za stratifikaciju rizika liječenja ovim lijekom. Preporučuje se testiranje na serumska anti-JCV antitijela prije početka terapije ili u bolesnika s nepoznatim statusom antitijela koji primaju lijek. Bolesnici negativni na anti-JCV antitijela još uvijek mogu biti u riziku od PML-a zbog razloga kao što su nova infekcija JCV-om, varirajući status antitijela ili lažno negativni rezultati testa. Preporučuje se ponovno testirati svakih 6 mjeseci bolesnike negativne na anti-JCV antitijela. Preporučuje se ponovno testirati svakih 6 mjeseci bolesnike s niskim indeksom koji prethodno nisu uzimali imunosupresive, nakon što prođu točku
2- godine liječenja.
Test na anti-JCV antitijela (ELISA) ne smije se koristiti za dijagnosticiranje PML-a. Primjena plazmafereze / izmjene plazme (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v.Ig) može utjecati na valjano tumačenje testiranja anti-JCV antitijela u serumu. Bolesnike se ne smije testirati na anti-JCV antitijela unutar 2 tjedna od provedbe plazmafereze zbog uklanjanja antitijela iz seruma ili unutar
6 mjeseci od primjene i.v. Ig (tj. 6 mjeseci = 5 poluvjekova imunoglobulina).
Za više informacija o testiranju na anti-JCV antitijela vidjeti Vodič za zdravstvene radnike.
MR probir na PML
Prije početka liječenja ovim lijekom, mora biti dostupan nedavni (obično ne stariji od 3 mjeseca) potpuni nalaz MR snimanja kao referenca, koji treba ponavljati barem jedanput godišnje. Treba uzeti u obzir češća MR snimanja (na primjer svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol u bolesnika s visokim rizikom od PML-a. To uključuje:
-
bolesnike koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV antitijela i primali su terapiju ovim lijekom dulje od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju)
ili
-
bolesnike s visokim indeksom anti-JCV antitijela koji su primali terapiju ovim lijekom dulje od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.
Trenutni dokazi upućuju na to da je rizik od PML-a nizak kada je vrijednost indeksa manja ili jednaka 0,9, a znatno se povećava kod vrijednosti iznad 1,5 u bolesnika koji se liječe ovim lijekom dulje od 2 godine (za dodatne informacije vidjeti Vodič za zdravstvene radnike).
PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu u svakog bolesnika s MS-om koji prima Tysabri i prezentira neurološke simptome i/ili nove moždane lezije na MR-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na temelju MR-a i pozitivnog JCV DNA-a u cerebrospinalnoj tekućini.
Liječnici se upućuju na Vodič za zdravstvene radnike za dodatne informacije o zbrinjavanju rizika od
PML-a u bolesnika liječenih natalizumabom.
Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, mora se prekinuti daljnje doziranje sve dok nije otklonjena sumnja na PML.
Liječnik specijalist treba procijeniti bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološku disfunkciju te jesu li tipični za multiplu sklerozu ili možda ukazuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja treba razmotriti dodatnu procjenu, uključujući MR, najbolje s kontrastom (koji treba usporediti s početnim MR-om prije liječenja), pregled cerebrospinalne tekućine na JC virusnu DNA i ponavljanje neuroloških testova, kao što je opisano u dijelovima Vodiča za zdravstvene radnike (vidjeti Smjernice za edukaciju). Nakon što je liječnik isključio PML i/ili JCV GCN (ako je to potrebno, ponovljenim kliničkim, slikovnim i/ili laboratorijskim pretragama u slučaju da ostaje klinička sumnja), primjena se može nastaviti.
Liječnik treba osobito obratiti pažnju na simptome koji navode na PML ili JCV GCN a koje bolesnik ne primjećuje (npr. kognitivni, psihijatrijski simptomi ili cerebelarni sindrom). Bolesnicima treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili skrbnika o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.
U bolesnika čiji nalazi nisu ukazivali na PML u vrijeme prekida, zabilježena je pojava PML-a nakon prekida primjene ovog lijeka. Bolesnici i liječnici moraju nastaviti slijediti isti plan praćenja i obraćati pažnju na sve nove znakove ili simptome koji mogu ukazivati na PML tijekom približno 6 mjeseci nakon prekida primjene lijeka Tysabri.
Ako se u bolesnika javi PML, liječenje natalizumabom se mora trajno prekinuti.
Nakon obnavljanja imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om primijećen je poboljšani ishod bolesti.
Na temelju retrospektivne analize bolesnika liječenih natalizumabom od njegova odobrenja, nije primijećena razlika u 2-godišnjem preživljenju nakon dijagnoze PML-a između bolesnika u kojih je primijenjen PLEX i onih u kojih nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi s liječenjem PML-a vidjeti Vodič za zdravstvene radnike.
PML i IRIS (upalni sindrom imunološke rekonstitucije)
IRIS se javlja u gotovo svih bolesnika liječenih ovim lijekom s PML-om nakon ukidanja ili uklanjanja lijeka. Smatra se da je IRIS rezultat obnavljanja imunološke funkcije u bolesnika s PML-om, što može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija i može imati smrtni ishod. Treba poduzeti praćenje razvoja IRIS-a i odgovarajuće liječenje pridružene upale tijekom oporavka od PML-a (za dodatne informacije vidjeti Vodič za zdravstvene radnike).
Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije
Kod primjene ovog lijeka zabilježene su i neke druge oportunističke infekcije, poglavito u bolesnika s Crohnovom bolešću koji su imunokompromitirani ili u kojih je postojao značajan komorbiditet, međutim, trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija tijekom primjene lijeka u bolesnika u kojih ne postoji komorbiditet. Oportunističke infekcije uočene su i u bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali ovaj lijek kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).
Ovo liječenje povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa uzrokovanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika sa multiplom sklerozom koji su primali liječenje ovim lijekom (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave herpesni encefalitis ili meningitis, liječenje treba prekinuti i provesti odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.
