Oxaliplatin Pliva 5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Oxaliplatin 5 mg/ml
Oksaliplatin u kombinaciji s 5–fluorouracilom (5–FU) i folinskom kiselinom (FA) indiciran je za:
-
adjuvantno liječenje karcinoma debelog crijeva stupnja III (Dukes C) nakon potpune resekcije primarnog tumora
-
liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma
Pripremu otopine za injekciju citotoksičnoga lijeka mora provoditi osposobljeno, specijalizirano osoblje koje poznaje lijek koji priprema, u uvjetima koji jamče ispravnost lijeka, zaštitu okoliša i, osobito, zaštitu osoblja koje rukuje lijekom u skladu s bolničkom praksom. Priprema zahtijeva posebni prostor u kojemu je zabranjeno pušiti, jesti ili piti.
Doziranje
SAMO ZA PRIMJENU U ODRASLIH OSOBA.
Preporučena doza oksaliplatina za adjuvantno liječenje iznosi 85 mg/m2 i daje se intravenski svaka 2 tjedna u 12 ciklusa (6 mjeseci).
Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 intravenski svaka 2 tjedna do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Doza se mora prilagoditi razini podnošljivosti svakog bolesnika (vidjeti dio 4.4.).
Oksaliplatin se uvijek mora dati prije fluoropirimidina, tj. 5-fluorouracila (5-FU).
Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml), kako bi se postigla koncentracija između 0,2 mg/ml i 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je najveća koncentracija zabilježena u kliničkoj praksi pri dozi oksaliplatina od 85 mg/m2.
Oksaliplatin se uglavnom daje u kombinaciji s kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila (5-FU). U shemi liječenja s 5-fluorouraciom koja se ponavlja svaka dva tjedna, 5-fluorouracil (5-FU) se primjenjivao u bolusu i kontinuiranom infuzijom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Oksaliplatin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3. i 5.2.).
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/ml (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Insuficijencija jetre
Prema rezultatima jedne kliničke studije faze I, koja je uključivala bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja jetrene funkcije, čini se da su učestalost i težina hepatobilijarnih poremećaja bile povezane s napredovanjem bolesti i narušenim testovima jetrene funkcije na početku liječenja. Tijekom kliničkog razvoja nije se provodila specifična prilagodba doze u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre.
Stariji bolesnici
Nije primijećeno povećanje teške toksičnosti kad se oksaliplatin davao u monoterapiji ili u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) bolesnicima starijim od 65 godina. Starijim bolesnicima, stoga, nije potrebno posebno prilagođavati dozu lijeka.
Pedijatrijska populacija
Nema bitne indikacije za primjenu oksaliplatina u djece. Nije ustanovljena učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u pedijatrijskoj populaciji sa solidnim tumorima (vidjeti dio 5.1.).
Način primjene
Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom. Primjena oksaliplatina ne zahtjeva hiperhidrataciju.
Oksaliplatin, razrjeđen u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml) kako koncentracija ne bi bila manja od 0,2 mg/ml; mora se davati infuzijom u centralni venski put ili perifernu venu i to tijekom 2 do 6 sati.
Infuzija oksaliplatina mora uvijek prethoditi primjeni 5-fluorouracila (5-FU). U slučaju ekstravazacije, davanje se mora odmah prekinuti.
Uputa za primjenu
Oksaliplatin se prije primjene mora razrijediti. Za razrjeđivanje koncentrata za otopinu za infuziju smije se koristiti samo 5% otopina glukoze (50 mg/ml) (vidjeti dio 6.6.).
Oksaliplatin je kontraindiciran:
-
u bolesnika s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,
-
tijekom dojenja,
-
u bolesnika koji prije početka prvoga ciklusa imaju mijelosupresiju, dokazanu početnim vrijednostima neutrofila < 2x109 /l i/ili trombocita < 100x109 /l,
-
u bolesnika koji prije prvoga ciklusa imaju perifernu senzornu neuropatiju s funkcionalnim oštećenjem,
-
u bolesnika koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2.).
Oksaliplatin se smije davati samo na specijaliziranim onkološkim odjelima i to pod nadzorom iskusnog onkologa.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mora se pomno nadzirati zbog nuspojava te im prilagoditi dozu ovisno o toksičnosti (vidjeti dio 5.2.).
Reakcije preosjetljivosti
Mora se osigurati poseban nadzor za bolesnike koji u povijesti bolesti imaju zabilježene alergijske reakcije na druge lijekove koji sadrže platinu. U slučaju anafilaktičkih manifestacija mora se odmah prekinuti infuzija i započeti primjereno simptomatsko liječenje. Ponovna primjena oksaliplatina kontraindicirana je u tih bolesnika. Križne reakcije, ponekad smrtonosne, zabilježene su sa svim spojevima platine.
U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti uobičajeno lokalno simptomatsko liječenje.
Neurološki simptomi
Neurotoksičnost oksaliplatina mora se pomno nadzirati, pogotovo kad se primjenjuje istodobno s drugim lijekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Neurološki pregled mora se učiniti prije svake primjene i u redovitim razmacima nakon toga.
Bolesnicima u kojih se tijekom 2-satne infuzije ili nekoliko sati nakon toga razvije akutna laringofaringealna disestezija (vidjeti dio 4.8.), sljedeća se infuzija oksaliplatina mora davati tijekom 6 sati.