Akutna retinalna nekroza rijetka je fulminantna virusna infekcija mrežnice koju uzrokuje obitelj herpes virusa (npr. varicella zoster). Akutna retinalna nekroza je zapažena u bolesnika u kojih se primjenjuje ovaj lijek te može potencijalno izazvati sljepoću. Bolesnike sa simptomima na oku poput smanjene oštrine vida, crvenilom oka i bola u oku treba uputiti na pregled mrežnice radi utvrđivanja akutne retinalne nekroze. Nakon kliničke dijagnoze akutne retinalne nekroze potrebno je razmotriti prekid primjene ovog lijeka u tih bolesnika.
Liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da postoji mogućnost pojave drugih oportunističkih infekcija tijekom terapije te ih trebaju uključiti u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju u bolesnika koji primaju natalizumab. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, primjenu treba prekinuti sve dok se daljnjim procjenama ne isključi mogućnost takvih infekcija.
Ako bolesnik koji prima ovaj lijek razvije oportunističku infekciju, primjenu lijeka mora se trajno
prekinuti.
Smjernice za edukaciju
Svi kliničari koji namjeravaju propisati lijek, moraju dobro poznavati Vodič za zdravstvene radnike. Liječnici moraju razgovarati s bolesnikom o koristima i rizicima terapije natalizumabom te im dati
karticu za bolesnika. Bolesnike treba upozoriti da u slučaju pojave infekcije trebaju reći svom
liječniku da primaju ovaj lijek.
Liječnici trebaju savjetovati bolesnike o važnosti neprekinute primjene, posebice u početnim mjesecima liječenja (vidjeti Preosjetljivost).
Preosjetljivost
Kod primjene ovog lijeka mogu nastupiti reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljne sistemske reakcije (vidjeti dio 4.8). Te reakcije uglavnom su se javljale tijekom infuzije ili do 1 sat nakon završetka infuzije. Rizik od preosjetljivosti je bio najveći kod početnih infuzija i u bolesnika ponovno izloženih liječenju nakon početne kratke izloženosti (jedna ili dvije infuzije) i produženog perioda (tri mjeseca ili više) bez liječenja. Međutim, kod svake primijenjene infuzije treba uzeti u obzir rizik od reakcija preosjetljivosti.
Bolesnike treba promatrati tijekom infuzije i 1 sat nakon infuzije (vidjeti dio 4.8). Sredstva za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti moraju biti dostupna.
Kod prvih znakova preosjetljivosti treba prekinuti primjenu ovog lijeka i započeti s odgovarajućom
terapijom.
Bolesnici u kojih se pojavi reakcija preosjetljivosti moraju trajno prekinuti liječenje natalizumabom. Istodobno liječenje imunosupresivima
Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u kombinaciji s drugim imunosupresivima i antineoplasticima nisu u potpunosti ustanovljene. Istodobna primjena tih lijekova s ovim lijekom može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije, te je stoga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
U kliničkim ispitivanjima faze 3 kod multiple skleroze, s intravenskom infuzijom natalizumaba, istodobno liječenje relapsa kratkom terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano s povećanom stopom infekcija. Kratkotrajno liječenje kortikosteroidima stoga se može primjenjivati u kombinaciji s ovim lijekom.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama
Bolesnici koji su prije liječeni imunosupresivnim lijekovima pod povećanim su rizikom od pojave
PML-a.
Podaci iz opservacijskog ispitivanja pokazali su da u skupini bolesnika koji su na natalizumab prelazili s fingolimoda, dimetilfumarata ili teriflunomida nema povećanog rizika od PML-a, u usporedbi sa skupinom bolesnika koji prelaze s interferona beta ili glatirameracetata.
Nisu provedena ispitivanja kako bi se procijenila sigurnost natalizumaba u bolesnika koji prelaze s terapija koje mijenjaju tijek bolesti osim interferona beta, glatirameracetata, fingolimoda, dimetilfumarata i teriflunomida. Nije poznato postoji li u bolesnika koji prelaze s drugih terapija na natalizumab povećani rizik od PML-a u usporedbi s onima koji prelaze s prethodno spomenutih terapija koje mijenjaju tijek bolesti; stoga te bolesnike treba češće nadzirati (tj. slično kao bolesnike koji na natalizumab prelaze s imunosupresivnih lijekova).
Pažnja je potrebna u bolesnika koji su prethodno primali imunosupresive jer treba proći dovoljno vremena da se ponovno uspostavi normalna imunološka funkcija. Liječnici moraju promotriti svakog bolesnika zasebno kako bi utvrdili je li stanje bolesnika imunokompromitirano prije početka liječenja (vidjeti dio 4.3).
Kada bolesnici prelaze s druge terapije koja mijenja tijek bolesti na ovaj lijek, mora se uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja te druge terapije da se izbjegne aditivni imunološki učinak, a da se istodobno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Kako bi se osiguralo da su nestali imunološki učinci prethodne terapije (tj. citopenija), prije početka liječenja preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući limfocite).
Bolesnici mogu izravno prijeći s interferona beta ili glatirameracetata na natalizumab, uz uvjet da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih s liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.
Kada bolesnici prelaze s dimetilfumarata, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno
dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje.
Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan raspon unutar 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije. Razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje.
Teriflunomid se sporo eliminira iz plazme. Bez ubrzanog postupka uklanjanja, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u sažetku opisa svojstava lijeka za teriflunomid ili, u drugom slučaju, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma ne smije biti kraće od 3,5 mjeseca. Kada bolesnici prelaze s teriflunomida na ovaj lijek, potreban je oprez zbog mogućih istodobnih imunoloških učinaka.
Alemtuzumab ima izrazito dugotrajne imunosupresivne učinke. Budući da stvarno trajanje tih učinaka nije poznato, ne preporučuje se započeti primjenu ovog lijeka poslije alemtuzumaba osim kad je za pojedinog bolesnika jasno da su koristi veće od rizika.
Imunogeničnost
Egzacerbacije bolesti ili pojave vezane za infuziju mogu ukazati na razvoj antitijela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati prisutnost antitijela te ako je test na antitijela i dalje pozitivan nakon barem 6 tjedana, liječenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća antitijela povezana sa značajnim smanjenjem djelotvornosti ovog lijeka i povećanom incidencijom reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).