Periferna neuropatija
Ako se pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučena prilagodba doziranja oksaliplatina mora se temeljiti na trajanju i težini tih simptoma:
-
ako simptomi traju dulje od 7 dana i neugodni su, dozu oksaliplatina u sljedećem ciklusu liječenja mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje)
-
ako parestezija bez funkcionalnog oštećenja potraje do sljedećega ciklusa, sljedeća doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili 75 mg/m2 (adjuvantno liječenje). Ako parestezija s funkcionalnim oštećenjem potraju do sljedećeg ciklusa, liječenje oksaliplatinom mora se prekinuti.
-
ako se nakon prekida terapije oksaliplatinom simptomi poboljšaju, može se razmotriti nastavak terapije.
Bolesnike se mora obavijestiti o mogućnosti trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon završetka liječenja. Lokalizirane, umjerene parestezije ili parestezije koje mogu ometati funkcionalne aktivnosti mogu potrajati dulje od 3 godine nakon prestanka adjuvantnoga liječenja.
Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS ili Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) zabilježeni su u bolesnika koji su primali oksaliplatin u kombiniranoj kemoterapiji. PRES je rijetko, reverzibilno, brzo razvijajuće, neurološko stanje koje može uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepoću i ostale vizualne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza PRES-a potvrđuje se snimanjem mozga, poželjno MR-om (magnetska rezonanca).
Mučnina, povraćanje, proljev, dehidracija i hematološke promjene
Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestira kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primjenu antiemetika (vidjeti dio 4.8.).
Teški proljev/povraćanje mogu izazvati dehidraciju, paralitički ileus, intestinalnu opstrukciju, hipokalijemiju, metaboličku acidozu i oštećenje funkcije bubrega, osobito kad se bolesniku daje oksaliplatin u kombinaciji s 5-FU.
Slučajevi intestinalne ishemije, uključujući i smrtne ishode zabilježeni su tijekom liječenja s oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).
Ako se pojavi hematološka toksičnost (neutrofili < 1.5x109/l ili trombociti < 50 x 109/l), mora se odgoditi slijedeći ciklus liječenja dok se hematološke vrijednosti ne vrate na prihvatljivu razinu. Kompletna krvna slika uz diferencijalnu krvnu sliku mora se kontrolirati prije početka liječenja okslaiplatinom i prije svakog sljedećeg ciklusa.
Mogući su dodatni mijelosupresivni učinci na već postojeće učinke istodobne kemoterapije. Bolesnici s teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod povećanim rizikom od nastanka infektivnih komplikacija. U bolesnika koji su liječeni oksaliplatinom zabilježeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave bilo kojeg od navedenih događaja, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom
Bolesnici se moraju upozoriti na rizik od proljeva/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije nakon primjene oksaliplatina/5-fluorouracila (5-FU) kako bi se mogli hitno obratili svome liječniku zbog primjerenog liječenja.
Ako se pojavi mukozitis/stomatitis s ili bez neutropenije, slijedeći ciklus liječenja mora se odgoditi sve dok se mukozitis/stomatitis ne povuće do stupnja 1 ili manjeg, i/ili dok vrijednosti neutrofila ne budu ≥ 1.5 x 109/l.
Kada se oksaliplatin primjenjuje u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) (sa ili bez folinske kiseline (FA)), mora se provesti uobičajena prilagodba doze kod toksičnog učinka 5-fluorouracila (5-FU).
Ako se pojavi proljev stupnja 4, neutropenija stupanja 3-4 (neutrofili < 1.0x109/l), febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog uzroka bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije s apsolutnim brojem neutrofila < 1x109 /l, uz jedno mjerenje tjelesne temperature > 38,3 °C ili uz kontinuiranu tjelesnu temperaturu > 38°C duže od jednog sata) ili trombocitopenija stupanja 3-4 (trombociti < 50 x 109/l), doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m2 (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m2 (adjuvantnoj liječenje), uz smanjenje doze 5-FU.
Imunosupresivni učinci/Povećana sklonost infekcijama
Primjena živih ili živih oslabljenih cjepiva u bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, može rezultirati ozbiljnim ili za život opasnim infekcijama. Treba izbjegavati primjenu živih cjepiva kod bolesnika koji primaju oksaliplatin. Mogu se primijeniti mrtva ili inaktivirana cjepiva; međutim, odgovor na takva cjepiva može biti smanjen.
Pluća
U slučaju neobjašnjivih respiratornih simptoma kao što su neproduktivni kašalj, dispneja, krepitacije ili radiološki vidljivi plućni infiltrati, mora se prekinuti primjena oksaliplatina sve dok se daljnim pretragama pluća ne isključi intersticijska bolest pluća ili fibroza pluća (vidjeti dio 4.8.).
Poremećaji krvi
Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna nuspojava (učestalost je nepoznata). Treba prekinuti liječenje oksaliplatinom pri pojavi prvih znakova bilo kojeg dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brzo smanjivanje hemoglobina s pratećom trombocitopenijom, povišenje razine bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, dušika iz ureje u krvi ili LDH-a. Može se dogoditi da zatajenje bubrega bude ireverzibilno čak i nakon prestanka terapije, te može biti potrebna dijaliza.
Zabilježena je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući smrtne ishode, povezana s liječenjem oksaliplatinom. Ako se pojavi DIK potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i primjeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti dio 4.8.). Potreban je oprez u bolesnika sa stanjima koja su povezana s DIK kao što su infekcija, sepsa itd.
Produljenje QT intervala
Produljenje QT intervala može dovesti do povećanog rizika za ventrikularne aritmije, uključujući Torsade de Pointes, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez u bolesnika koji imaju produljenje QT intervala u povijesti bolesti ili predispoziciju za produljenje QT intervala, u onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da mogu produljiti QT interval te u bolesnika s poremećajima elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcijemija, ili hipomagnezijemija. U slučaju produljenja QT intervala potrebno je prekinuti liječenje s oksaliplatinom (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).
Rabdomioliza
Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode, zabilježena je u bolesnika liječenih oksaliplatinom. U slučaju oticanja i bolova u mišićima u kombinaciji sa slabošću, vrućicom ili pojavom urina tamne boje, liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti. Ako se potvrdi rabdomioliza potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere. Preporuča se oprez ako se istodobno s oksaliplatinom primjenjuju lijekovi povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).
Gastrointestinalni vrijed/gastrointestinalno krvarenje i perforacija
Liječenje oksaliplatinom može uzrokovati gastrointestinalni vrijed i potencijalne komplikacije kao što je gastrointestinalno krvarenje i perforacija, što može biti smrtonosno. U slučaju gastrointestinalnog vrijeda potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).
Poremećaji jetre
U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre, splenomegalije ili portalne hipertenzije koji očigledno nisu rezultat metastaza na jetri, mora se uzeti u obzir mogućnost vrlo rijetkih slučajeva vaskularnih poremećaja jetre uzrokovanih lijekovima.
Trudnoća
Za primjenu u trudnica vidjeti dio 4.6.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima primijećen je genotoksični učinak oksaliplatina. Muškarcima je stoga preporučeno da ne pokušavaju imati djecu tijekom liječenja oksaliplatinom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja, i da se također prije početka liječenja savjetuju o pohrani sperme budući da oksaliplatin može imati ireverzibilan antifertilni učinak. Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja oksaliplatinom i moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6.).
Ostalo
Oksaliplatin se ne smije primjenjivati intraperitonealno. Kad se oksaliplatin primjenjuje intraperitonealno (način primjene izvan odobrene indikacije, engl. „off-label“) može doći do peritonealnog krvarenja.
U bolesnika koji su primili jednokratnu dozu oksaliplatina od 85 mg/m2 neposredno prije primjene 5-fluorouracila (5-FU), nije primijećena promjena u razini izloženosti 5-fluorouracilu (5-FU).
In vitro, nije primijećeno značajno istiskivanje oksaliplatina s mjesta vezanja za proteina plazme sa sljedećim lijekovima: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijev valproat.
Cjepljenje sa živim ili živim oslabljenim cjepivima treba izbjegavati kod bolesnika koji primaju oksaliplatin (vidjeti dio 4.4.)
Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala. U slučaju kombinacije s takvim lijekovima treba pozorno pratiti QT interval (vidjeti dio 4.4.).
Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.).
Trudnoća
Za sada nema podataka o sigurnosti primjene oksaliplatina u trudnica. Peproduktivna toksičnost opažena je u studijama na životinjama. Stoga se ne preporučuje primjena oksaliplatina tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.
Primjena oksaliplatina smije se razmotriti tek nakon odgovarajućeg informiranja bolesnice o riziku za fetus te uz njen pristanak.
Odgovarajuće mjere kontracepcije moraju se primjenjivati tijekom liječenja te nastaviti u žena 4 mjeseca te 6 mjeseci u muškaraca nakon završetka liječenja.
Dojenje
Izlučivanje u majčino mlijeko nije ispitivano. Dojenje je kontraindiciran tijekom liječenja oksaliplatinom.
Plodnost
Oksaliplatin može imati antifertilni učinak (vidjeti dio 4.4.).
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije ispitivan. Međutim, budući da liječenje oksaliplatinom uzrokuje povećani rizik pojave omaglice, mučnine, povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utječu na hod i ravnotežu, liječenje može imati mali ili umjereni utjecaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Abnormalnosti vida, osobito prolazni gubitak vida (reverzibilan nakon prestanka liječenja), mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Stoga se bolesnici moraju upozoriti na mogući učinak tih poremećaja na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa strojevima.
Najčešće nuspojave koje su se javile u kombinaciji oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA) su gastrointestinalne (proljev, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološke (neutropenija, trombocitopenija) i neurološke (akutna i o dozi ovisna kumulativna periferna senzorna neuropatija). Sveukupno su te nuspojave bile češće i teže kad se oksaliplatin davao u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA) nego kad su se 5-fluorouracil (5- FU)/folinska kiselina (FA) davali samostalno.