Budući da bolesnici, koji su na početku bili kratko izloženi ovom lijeku a nakon toga imali produženi period bez liječenja, imaju povećani rizik od razvoja antitijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti
uslijed ponovnog liječenja, mora se ispitati prisutnost antitijela, a ako je test i dalje pozitivan nakon
barem 6 tjedana, bolesnik ne smije primiti daljnje liječenje natalizumabom (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje jetre
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane prijave ozbiljnih nuspojava, povezanih s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.8). Ta oštećenja jetre se mogu pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, čak i nakon prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se može ponovo pojaviti kod ponovljene primjene liječenja. Neki bolesnici, koji su u svojoj anamnezi imali abnormalne jetrene testove, doživjeli su egzacerbaciju abnormalnih testova jetre dok su primali liječenje. Bolesnike je potrebno pratiti kako bi se otkrili znakovi oštećenja jetrene funkcije te ih uputiti da se obrate svom liječniku u slučaju da se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na oštećenje jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima značajne ozljede jetre potrebno je prekinuti terapiju ovim lijekom.
Trombocitopenija
Kod primjene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući imunu trombocitopeničnu purpuru (ITP). Kasno dijagnosticiranje i liječenje trombocitopenije može dovesti do ozbiljnih posljedica koje mogu ugroziti život. Bolesnike je potrebno upozoriti da se odmah jave liječniku ako primjete bilo kakve znakove neuobičajenog ili produljenog krvarenja, petehije ili spontano stvaranje modrica. Ako se utvrdi postojanje trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primjene natalizumaba.
Prekid terapije
Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, liječnik treba biti svjestan toga da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamički učinak (npr. povećan broj limfocita) tijekom približno 12 tjedana nakon zadnje doze. Započinjanje druge terapije u ovom razdoblju će stoga dovesti do istodobne izloženosti natalizumabu. Primjena lijekova poput interferona i glatirameracetata tijekom razdoblja nakon prestanka primjene natalizumaba nije predstavljala rizik za sigurnost liječenja tijekom kliničkih ispitivanja. Podaci o istodobnoj izloženosti imunosupresivima u bolesnika s multiplom sklerozom nisu dostupni. Primjena ovih lijekova netom nakon prestanka primjene natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. To treba pažljivo razmotriti za svakog bolesnika ponaosob te ostaviti neko razdoblje da se natalizumab ukloni iz organizma. Kratkotrajna primjena steroida za liječenje relapsa nije dovela do povećanja infekcija tijekom kliničkih ispitivanja.
Sadržaj polisorbata 80 (E 433)
Ovaj lijek sadrži 3 mg polisorbata 80 u jednoj bočici. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Sadržaj natrija
Prije razrjeđivanja ovaj lijek sadrži 52 mg natrija po bočici lijeka, što odgovara 2,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu. Kad se razrijedi u 100 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%), ovaj lijek sadrži 406 mg natrija po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika koji su na prehrani s ograničenim unosom natrija.
Natalizumab je kontraindiciran u kombinaciji s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti (vidjeti dio 4.3).
Imunizacije
U randomiziranom, otvorenom ispitivanju u 60 bolesnika s relapsnom multiplom sklerozom nije opažena značajna razlika između humoralne imunološke reakcije na tetanusni toksoid (recall antigen) i tek malo sporije i smanjene humoralne imunološke reakcije na neoantigen (hemocijanin iz morskih
puževa) u bolesnika koji su liječeni ovim lijekom tijekom 6 mjeseci u usporedbi s neliječenom kontrolnom skupinom. Živa cjepiva nisu ispitivana.
Žene reproduktivne dobi
Ako žena zatrudni tijekom primanja ovog lijeka potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka. Prilikom procjene omjera koristi i rizika primjene ovog lijeka tijekom trudnoće treba u obzir uzeti kliničko stanje bolesnice i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene lijeka.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost natalizumabu ima učinak na ishod trudnoće.
Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća s lijekom Tysabri sadržavao je 355 trudnoća s dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju prirođene mane. Šesnaest od tih 29 klasificirano je kao teške prirođene mane. Ta stopa mana odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji uključuju bolesnice s multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu prirođenih mana pri primjeni ovog lijeka.
Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja terapije natalizumabom u trudnica.
Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su trombocitopenija i anemija u dojenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tijekom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita, vrijednosti hemoglobina i hematokrita u novorođenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tijekom trudnoće.
Ovaj lijek se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako za to postoji jasna potreba. Ako žena zatrudni
tijekom terapije natalizumabom, treba razmotriti prekid primjene natalizumaba. Dojenje
Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Učinak natalizumaba na novorođenčad/dojenčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja natalizumabom.
Plodnost
Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki zamorca u jednom ispitivanju kod primjene doza koje su prekoračivale dozu primijenjenu u ljudi; natalizumab nije imao utjecaja na mušku plodnost.
Mogućnost da bi natalizumab utjecao na plodnost u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze
nije vjerojatna.
Tysabri ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene
ovog lijeka može se pojaviti omaglica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak profila sigurnosti
U placebom kontroliranim ispitivanjima u 1617 bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali natalizumab do 2 godine (1135 bolesnika je primalo placebo), u 5,8% bolesnika koji su primali natalizumab (placebo skupina: 4,8%) došlo je do nuspojava koje su uzrokovale prekid liječenja. Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja 43,5% bolesnika koji su primali natalizumab prijavilo je nuspojave (placebo skupina: 39,6%).
U kliničkim ispitivanjima u 6786 bolesnika koji su primali natalizumab (intravenska infuzija i supkutana injekcija) najčešće nuspojave povezane s primjenom natalizumaba bile su: glavobolja (32%), nazofaringitis (27%), umor (23%), infekcija mokraćnog sustava (16%), mučnina (15%),
artralgija (14%) i omaglica (11%).