Učestalost navedena u donjoj tablici proizlazi iz kliničkih ispitivanja u liječenju metastatske bolesti i adjuvantnom liječenju (na 416, odnosno 1108 bolesnika u skupini liječenoj oksaliplatinom + 5-fluorouracil (5-FU)/folinska kiselina (FA)) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost prikazana u tablici definirana je prema sljedećim smjernicama: vrlo često (≥ 1/10) često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Ostale pojedinosti prikazane su nakon tablice.
| Klasifikacija | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato | |
| organskih | ||||||
| sustava prema | ||||||
| MedDRA-i | ||||||
| Infekcije i | infekcija | rinitis, | sepsa | |||
| infestacije | infekcija | |||||
| gornjeg dišnog | ||||||
| sustava, | ||||||
| neutropenijska | ||||||
| sepsa | ||||||
| Poremećaji | anemija, | febrilna | imuno- | autoimuna | ||
| krvi i limfnog | neutropenija, | neutropenija | alergijska | pancitopenija | ||
| sustava | trombocito- | trombocit | ||||
| penija, | o-penija, | |||||
| leukopenija, | hemolitič | |||||
| limfopenija | ka | |||||
| anemijad | ||||||
| Poremećaji | alergija/ | |||||
| imunološkog | alergijska | |||||
| sustava | reakcijaa | |||||
| Poremećaji | anoreksija, | dehidracija, | metabolička | |||
| metabolizma i | hiper- | hipo- | acidoza | |||
| prehrane | glikemija, | kalcijemija | ||||
| hipokalijemija, | ||||||
| hiper- | ||||||
| natrijemija | ||||||
| Psihijatrijski | depresija, | nervoza | ||||
| poremećaji | nesanica | |||||
| 7 | H A L M E D17 - 04 - 2025O D O B R E N O | |||||
| Poremećaji | periferna | omaglica, | dizartrija, | |||
| živčanog | senzorna | motorni | sindrom | |||
| sustava | neuropatija, | neuritis, | reverzibil | |||
| senzorni | meningizam | ne | ||||
| poremećaji, | posteriorn | |||||
| disgeuzija, | e leuko- | |||||
| glavobolja | encefalop | |||||
| atije | ||||||
| (RPLS ili | ||||||
| PRES) | ||||||
| (vidjeti | ||||||
| dio 4.4.) | ||||||
| Poremećaji | konjunktivitis, | prolazno | ||||
| oka | poremećaji | smanjenje | ||||
| vida | oštrine | |||||
| vida, | ||||||
| poremećaj | ||||||
| i vidnog | ||||||
| polja, | ||||||
| optički | ||||||
| neuritis, | ||||||
| prolazni | ||||||
| gubitak | ||||||
| vida, | ||||||
| reverzibil | ||||||
| an nakon | ||||||
| prekida | ||||||
| liječenja | ||||||
| Poremećaji | ototoksičnost | gluhoća | ||||
| uha i labirinta | ||||||
| 8 | H A L M E D17 - 04 - 2025O D O B R E N O | |||||
| Krvožilni poremećaji | krvarenje, crvenilo uz osjećaj vrućine, duboka venskatromboza, hipertenzija | ||||
| Srčani poremećaji | akutni koronarni sindrom, uključujući infarkt miokarda i koronarni arteriospazam te angina pektoris u bolesnika liječenih s oksaliplatinom u kombinaciji s 5-FU i bevacizumabo m. | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja, kašalj, epistaksa | štucavica, plućna embolija | intersticijs ka bolest pluća, ponekad smrtonosn a;plućna fibroza | ||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina; proljev, povraćanje, stomatitis/ mukozitis, bol u abdomenu, konstipacija | dispepsija, gastroezofageal ni refluks, gastrointestinaln o krvarenje, rektalno krvarenje | ileus, intestinalna opstrukcija | kolitis, uključuju ći proljev uzrokova n s Clostridiu m difficile; pankreatitis | ezofagitis |
| Poremećaji jetre i žuči | fokalnanodularna hiperplazija | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | poremećaji kože, alopecija | ljuštenje kože (tj. sindrom šaka-stopalo), eritematozni osip, osip, hiperhidroza, promjene nanoktima | hipersenzitivni vaskulitis |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | križobolja | artralgija, bol u kostima | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | hematurija, dizurija, abnormalna učestalost mokrenja | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor; vrućicab, astenija, bol, reakcije namjestu injiciranjac | ||||
| Pretrage | povećane vrijednosti jetrenih enzima; povećana razina alkalne fosfataze u krvi; povećana razina bilirubina u krvi;povećana razina laktat dehidrogenaze u krvi; povećanje tjelesne težine (adjuvantnoliječenje) | povećana razina kreatinina u krvi, gubitak tjelesne težine (metastatsko liječenje) | |||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | pad |
aVrlo česte alergije/alergijske reakcije uglavnom se javljaju tijekom infuzije, ponekad su smrtonosne. Česte alergijske reakcije uključuju kožni osip, osobito urtikariju, konjunktivitis, i rinitis.
Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osjećaj boli u prsima i anafilaktički šok. Odgođena preosjetljivost na oksaliplatin također je prijavljena u roku od nekoliko sati ili čak dana nakon infuzije.
bVrlo često vrućica, tresavica (tremor), ili zbog infekcije (s ili bez febrilne neutropenije) ili moguće putem imunološkog mehanizma.
cZabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući lokalnu bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Uz to, ekstravazacija može izazvati lokalnu bol i upalu, koje mogu biti teške i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, osobito kad se oksaliplatin primjenjuje infuzijom u perifernu venu (vidjeti dio 4.4.).
d Mikroangiopatska hemolitička anemija povezana s hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) ili hemolitička anemija s pozitivnim Coombsovim testom (vidjeti dio 4.4.).
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju
| Oksaliplatin / 5- FU/FA85 mg/m2svaka 2 tjedna | Metastatsko liječenje | Adjuvantno liječenje | ||||
| Svi stupnjevi | St. 3 | St. 4 | Svi stupnjevi | St. 3 | St. 4 | |
| Anemija | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenija | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenija | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Febrilnaneutropenija | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Neutropenijskasepsa | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Rijetko (>1/10000 i < 1/1 000)
Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti:
Hemolitičko-uremijski sindrom Autoimuna pancitopenija Pancitopenija
Sekundarna leukemija
Infekcije i infestacije
| Oksaliplatin i 5-FU/FA 85 mg/m2 Svaka 2 tjedna | Metastatsko liječenje svi stupnjevi | Adjuvantno liječenje svi stupnjevi |
| Sepsa (uključujući sepsu ineutropenijsku sepsu) | 1.5 | 1.7 |
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti:
Septički šok, uključujući smrtne ishode.
Poremećaji imunološkog sustava
Incidencija alergijskih reakcija po bolesniku (%) i prema stupnju
| Oksaliplatin/ 5-FU/FA 85 mg/m2svaka 2 tjedna | Metastatsko liječenje | Adjuvantno liječenje | ||||
| Svistupnjevi | St. 3 | St. 4 | Svistupnjevi | St. 3 | St. 4 | |
| Alergijskereakcije/alergija | 9,1 | 1,0 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Poremećaji živčanog sustava
Neurološka toksičnost ovisi o dozi oksaliplatina. Uključuje senzornu perifernu neuropatiju, često izazvanu hladnoćom, koju karakteriziraju dizestezija i/ili parestezija udova sa ili bez grčeva. Ti se simptomi javljaju u do 95% liječenih bolesnika. Trajanje tih simptoma, koji se obično povlače između pojedinih ciklusa liječenja, povećava se s brojem ciklusa.
Ovisno o trajanju simptoma, pojava bol i/ili funkcionalnog poremećaja zahtjeva prilagodbu doze ili čak za prekid liječenja (vidjeti dio 4.4.).
Takav funkcionalni poremećaj uključuje teškoće u obavljanju preciznih pokreta i moguća je posljedica senzornog oštećenja. Rizik od pojave trajnih simptoma iznosi za kumulativnu dozu od 850 mg/m2 (10 ciklusa) oko 10%, a za kumulativnu dozu od 1020 mg/m2 (12 ciklusa) oko 20%.
U većini slučajeva, neurološki se znaci i simptomi poboljšaju ili potpuno nestanu kad se liječenje prekine. U adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva 87% bolesnika ili uopće nema ili ima samo blage simptome 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Nakon više od 3 godine praćenja, oko 3% bolesnika ima ili perzistirajuće, lokalizirane parestezije umjerenog intenziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu utjecati na funkcionalnu aktivnost (0,5%).
Zabilježene su akutne neurosenzorne manifestacije (vidjeti dio 5.3.). Ti se simptomi javljaju u satima nakon primjene i do njih često dolazi nakon izloženosti hladnoći. Uobičajeni znakovi su prolazna parestezija, disestezija i hipoestezija. Akutni sindrom faringolaringealne disestezije javlja se u 1% - 2% bolesnika i karakteriziraju ga subjektivni osjećajem disfagije ili dispneje/osjećaja gušenja, bez bilo kakvog objektivnog znaka respiratornog distresa (nema cijanoze ili hipoksije), ili laringospazma ili bronhospazma (nema stridora ili piskanja). Iako su u tim slučajevima primjenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi se brzo povlače, čak i kada se ne liječe. Produljenje trajanja infuzije za vrijeme slijedećih ciklusa pomaže u smanjivanju incidencije tog sindroma (vidjeti dio 4.4.). Katkad su zamijećeni i drugi simptomi: spazam čeljusti, spazam mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, trzanje mišića, mioklonus, poremećaji koordinacije, poremećeni hod, ataksija, poremećaji ravnoteže, stezanje u grlu ili prsima, pritisak, nelagoda, bol. Osim toga, disfunkcija kranijalnog živaca može biti udružena s gore spomenutim događajima, ili se može javiti kao izolirani događaj kao što je ptoza, diplopija, afonija, disfonija, promuklost koja se ponekad opisuje kao paraliza glasnica, abnormalni osjet jezika ili dizartrija, koje se ponekad opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa, facijalna bol ili bol u oku, smanjenja oštrine vida, poremećaji vidnog polja.
Za vrijeme liječenja oksaliplatinom zabilježeni su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokog tetivnog refleksa i Lhermitteov znak. Zabilježeni su izolirani slučajevi optičkog neuritisa.
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti: Konvulzije.
Ishemijski ili hemoragični cerebrovaskularni poremećaj
Srčani poremećaji
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti
Produljenje QT intervala koje može dovesti do ventrikularnih aritmija, ukjučujući Torsade des Pointes što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Laringospazam.
Pneumonija i bronhopneumonija, uključujući smrtne ishode.
Poremećaji probavnog sustava
Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju
| Oksaliplatin/ 5-FU/FA 85 mg/m2svaka 2 tjedna | Metastatsko liječenje | Adjuvantno liječenje | ||||
| Svistupnjevi | St. 3 | St. 4 | Svistupnjevi | St. 3 | St. 4 | |
| Mučnina | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Proljev | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Povraćanje | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mukozitis/stomatitis | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Indicirana je profilaksa i/ili liječenje snažnim antiemeticima.