Tablični popis nuspojava
U Tablici 1 u nastavku prikazane su nuspojave koje proizlaze iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja
sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava.
Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene pod sljedećim učestalostima: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U sklopu svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| MedDRA -klasifikacije organskih sustava | Učestalost nuspojava | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato | |
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis Infekcija mokraćnog sustava | Herpes infekcija | Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) | Oftalmološki herpes | Herpetički meningoencefalitis Neuropatija granularnih stanica uzrokovana JC virusom Nekrotizirajuća herpetičnaretinopatija |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Anemija | Trombocitopenija Imuna trombocitopenična purpura (ITP)Eozinofilija | Hemolitička anemija Nukleirane crvene stanice | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost | AnafilaktičkareakcijaUpalni sindromimunološkerekonstitucije | |||
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica Glavobolja | ||||
| Krvožilni poremećaji | Navale crvenila | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | Dispneja | ||||
| MedDRA -klasifikacije organskih sustava | Učestalost nuspojava | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato | |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina | Povraćanje | |||
| Poremećaji jetre i žuči | Hiperbilirubinemija | Ozljeda jetre | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus Osip Urtikarija | Angioedem | |||
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Artralgija | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor | Pireksija Zimica Reakcija na mjestu primjene infuzije Reakcija na mjestu primjeneinjekcije | Edem lica | ||
| Pretrage | Povišeni jetreni enzimi Prisutnost antitijela specifičnih zalijek | ||||
| Ozljede, trovanja iproceduralne komplikacije | Reakcija povezana s infuzijom | ||||
Opis odabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom (engl. Infusion-related reactions, IRR)
U dvogodišnjim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom, pojava povezana s infuzijom određena je kao nuspojava koja se javlja tijekom infuzije ili do 1 sat po završetku infuzije. Ove nuspojave javile su se u 23,1% bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali natalizumab (placebo skupina: 18,7%). Pojave koje su češće zabilježene kod uzimanja natalizumaba nego placeba uključuju omaglicu, mučninu, urtikariju i tresavicu.
Reakcije preosjetljivosti
U dvogodišnjim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom reakcije preosjetljivosti javile su se u do 4% bolesnika. Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se u manje od 1% bolesnika koji su primali ovaj lijek. Reakcije preosjetljivosti uglavnom su se javile tijekom infuzije ili tijekom prvog sata po završetku infuzije (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su reakcije preosjetljivosti povezane s jednim ili više sljedećih simptoma: hipotenzija, hipertenzija, bol u prsištu, nelagoda u prsištu, dispneja, angioedem kao dodatnim simptomima uz uobičajene, kao što su osip i urtikarija.
Imunogeničnost
U 10% bolesnika s multiplom sklerozom pronađena su antitijela na natalizumab tijekom dvogodišnjih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Perzistirajuća anti-natalizumab antitijela (pozitivan test na antitijela reproducibilan i kod ponovnog testiranja najmanje 6 tjedana kasnije) razvila su se u oko 6% bolesnika. Antitijela su pronađena samo jedanput u još 4% bolesnika. Perzistirajuća antitijela dovedena su u svezu sa značajnim smanjenjem djelotvornosti natalizumaba i povećanom incidencijom reakcija preosjetljivosti. Perzistirajuća antitijela također dovode do reakcija vezanih za infuziju, kao što su tresavica, mučnina, povraćanje i navale crvenila (vidjeti dio 4.4).
Ako se nakon otprilike 6 mjeseci liječenja posumnja na perzistirajuća antitijela na osnovi smanjene djelotvornosti ili pojave reakcija vezanih za infuziju, antitijela se mogu otkriti i potvrditi daljnjim testiranjem 6 tjedana nakon prvog pozitivnog testa. Budući da u bolesnika s perzistirajućim antitijelima djelotvornost lijeka može biti smanjena, dok incidencija reakcija preosjetljivosti ili reakcija vezanih uz infuziju može biti povećana, liječenje treba prekinuti u bolesnika koji su razvili perzistirajuća antitijela.
Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije
U sklopu dvogodišnjih kontroliranih kliničkih ispitivanja u bolesnika s multiplom sklerozom, stopa infekcija bila je oko 1,5 po bolesniku godišnje, u bolesnika koji su primali natalizumab kao i u onih koji su primali placebo. Priroda infekcija bila je slična u bolesnika koji su primali natalizumab odnosno placebo. U sklopu kliničkih ispitivanja multiple skleroze zabilježen je slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile smrtonosne. Većina bolesnika nije prekidala liječenje natalizumabom tijekom infekcija i oporavak je uslijedio nakon odgovarajućeg liječenja.
U kliničkim ispitivanjima, herpes infekcije (varicella zoster virus, herpes simplex virus) su se pojavljivale neznatno učestalije u bolesnika koji su primali natalizumab u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih ozbiljnih, opasnih po život i ponekad smrtonosnih slučajeva encefalitisa i meningitisa uzrokovanih herpes simplex ili varicella zoster virusima u bolesnika sa multiplom sklerozom koji su primali natalizumab. Liječenje natalizumabom prije pojave te bolesti trajalo je nekoliko mjeseci do nekoliko godina (vidjeti dio 4.4).
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi akutne retinalne nekroze u bolesnika koji su primali ovaj lijek. Neki slučajevi zabilježeni su u bolesnika s herpes infekcijama središnjeg živčanog sustava (SŽS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom). Ozbiljni slučajevi akutne retinalne nekroze koji su zahvatili jedno ili oba oka doveli su do sljepoće u nekih bolesnika. Liječenje zabilježeno u tim slučajevima uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima operaciju (vidjeti dio 4.4).
Slučajevi PML-a prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima, opservacijskim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet i pasivnom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. PML obično dovodi do teške onesposobljenosti ili smrti (vidjeti dio 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su također prijavljeni tijekom primjene lijeka Tysabri nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi JCV GCN-a su slični PML-u.
Oštećenje jetre
Spontane nuspojave ozbiljnih oštećenja jetre, povišenih jetrenih enzima te hiperbilirubinemije bile su
prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
Anemija i hemolitička anemija
U bolesnika koji su liječeni ovim lijekom u opservacijskim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su rijetki, ozbiljni slučajevi anemije i hemolitičke anemije.