Teški proljevi/povraćanje mogu dovesti do dehidracije, paralitičkog ileusa, intestinalne opstrukcije, hipokalijemije, metaboličke acidoze i oštećenja funkcije bubrega, pogotovo kad se oksaliplatin kombinira s 5-fluorouracilom (5-FU) (vidjeti dio 4.4.).
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).
Gastrointestinalni vrijed i perforacija, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji jetre i žuči
Vrlo rijetko (<1/10 000)
Sindrom sinusoidne opstrukcije jetre, poznat i kao veno-okluzivna bolest jetre, ili patološke pojave povezane s takvim poremećajem jetre, uključujući peliozu jetre, regenerativnu nodularnu hiperplaziju i perisinusoidalnu fibrozu. Klinički znakovi mogu biti portalna hipertenzija i/ili povišene razine transaminaza.
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Vrlo rijetko (<1/10 000)
Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis i akutno zatajenje bubrega.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti
Hipersenzitivni vaskulitis
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Oxaliplatin 5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Ostali antineoplastici, spojevi platine ATK oznaka: L01XA03
Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj skupini spojeva platine u kojima atom platine stvara kompleks s 1,2-diaminocikloheksanom („DACH“) i skupinom oksalata.
Oksaliplatin je jednostruki enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN'] [etanedioato(2-)-kO1, kO2] platina.
Oksaliplatin pokazuje široki spektar citotoksičnosti in vitro i antitumorske aktivnosti in vivo na različitim tumorskim modelima koji uključuju humane modele kolorektalnog karcinoma.
Oksaliplatin također pokazuje in vitro i in vivo aktivnost na različitim modelima rezistentnim na cisplatin. Sinergistična citotoksična aktivnost s 5-fluorouracilom (5-FU) dokazana je in vitro i in vivo .
Ispitivanja mehanizma, koje još do sada nije posve rasvijetljeno, pokazala su da vodeni derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, djeluju na DNK u stvaranju unutarnjih i vanjskih ukriženih poveznica što rezultira prekidom sinteze DNK i dovodi do citotoksičnih i antitumorskih učinaka.
Djelotvornost oksaliplatina (85 mg/m2 svaka 2 tjedna), u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5- FU)/folinskom kiselinom (FA) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom zabilježena je u tri kliničke studije:
-
u komparativnoj studiji faze III s 2 skupine (EFC2962) randomizirano je 420 bolesnika koji su primali samo s 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA) (LV5FU2, n=210) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA) (FOLFOX4, n=210) u prvoj liniji liječenja;
-
u komparativnoj studiji faze III s 3 skupine (EFC4584), ranije liječenih bolesnika koji nisu reagirali na liječenje irinotekanom (CPT-11) + 5-fluorouracil (5-FU)/folinska kiselina (FA), randomiziran je 821 bolesnik koji je primao ili samo 5-fluorouracil (5-FU) /folinsku kiselinu (FA) (LV5FU2, n=275), ili samo oksaliplatin kao jedini lijek (n=275), ili kombinaciju oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA) (FOLFOX4, n=271).
-
konačno, nekontrolirana klinička studija faze II (EFC2964) uključivala je bolesnike koji nisu reagirali na terapiju samo s 5-fluorouracilom (5-FU)/folinskom kiselinom (FA), te su liječeni kombinacijom oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA (FOLFOX4, n=57).
U dvije randomizirane kliničke studije (EFC2962 s prvom linijom liječenja i EFC4584 s već liječenim bolesnicima) pokazana je značajno veća stopa odgovora kao i produljenje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS)/ vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) u usporedbi s liječenjem samo s 5-FU/FA.
U kliničkoj studiji EFC4584 s već ranije liječenim bolesnicima koji nisu reagirali na prethodnu terapiju, razlika u medijanu ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) između kombinacije oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU)/folinske kiseline (FA) nije bila statistički značajna.
Stopa odgovora FOLFOX4 prema LV5FU2
| Stopa odgovora, % (CI=95%)Neovisni radiološki pregled ITT analiza | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin jedini lijek |
| Prva linija liječenjaEFC2962Procjena terapijskog odgovora svakih 8 tjedana | 22 (16-27) | 49 (42-46) | NP |
| P = 0,0001 | |||
| Ranije liječeni bolesniciEFC4584 (refraktorni na liječenje s CPT-11 + 5- FU/FA)Procjena terapijskog odgovora svakih 6 tjedana | 0,7(0,0-2,7) | 11,1(7,6-15,5) | 1,1 (0,2 -3,2) |
| P < 0,0001 | |||
| Ranije liječeni bolesniciEFC2964 (refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) | NP | 23(3-36) | NP |
| Procjena terapijskog odgovora svakih 12 tjedana |
NP nije primjenjivo
Medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS)/Medijan vremena do progresije (TTP): FOLFOX4 prema LV5FU2
| Medijan PFS/TTP, mjeseci (CI=95%) Neovisni radiološki pregledITT analiza | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin jedini lijek |
| Prva linija liječenjaEFC2962 (PFS) | 6,0(5.5-6.5) | 8,2(7,2-8,8) | NP |
| Log-rank p = 0,0003 | |||
| Ranije liječeni bolesniciEFC4584 (TTP)(refraktorni na liječenje s CPT-11 + 5- FU/FA) | 2,6(1,8-2,9) | 5,3(4,7 -6,1) | 2,1(1,6-2,7) |
| Log-rank p < 0,0001 | |||
| Ranije liječeni bolesniciEFC2964(refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) | NP | 5,1(3,1-5,7) | NP |
NP nije primjenjivo
Medijan ukupnog preživljenja (OS): FOLFOX4 prema LV5FU2
| Medijan OS, mjeseci (CI=95%) ITT analiza | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin jedini lijek |
| Prva linija liječenjaEFC2962 | 14,7(13,0-18,2) | 16,2 8(14,7-18,2) | NP |
| Log rank p = 0,12 | |||
| Već liječeni bolesniciEFC4584(refraktorni na liječenje s CPT-11 + 5- FU/FA) | 8,8(7,3-9,3) | 9,9(9,1-10,5) | 8,1(7,2-8,7) |
| Log rank p = 0,09 | |||
| Već liječeni bolesniciEFC2964(refraktorni na liječenje s 5-FU/FA) | NP | 10,8(9,3 -12,8) | NP |
NP nije primjenjivo
Od ranije liječenih bolesnika, koji su na početku ispitivanja imali simptome (EFC4584), veći dio onih koji su primali oksaliplatinom/ 5-fluorouracil (5-FU)/folinska kiselina (FA) osjetilo je značajno poboljšanje simptoma uzrokovanih bolešću u odnosu na one bolesnike koji su primali samo 5-fluorouracil (5-FU)/folinsku kiselinu (FA) (27,7% prema 14,6%, p=0,0033).
U bolesnika koji ranije nisu liječeni (EFC2962) nije nađena statistički značajna razlika u bilo kojem aspektu kvalitete života između dviju liječenih skupina. Pokazatelji kvalitete života bili su, međutim, općenito bolji u kontrolnoj skupini prema mjerenju općeg zdravstvenog stanja i boli, a lošiji, zbog mučnine i povraćanja, u skupini koja je primala oksaliplatin.
U adjuvantnom liječenju, komparativna klinička studija faze III MOSAIC (EFC3313), uključivala je 2246 bolesnika (899 sa stupnjem II/Dukes B2 i 1347 sa stupnjem III/Dukes C). Nakon potpune resekcije primarnog karcinoma debelog crijeva bolesnici su randomizirani na liječenje ili samo s 5- FU/FA (LV5FU2, n=1123 (B2/C=448/675)) ili na kombinaciju oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123 (B2/C=451/672)).
EFC3313: 3-godišnje preživljenje bez simptoma bolesti (ITT analiza) za ukupnu populaciju
| Terapijska skupina | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Postotak 3-godišnjeg preživljavanja bez simptoma bolesti (CI=95%) | 73,3(70,6-75,9) | 78,7(76,2-81,1) |
| Omjer rizika (CI=95%) | 0,76(0,64-0,89) |
| Stratificirani log rank test | P=0,0008 |
medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici bili praćeni barem 3 godine)
Studija je pokazalo ukupnu značajnu prednost u 3-godišnjem preživljenju bez simptoma bolesti za kombinacije oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na terapiju samo s 5-FU/FA (LV5FU2).
EFC 3313: 3-godišnje preživljenje bez simptoma bolesti (ITT analiza) prema stupnju bolesti
| Stupanj bolesti | Stupanj II (Dukes B2) | Stupanj III (Dukes C) | |||
| Terapijska skupina | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 | |
| Postotak 3-godišnjeg preživljavanja bez simptoma bolesti (CI=95%) | 84,3(80,9-87,7) | 87,4(84,3-90,5) | 65,8(62,2-69,5) | 72,8(69,4-76,2) | |
| omjer rizika (CI=95%) | 0,79 (0,57-1.09) | 0,75 (0,62-0,90) | |||
| Log rank test | P=0,151 | P=0,002 | |||
medijan praćenja 44,2 mjeseca (svi bolesnici su praćeni barem 3 godine)
Ukupno preživljenje (ITT analiza):
U vrijeme analize 3-godišnjeg preživljenja bez znakova bolesti, što je bio primarni ishod studije MOSAIC, u skupini FOLFOX4 još je bilo živo 85,1% , a u skupini LV5FU2 83,8% bolesnika. To je pokazalo ukupno smanjenje rizika smrtnosti od 10% u korist FOLFOX4, no nije postignuta statistička značajnost razlike (omjer rizika= 0,90).
Za FOLFOX4, odnosno LV5FU2 rezultati su bili 92,2% prama 92,4% u podskupini sa stupnjem II (Dukes B2) (omjer rizika = 1,01) i 80,4% prema 78,1% u podskupini sa stupnjem III (Dukes C) (omjer rizika= 0,87).
Pedijatrijska populacija
Oksaliplatin kao pojedinačni lijek procjenjivao se u pedijatrijskoj populaciji u dvije studije faze I (69 bolesnika) i dvije studije faze II (166 bolesnika). Ukupno je liječeno 235 pedijatrijskih bolesnika (starosti od 7 mjeseci do 22 godine) sa solidnim tumorima. Učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u liječenoj pedijatrijskoj populaciji nije ustanovljena. Uključivanje u obje studije faze II zaustavljeno je zbog nedostatka tumorskog odgovora.