Utjecaji na laboratorijske testove
U 2-godišnjem kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s multiplom sklerozom liječenje natalizumabom bilo je povezano s povećanjem broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i crvenih krvnih stanica s jezgrom. Povećanje neutrofila nije primijećeno. Povećanje broja limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretalo se u rasponu od 35% do 140% za pojedine vrste stanica, ali je srednji broj stanica ostao u normalnim okvirima pri intravenskoj primjeni. Tijekom liječenja intravenskim oblikom ovog lijeka primijećena su mala smanjenja hemoglobina (srednje smanjenje 0,6 g/dl), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja crvenih krvnih stanica (srednje smanjenje 0,1 x 106/l). Sve promjene hematoloških varijabli vratile su se na vrijednosti prije liječenja, uglavnom unutar 16 tjedana nakon primjene zadnje doze lijeka i nisu bile povezane s kliničkim simptomima. Nakon stavljanja lijeka u promet, također su zabilježene pojave eozinofilije (broj eozinofila > 1500/mm3) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima kada je terapija prekinuta povišene razine eozinofila vratile su se na normalne vrijednosti.
Trombocitopenija
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena učestalost trombocitopenije i imune trombocitopenične purpure (ITP) bila je manje često.
Pedijatrijska populacija
Ozbiljne nuspojave procijenjene su u 621 pedijatrijskog bolesnika s multiplom sklerozom uključenog u metaanalizu (vidjeti također dio 5.1). Uzimajući u obzir ograničenja tih podataka, u ovoj populaciji bolesnika nisu ustanovljeni novi sigurnosni signali. U metaanalizi je zabilježen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Metaanaliza nije pokazala slučajeve PML-a, međutim, tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi PML-a u pedijatrijskih bolesnika liječenih natalizumabom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Tysabri 300 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L04AG03
Farmakodinamički učinci
Natalizumab selektivno inhibira adhezijske molekule vezanjem za α4-podjedinicu ljudskih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično veže za integrin α4β1 te time sprječava njegovu interakciju s receptorom, vaskularnom staničnom adhezijskom molekulom-1 (engl. vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) i ligandima osteopontinom i
veznim segmentom-1 (engl. connecting segment-1, CS-1) koji predstavlja alternativno izrezanu domenu fibronektina. Natalizumab sprječava interakciju integrina α4β7 s mukoznom adresinskom staničnom adhezijskom molekulom-1 (engl. mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM-1). Prekid ovih molekulskih interakcija sprječava prijelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u upaljeno tkivo parenhima. Daljnji mogući mehanizam djelovanja natalizumaba je sprječavanje upalnih reakcija u oboljelom tkivu inhibicijom interakcije između leukocita koji eksprimiraju α4 i njihovih liganada u izvanstaničnom matriksu i na stanicama parenhima. Natalizumab time može potisnuti upalni proces na oboljelom mjestu i inhibirati daljnji prodor imunih stanica u upaljena tkiva.
Smatra se da lezije kod multiple skleroze nastaju kada aktivirani T-limfociti prijeđu krvnomoždanu barijeru. Prijelaz leukocita preko krvnomoždane barijere uključuje interakciju između adhezijskih molekula na upalnim stanicama i endotelnim stanicama stijenke krvnih žila. Interakcija između α4β1 i njegovih meta važan je dio patološke upale u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja upale. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije eksprimiran u parenhimu mozga. Međutim, u prisutnosti protuupalnih citokina, dolazi do ekspresije VCAM-1 na endotelnim stanicama, a možda i na glija stanicama blizu mjesta upale. Za pojavu upale središnjeg živčanog sustava u multiploj sklerozi odgovorna je interakcija α4β1 s VCAM-1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita u parenhim mozga te može pokrenuti upalni proces u tkivu središnjeg živčanog sustava. Prekid molekulskih interakcija α4β1 s njegovim metama smanjuje upalnu aktivnost prisutnu u mozgu kod multiple skleroze i inhibira daljnji prodor imunih stanica u upaljeno tkivo, čime smanjuje nastanak i povećanje lezija u multiploj sklerozi.
Klinička djelotvornost
Kliničko ispitivanje AFFIRM
Djelotvornost monoterapije ocijenjena je jednim randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjem u trajanju od dvije godine (ispitivanje AFFIRM) u bolesnika s RRMS-om koji su doživjeli barem 1 klinički relaps u godini prije pristupanja ispitivanju te koji su prema Kurtzkeovoj proširenoj ljestvici za procjenu nesposobnosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) ocijenjeni s bodovima između 0 i 5. Medijan dobi bio je 37 godina, a medijan trajanja liječenja 5 godina. Bolesnici su nasumično raspodijeljeni u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala Tysabri od 300 mg (n = 627) i skupinu koja je primala placebo (n = 315) svaka 4 tjedna do ukupno 30 infuzija.
Neurološka ispitivanja provedena su svakih 12 tjedana te kod sumnje na relaps. Magnetske rezonancije za T1 lezije utvrđene gadolinijem (Gd) i za T2 hiperintenzivne lezije napravljene su jedanput godišnje.
Značajke i rezultati ispitivanja prikazani su u Tablici 2 u nastavku.
| Tablica 2. Ispitivanje AFFIRM: osnovne značajke i rezultati | ||
| Ustroj | Monoterapija; randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano paralelnom placebo skupinom u trajanju od120 tjedana | |
| Ispitanici | Relapsno-remitentna multipla skleroza(prema McDonaldovim kriterijima) | |
| Liječenje | Placebo/natalizumab 300 mg i.v. svaka 4 tjedna | |
| Ishod nakon prve godine | Stopa relapsa | |
| Ishod nakon dvije godine | Progresija EDSS-a | |
| Sekundarni ishodi ispitivanja | Varijable dobivene na osnovi stope relapsa / varijable dobivene na osnovi magnetske rezonancije | |
| Skupine ispitanika | Placebo | Natalizumab |
| Randomizacija | 315 | 627 |
| Broj ispitanika na kraju prvegodine | 296 | 609 |
| Broj ispitanika na kraju drugegodine | 285 | 589 |
| Tablica 2. Ispitivanje AFFIRM: osnovne značajke i rezultati | ||
| Medijan dobi (raspon) | 37 (19 – 50) | 36 (18 – 50) |
| Medijan trajanja MS u godinama (raspon) | 6,0 (0 – 33) | 5,0 (0 – 34) |
| Medijan vremena od postavljanja dijagnoze u godinama (raspon) | 2,0 (0 – 23) | 2,0 (0 – 24) |
| Medijan broja relapsa u prethodnih 12 mjeseci (raspon) | 1,0 (0 – 5) | 1,0 (0 – 12) |
| Medijan (raspon) EDSS bodova napočetku | 2 (0 – 6,0) | 2 (0 – 6,0) |
| REZULTATI | ||
| Godišnja stopa relapsa | ||
| Nakon jedne godine (primarniishod) | 0,805 | 0,261 |
| Nakon dvije godine | 0,733 | 0,235 |
| Jedna godina | Omjer stope relapsa 0,33 CI95% 0,26; 0,41 | |
| Dvije godine | Omjer stope relapsa 0,32 CI95% 0,26; 0,40 | |
| Bez relapsa | ||
| Nakon jedne godine | 53% | 76% |
| Nakon dvije godine | 41% | 67% |
| Onesposobljenost | ||
| Udio progresije bolesti1(potvrđeno nakon 12 tjedana;primarni ishod) | 29% | 17% |
| Omjer hazarda 0,58, CI95% 0,43 ; 0,73, p < 0,001 | ||
| Udio progresije bolesti1(potvrđeno nakon 24 tjedna;primarni ishod) | 23% | 11% |
| Omjer hazarda 0,46, CI95% 0,33 ; 0,64, p < 0,001 | ||
| Magnetska rezonancija (0 - 2godine) | ||
| Medijan % promjene volumena T2hiperintenzivnih lezija | +8,8% | -9,4%(p < 0,001) |
| Srednja vrijednost broja novih ilinovorastućih T2 hiperintenzivnihlezija | 11,0 | 1,9(p < 0,001) |
| Srednja vrijednost broja T1hipointenzivnih lezija | 4,6 | 1,1(p < 0,001) |
| Srednja vrijednost broja lezijautvrđenih gadolinijem | 1,2 | 0,1(p < 0,001) |
| 1 Progresija onesposobljenosti određena je kao povećanje za najmanje 1,0 EDSS bod u odnosu na početne EDSS bodove> = 1,0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna ili kao povećanje za najmanje 1,5 EDSS bod u odnosu na početne EDSS bodove= 0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna. | ||
U podskupini bolesnika u kojih je postojala indikacija za liječenje brzonapredujućeg RRMS-a (bolesnici s dva ili više relapsa i jednom ili više lezija utvrđenih gadolinijem) godišnja stopa relapsa iznosila je 0,282 za skupinu koja je primala natalizumab (n = 148) i 1,455 za skupinu koja je primala placebo (n = 61) (p < 0,001). Omjer hazarda od progresije onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI : 0,17, 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati dobiveni su na osnovi post hoc analize te ih treba oprezno protumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja bolesnika u ispitivanje nisu dostupni.
Program opservacije lijeka Tysabri (TOP, IMA-06-02)
Program opservacije lijeka Tysabri (engl. Tysabri Observational Program, TOP, IMA-06-02) bilo je multicentrično ispitivanje s jednom skupinom započeto 2007. godine kako bi se procijenili ishodi sigurnosti i učinkovitosti liječenja bolesnika s MS-om lijekom Tysabri u stvarnoj kliničkoj praksi, s praćenjem bolesnika do približno 15 godina. Tim su ispitivanjem prikupljeni podaci za 6319 bolesnika iz 17 zemalja, uključujući podatke za 1145 bolesnika izloženih lijeku do 10 godina i 102 bolesnika izložena lijeku do 15 godina.
Rezultati analize sigurnosti primjene u programu TOP bili su sveukupno u skladu s poznatim sigurnosnim profilom natalizumaba. U bolesnika se pokazalo da se godišnja stopa relapsa kakva je bila prije liječenja smanjuje bez obzira na broj prethodnih relapsa, početni EDSS rezultat, prethodnu primjenu imunosupresiva ili broj terapija koje mijenjaju tijek bolesti primijenjenih prije uvođenja natalizumaba. U ukupnoj populaciji, tijekom 15-godišnjeg praćenja, godišnja stopa relapsa iznosila je 0,17 (95% CI: 0,17; 0,18). Srednja vrijednost EDSS bodova bila je slična od početka ispitivanja (3,5; SD = 1,61) do 15. godine (3,4; SD = 1,97) u bolesnika liječenih natalizumabom.
Ukupno je 5635 bolesnika prije uvođenja natalizumaba primalo druge terapije koje mijenjaju tijek bolesti. U bolesnika koji su prešli s interferona beta, glatirameracetata ili fingolimoda ishodi učinkovitosti bili su slični onima u ukupnoj populaciji bolesnika liječenih natalizumabom.
Pedijatrijska populacija
Provedena je metaanaliza na podacima nakon stavljanja lijeka u promet za 621 pedijatrijskog bolesnika s multiplom sklerozom liječenog natalizumabom (medijan dobi 17 godina, raspon dobi 7 do 18 godina, 91% u dobi ≥ 14 godina). U toj analizi, ograničena podskupina bolesnika s podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 bolesnika) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).
Produljeni interval doziranja
Tijekom unaprijed određene, retrospektivne analize američkih bolesnika pozitivnih na anti-JCV antitijelo koji intravenski primaju Tysabri (program propisivanja lijeka pod nazivom TOUCH), rizik od PML-a usporedio se između bolesnika liječenih prema odobrenom intervalu doziranja i bolesnika liječenih prema produljenom intervalu doziranja kako je utvrđeno tijekom zadnjih 18 mjeseci izloženosti (EID, prosječni interval doziranja od otprilike 6 tjedana). Većina (85 %) bolesnika liječenih prema EID-u primalo je odobrene doze ≥ 1 godine prije prelaska na EID. Analiza je pokazala manji rizik od PML-a u bolesnika liječenih prema EID-u (omjer hazarda = 0,06, 95% CI omjera hazarda = 0,01 do 0,22).