Farmakokinetika pojedinačnih djelatnih tvari nije utvrđena. Farmakokinetika ultrafilterabilne platine, tj. sve nevezane, djelatne i nedjelatne vrste platine nakon 2-satne infuzije 130 mg/m2 oksaliplatina svaka tri tjedna kroz 1 do 5 ciklusa i 85 mg/m2 svaka dva tjedna kroz 1 do 3 ciklusa prikazana je u sljedećoj tablici:
Sažetak procjene farmakokinetičkih parametara platine u ultrafiltratu nakon višekratnih doza 85 mg/m2 oksaliplatina svaka dva tjedna ili 130 mg/m2 svaka tri tjedna
| Doza | Cmaxµg/ml | AUC0-48µg.h/ml | AUCµg.h/ml | t ½ αh | t ½ βh | t ½ γh | Vss L | CLl/h |
| 85 mg/m2 | ||||||||
| srednje vrijednosti | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2 | ||||||||
| Srednje vrijednosti | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Srednje vrijednosti AUC 0-48 i Cmax određene su u ciklusu 3 (85 mg/m2) odnosno ciklusu 5 (130 mg/m2).
Srednje vrijednosti AUC, Vss, CL određene su u ciklusu 1
Vrijednosti Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL određene su analizom bez uključivanja odjeljaka (engl. non-compartment analysis).
t ½α, t ½β i t ½γ određene su analizom odjeljaka (engl. compartment anlysis) (kombinacija ciklusa 1- 3).
Po završetku dvosatne infuzije 15% primijenjene platine nalazi se u sistemskoj cirkulaciji, a preostalih 85% brzo se raspodieljuje po tkivima ili eliminira mokraćom. Ireverzibilno vezanje za crvene krvne stanice i plazmu rezultira poluvijekom koji je blizu onom prirodne izmjene crvenih krvnih stanica i serumskog albumina. Nije primijećeno nakupljanje platine u ultrafiltratu plazme nakon infuzije doze od 85 mg/m2 svaka dva tjedna ili od 130 mg/m2 svaka tri tjedna i u toj je sredini stanje dinamičke ravnoteže postignuto u prvom ciklusu. Intervarijabilnost i intravarijabilnost općenito su male.
Smatra se da je biotransformacija in vitro rezultat neenzimatske razgradnje i nema dokaza o citokrom P450 posredovanom metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.
U bolesnika oksaliplatin podliježe opsežnoj biotransformaciji, te se nepromijenjena djelatna tvar ne može detektirati u plazmatskom ultrafiltratu nakon 2-satne infuzije. Nekoliko citotoksičnih produkata biotransformacije, uključujući monokloro-, dikloro- i dihidro-DACH vrste platine, identificirano je u sistemskoj cirkulaciji zajedno s brojnim neaktivnim konjugatima u kasnijim vremenskim točkama.
Platina se najvećim dijelom izlučuje mokraćom, s klirensom uglavnom unutar 48 sati nakon primjene.
Do dana 5, približno se 54% ukupne doze izluči mokraćom, a manje od 3% stolicom. Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Učinak oštećenja funkcije bubrega na raspodjelu oksaliplatina ispitivan je u bolesnika s različitim stupnjevima funkcije bubrega. Oksaliplatin je primjenjivan u dozi od 85 mg/m2 u kontrolnoj skupini s normalnom funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min, n=12) i u bolesnika s blagim (CLcr = 50 do 80 ml/min, n=13) i umjerenim (CLcr = 30 do 49 ml/min, n=11) oštećenjem funkcije bubrega, te u dozi od 65 mg/m2 u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min, n=5). Medijan izloženosti bio je 9, 4, 6 i 3 ciklusa, a PK podaci u ciklusu 1 dobiveni su na 11, 13, 10 odnosno 4 bolesnika.
S povećanjem oštećenja funkcije bubrega došlo je do povećanja u plazmatskom ultrafiltratu (engl. plasma ultrafiltrate, PUF) AUC, AUC/doza platine i smanjenja ukupnog i bubrežnog CL i Vss, osobito u (malim) skupinama bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega: točka procjene (90% CI) od procijenjenih srednjih omjera bubrežnog statusa naspram normalne funkcije bubrega za AUC/doza bila 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) za bolesnike s blagim i umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega.
Eliminacija oksaliplatina je značajno povezana s klirensom kreatinina. Ukupni CL platine u plazmatskom ultrafiltratu bio je 0,74 (0,59; 0,92); 0,43 (0,33; 0,55); odnosno 0,21 (0,15; 0,29),a za
Vss 0,52 (0,41; 0,65); 0,73 (0,59; 0,91); odnosno 0,27 (0,20; 0,36) u bolesnika s blagim, umjerenim, odnosno teškim zatajenjem bubrega. Ukupni tjelesni klirens plazmatskog ultrafiltrata platine stoga je bio smanjen za 26% kod blagog, 57% kod umjerenog oštećenja bubrega i 79% kod teškog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom.
Bubrežni klirens PUF-a platine bio je smanjen za 30% u bolesnika s blagim, 65% u bolesnika s umjerenim i 84% u bolesnika teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom.
Zabilježeno je povećanje beta poluvijeka PUF-a platine s povećanjem stupnja oštećenja funkcije bubrega uglavnom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Unatoč malom broju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ovi podaci su od važnosti u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i moraju se uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3. i 4.4.)