Djelotvornost je modelirana za bolesnike koji nakon ≥ 1 godine odobrenog intravenskog doziranja ovog lijeka prelaze na dulje intervale doziranja, i u kojih u godini prije prelaska nije došlo do relapsa. Trenutačno farmakokinetičko/farmakodinamičko statističko modeliranje i simulacije pokazuju da među bolesnicima koji prelaze na dulje intervale doziranja rizik od aktivnosti multiple skleroze može biti veći u onih koji prelaze na interval doziranja ≥ 7 tjedana. Prospektivna klinička ispitivanja koja bi validirala ove podatke nisu završena.
Djelotvornost natalizumaba primjenjivanog prema EID-u nije ustanovljena, stoga omjer koristi i rizika EID-a nije poznat (vidjeti „Intravenska primjena svakih 6 tjedana”).
Intravenska primjena svakih 6 tjedana
Djelotvornost i sigurnost procijenjene su u prospektivnom, randomiziranom, intervencijskom, kontroliranom, otvorenom, za ocjenitelja slijepom, međunarodnom ispitivanju faze 3 (NOVA, 101MS329). U ispitivanje su bili uključeni ispitanici s relapsno-remitentnim MS-om prema McDonaldovim kriterijima iz 2017. godine, koji su intravenski primali natalizumab svakih 6 tjedana. Ispitivanje je osmišljeno kako bi se procijenila razlika u djelotvornosti između režima doziranja svaka 4 tjedna i svakih 6 tjedana.
U ispitivanje je randomizirano 499 ispitanika u dobi između 18 i 60 godina, s EDSS bodovima ≤ 5,5 na probiru, koji su najmanje 1 godinu liječeni i.v. natalizumabom svaka 4 tjedna i bili su klinički stabilni (bez relapsa u posljednjih 12 mjeseci, bez T1 lezija utvrđenih gadolinijem (Gd) na probiru). U ispitivanju, ispitanici koji su nakon najmanje 1 godine liječenja i.v. natalizumabom svaka 4 tjedna prebačeni na primjenu doze svakih 6 tjedana, procijenjeni su u odnosu na ispitanike koji su nastavili
i.v. liječenje prema režimu svaka 4 tjedna.
Terapijske podskupine s doziranjem svaka 4 tjedna i svakih 6 tjedana imale su slične početne demografske značajke s obzirom na dob, spol, trajanje izloženosti natalizumabu, državu, tjelesnu težinu, anti-JCV status i broj relapsa u godini prije primjene prve doze, broj relapsa tijekom liječenja natalizumabom, broj prethodnih terapija koje mijenjaju tijek bolesti i tipu takve terapije.
| Tablica 3. Ispitivanje NOVA: glavne značajke i rezultati | ||
| Ustroj | Monoterapija; prospektivno, randomizirano, intervencijsko, kontrolirano, otvoreno, za ocjenitelja slijepo, međunarodno ispitivanje faze 3 | |
| Ispitanici | RRMS (McDonaldovi kriteriji) | |
| Primjena lijeka (1. dio) | natalizumab svaka 4 tjedna300 mg i.v. | natalizumab svakih 6 tjedana300 mg i.v. |
| Randomizirani | 248 | 251 |
| REZULTATI | ||
| mITTa populacija u 1. dijelu u 72. tjednu | 242 | 247 |
| Nove / novorastuće (N/NR) T2 lezije od početka do 72. tjednaIspitanici u kojih je broj lezija = 0 | 189 (78,1%) | 202 (81,8%) |
| = 1 | 7 (3,6%) | 5 (2,0%) |
| = 2 | 1 (0,5%) | 2 (0,8%) |
| = 3 | 0 | 0 |
| = 4 | 0 | 0 |
| ≥ 5 | 0 | 2* (0,8%) |
| nedostaje | 45 (18,6%) | 36 (14,6%) |
| Prilagođena srednja vrijednost broja N/NR T2 hiperintenzivnih lezija (primarna mjera ishoda)*95% CIb,c | 0,05(0,01; 0,22) | 0,20(0,07; 0,63) |
| p = 0.0755 | ||
| Udio ispitanika u kojih su se razvile N/NR T2 lezije | 4,1% | 4,3% |
| Udio ispitanika u kojih su se razvile T1 hipointenzivne lezije | 0,8% | 1,2% |
| Udio ispitanika u kojih su se razvile lezijeutvrđene gadolinijem | 0,4% | 0,4% |
| Tablica 3. Ispitivanje NOVA: glavne značajke i rezultati | ||
| Prilagođena godišnja stopa relapsa | 0,00010 | 0,00013 |
| Udio ispitanika bez relapsa** | 97,6% | 96,9% |
| Udio ispitanika bez pogoršanja potvrđenogEDSS bodovima nakon 24. tjedna | 92% | 90% |
| a mITT populacija, koja obuhvaća sve randomizirane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu lijeka prema ispitivanom režimu (kraća ili dulja primjena natalizumaba) i poslije početka ispitivanja imali najmanje 1 rezultat na sljedećim kliničkim procjenama djelotvornosti: procjene djelotvornosti provedene MR snimanjem, broj relapsa, EDSS, test fine motorike gornjih ekstremiteta (engl. Nine-Hole Peg Test, 9-HPT), test brzine hodanja (engl. Timed 25-foot Walk, T25FW), test analogije simbola i brojeva (engl. Symbol Digit Modalities Test, SDMT), upitnik o zadovoljstvu liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM), klinički opći dojam (engl. Clinical Global Impression, CGI).b Procijenjeno pomoću negativne binomijalne regresije s liječenjem kao klasifikacijom i početnom tjelesnom težinom(≤ 80 kg naspram > 80 kg), trajanjem izloženosti natalizumabu na početku (≤ 3 naspram > 3 godine) i zemljopisnom regijom (Sjeverna Amerika, UK, Europa i Izrael te Australija) kao kovarijatama.c Opažene lezije uključene su u analizu bez obzira na interkurentne događaje, a vrijednosti koje nedostaju zbog izostanka djelotvornosti ili sigurnosti (6 ispitanika prebačeno je na doziranje svaka 4 tjedna, a po 1 ispitanik prekinuo je liječenje svakih 6 tjedana odnosno svaka 4 tjedna) imputirane su prema najgorem slučaju u ispitanika koji su primali liječenje u istoj terapijskoj skupini na isti dan posjeta ili na drugi način višestrukim imputiranjem.* Razlika u broju N/NR lezija opažena između dviju terapijskih skupina nastala je zbog velikog broja lezija utvrđenih u dva ispitanika u skupini koja je primala lijek svakih 6 tjedana – u jednog ispitanika lezije su se pojavile tri mjeseca nakon prestanka liječenja, a u drugog je ispitanika dijagnosticiran asimptomatski PML u 72. tjednu.** Relapsi – klinički relapsi definirani su kao novi ili rekurentni neurološki simptomi koji nisu povezani svrućicom ili infekcijom, a trajali su najmanje 24 sata. | ||
Nakon ponovljene intravenske primjene natalizumaba u dozi od 300 mg u bolesnika s multiplom sklerozom, srednja vrijednost najveće opažene koncentracije u serumu iznosila je 110 ± 52 μg/ml. Srednja vrijednost prosječne najniže koncentracije natalizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u razdoblju doziranja s režimom primjene od svaka 4 tjedna bila je u rasponu od 23 μg/ml do 29 μg/ml. U bilo kojem trenutku određivanja, srednja vrijednost najniže koncentracije izmjerene uz režim doziranja svakih 6 tjedana bila je približno 60 do 70% niža od one uz režim doziranja svaka 4 tjedna. Predviđeno vrijeme potrebno za uspostavljanje stanja dinamičke ravnoteže bilo je oko 24 tjedna.
Analiza populacijske farmakokinetike provedena je za 12 ispitivanja i obuhvatila je 1781 ispitanika koji je primao doze u rasponu od 1 do 6 mg/kg te fiksne doze od 150/300 mg.
Distribucija
Medijan volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 5,96 l (5,59 – 6,38 l, 95-postotni interval pouzdanosti).
Eliminacija
Procjena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,08 ml/h (5,75 – 6,33 ml/h, 95-postotni interval pouzdanosti), a procijenjeni medijan poluvijeka bio je 28,2 dana. Devedeset peti percentil intervala terminalnog poluvijeka je od 11,6 do 46,2 dana.
Populacijskom analizom 1781 bolesnika ispitan je utjecaj odabranih kovarijati poput tjelesne težine, dobi, spola, te prisutnosti anti-natalizumab antitijela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo tjelesna težina, prisutnost anti-natalizumab antitijela i formulacija koja se koristila u ispitivanjima faze 2 utječu na uklanjanje natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se s tjelesnom težinom manje nego linearno, na način da je promjena tjelesne težine za +/– 43% dovela do promjene
klirensa za samo -33% do 30%. Prisutnost perzistirajućih anti-natalizumab antitijela povećala je klirens natalizumaba oko 2,45 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primijećenim u bolesnika s trajno prisutnim antitijelima.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika natalizumaba u pedijatrijskih bolesnika s multiplom sklerozom nije ustanovljena.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika natalizumaba u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom nije ispitana.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika natalizumaba u bolesnika s jetrenom insuficijencijom nije ispitana.
Farmaceutski podaci - Tysabri 300 mg
natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev klorid
polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije
Tysabri 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih
navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorena bočica
4 godine
Razrijeđena otopina
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine kroz 72 sata od 2 °C do 8 °C, i na temperaturi do 30 °C.
S mikrobiološkog stajališta, preporučuje se primijeniti otopinu odmah nakon razrjeđivanja sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida za injekciju. Ako se ne primijeni odmah, razrijeđenu otopinu treba pohraniti od 2 °C do 8 °C i primijeniti infuzijom unutar 24 sata nakon razrjeđivanja. Za vrijeme čuvanja i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati bočicu u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
15 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) s čepom (od klorobutilne gume) i zatvaračem (od aluminija)
s flip-off kapicom.
Veličina pakiranja je jedna bočica po kartonskoj kutiji.
i druga rukovanja lijekom
Upute za upotrebu:
-
Provjerite sadrži li bočica čestice prije razrjeđivanja i primjene. Ako primijetite čestice i/ili ako tekućina u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smijete upotrijebiti.
-
Koristite aseptičku tehniku za pripremu otopine za intravensku (i.v.) infuziju. Odstranite flip-off kapicu s bočice. Umetnite iglu štrcaljke u bočicu kroz središnji dio gumenog čepa i izvucite 15 ml koncentrata za otopinu za infuziju.
-
Dodajte 15 ml koncentrata za otopinu za infuziju u 100 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog
klorida za injekcije. Nježno preokrenite otopinu da se potpuno izmiješa. Ne tresite.
-
Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.
-
Prije primjene vizualno provjerite da li razrijeđeni lijek sadrži čestice ili je promijenio boju. Nemojte ga upotrijebiti ako je boja promijenjena ili ako su vidljive čestice.
-
Razrijeđeni lijek trebate upotrijebiti što prije i unutar 24 sata nakon razrjeđivanja. Ako je razrijeđeni lijek pohranjen na 2 °C do 8 °C (ne zamrzavati), ostavite otopinu da se zagrije do sobne temperature prije infuzije.
-
Razrijeđena otopina daje se putem intravenske infuzije tijekom 1 sata brzinom od oko 2 ml po minuti.
-
Po završetku infuzije isperite intravensku liniju sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida
za injekcije.
-
Jedna bočica namijenjena je za jednokratnu uporabu.
-
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.