Tafinlar 50 mg tvrde kapsule

Melanom

Dabrafenib kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom je indiciran u liječenju odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Adjuvantno liječenje melanoma

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom je indiciran za adjuvantno liječenje odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s melanomom stadija III s BRAF V600 mutacijom, nakon potpune resekcije.

Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom je indiciran za liječenje odraslih s uznapredovalim rakom

pluća nemalih stanica s BRAF V600 mutacijom.

Diferencirani karcinom štitnjače (engl. differentiated thyroid cancer, DTC)

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim karcinomom štitnjače s mutacijom BRAF V600E, koji je rezistentan na radioaktivni jod (RAI) ili nije prikladan za liječenje radioaktivnim jodom, a koji su imali progresiju bolesti tijekom ili nakon prethodne sistemske terapije (za odabir bolesnika na temelju biomarkera, vidjeti dio 4.2).

Liječenje dabrafenibom treba propisati i nadzirati kvalificirani liječnik koji ima iskustva s primjenom

protutumorskih lijekova. Odabir bolesnika

Prije uzimanja dabrafeniba bolesnici moraju imati BRAF V600 tumorsku mutaciju potvrđenu in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim proizvodom s CE oznakom i odgovarajućom namjenom. Ako IVD s CE oznakom nije dostupan, treba koristiti drugi validirani test.

Doziranje

Preporučena doza dabrafeniba u odraslih iznosi 150 mg (dvije kapsule od 75 mg) dva puta na dan, bez

obzira na tjelesnu težinu.

U adolescenata (u dobi od 12 do <18 godina) s melanomom, preporučena doza dabrafeniba temelji se na tjelesnoj težini (vidjeti također tablicu 1):

• 75 mg dabrafeniba dvaput na dan za tjelesnu težinu od 26 do 37 kg

• 100 mg dabrafenib dvaput na dan za tjelesnu težinu od 38 do 50 kg

• 150 mg dabrafenib dvaput na dan za tjelesnu težinu od 51 kg ili više

Preporučena doza dabrafenib kapsula za bolesnike s tjelesnom težinom manjom od 26 kg nije ustanovljena.

Za informacije o preporučenoj dozi trametiniba kada se primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom,

pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) za trametinib.

Trajanje liječenja

Liječenje se treba provoditi sve dok bolesnik od njega ima koristi ili dok ne razvije neprihvatljivu toksičnost (vidjeti tablicu 2). Kod adjuvantnog liječenja melanoma, bolesnike treba liječiti u razdoblju od 12 mjeseci, osim ako ne dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu dabrafeniba, ne smije ju uzeti ako do sljedeće doze po rasporedu ima manje od 6 sati.

Ako bolesnik propusti dozu trametiniba, kada se dabrafenib daje u kombinaciji s trametinibom, smije

uzeti dozu trametiniba samo ako do sljedeće doze po rasporedu ima više od 12 sati.

Prilagođavanje doze

Kako bi se moglo vršiti učinkovito prilagođavanje doze, na raspolaganju su dvije jačine kapsula

dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.

Zbog nuspojava će možda biti potrebno privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti tablice 1 i 2).

Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod nuspojava u obliku planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC)) ili novonastalog primarnog melanoma (vidjeti dio 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze kod uveitisa sve dok učinkovita lokalna terapija može kontrolirati upalu oka. Ako uveitis ne reagira na lokalnu okularnu terapiju, treba prekinuti primjenu dabrafeniba do povlačenja upale oka i tada ponovno započeti primjenu dabrafeniba u dozi smanjenoj za jednu razinu (vidjeti dio 4.4).

Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje doze navedene su u tablicama 1 i 2.

Tablica 1 Preporučene razine smanjivanja doze

Tablica 2 Raspored prilagodbe doze prema stupnju bilo koje nuspojave (isključujući

pireksiju)

Ako se nuspojave bolesnika uspješno liječe, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza dabrafeniba ne smije biti viša od preporučene početne doze navedene u tablici 1.

Pireksija

U slučaju porasta tjelesne temperature bolesnika na ≥38ºC, potrebno je privremeno prekinuti terapiju (dabrafenibom kada se koristi kao monoterapija te dabrafenibom i trametinibom kada se primjenjuju u kombinaciji). U slučaju recidiva, terapija se također može prekinuti kod prvog simptoma pireksije.

Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije i, ako je potrebno, liječiti u skladu s lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4).

Potrebno je ponovno započeti primjenu dabrafeniba, ili dabrafeniba i trametiniba kada se primjenjuju u kombinaciji, ako je bolesnik bez simptoma barem 24 sata ili (1) s istom razinom doze, ili (2) u dozi smanjenoj za jednu razinu ako je pireksija recidivirajuća i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidraciju, hipotenziju ili zatajenje bubrega.

Ako se pojave toksičnosti povezane s terapijom kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji s trametinibom, u obje je terapije istovremeno potrebno smanjiti dozu, privremeno je prekinuti ili trajno prekinuti. Iznimke u kojima su prilagodbe doze potrebne za samo jednu od dviju terapija navedene su u nastavku za uveitis, zloćudne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvaćaju kožu (u prvom redu povezano s dabrafenibom), smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijsku bolest pluća (IBP)/pneumonitis (u prvom redu povezano s trametinibom).

Iznimke u prilagođavanju doze (kada se smanjuje doza samo jedne od dviju terapija) za odabrane nuspojave

Uveitis

Nisu potrebne prilagodbe doze zbog uveitisa dokle god se upala oka može kontrolirati učinkovitim lokalnim terapijama. Ako uveitis ne reagira na lokalnu terapiju za oko, potrebno je odgoditi dabrafenib dok se upala oka ne riješi te zatim ponovno uvesti dabrafenib u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvaćaju kožu

Potrebno je razmotriti koristi i rizike prije nastavka liječenja dabrafenibom u bolesnika sa zloćudnom bolešću s RAS mutacijom koja nije zahvatila kožu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.

Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke/disfunkcija lijeve klijetke

Kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji s trametinibom i dođe do asimptomatskog, apsolutnog smanjenja ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za >10% u odnosu na početnu vrijednost te je vrijednost ejekcijske frakcije ispod donje granice normale (DGN) za određenu ustanovu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.2) za upute za prilagodbu doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom.

Okluzija mrežničnih vena i odvajanje pigmentnog epitela mrežnice

Ako bolesnici u bilo kojem trenutku tijekom kombinirane terapije dabrafenibom i trametinibom prijave novonastale vidne smetnje poput slabljenja centralnoga vida, zamagljenja vida ili gubitka vida, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.2) za prilagodbe doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom u bolesnika s potvrđenom dijagnozom okluzije mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) i odvajanja pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED).

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.2) za uputu za prilagodbe doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom za slučajeve IBP-a ili pneumonitisa.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. Ne postoje klinički podaci za osobe s teškim oštećenjem funkcije bubrega te se moguća potreba za prilagodbom doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez pri uporabi dabrafeniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. Ne postoje klinički podaci za osobe s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te se moguća potreba za prilagodbom doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita su jetreni metabolizam i izlučivanje putem žuči, pa bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre mogu imati povećanu izloženost lijeku. Potreban je oprez pri uporabi dabrafeniba u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom.

Rasa

Prikupljeni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti dabrafeniba u bolesnika drugih rasnih skupina osim bijelaca. Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između bolesnika azijskog podrijetla i bijelaca. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba u bolesnika azijskog podrijetla.

Starije osobe

U bolesnika starijih od 65 godina nije potrebna prilagodba početne doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost dabrafenib kapsula u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene, osim u adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s melanomom. Nema dostupnih kliničkih podataka. Ispitivanja provedena na juvenilnim životinjama pokazala su štetne učinke dabrafeniba koji nisu zamijećeni kod odraslih životinja (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Tafinlar je za peroralnu primjenu. Kapsule treba progutati cijele s vodom. Ne smiju se žvakati ili otvarati, a zbog kemijske nestabilnosti dabrafeniba niti miješati s hranom ili tekućinama.

Preporučuje se uzimati dozu dabrafeniba svakoga dana u približno isto vrijeme, s razmakom od približno 12 sati između doza. Kada se dabrafenib i trametinib uzimaju u kombinaciji potrebno je uzeti dozu trametiniba jedanput na dan u isto vrijeme svakoga dana bilo s jutarnjom ili s večernjom dozom dabrafeniba.

Dabrafenib se mora uzeti najmanje jedan sat prije ili barem 2 sata nakon obroka.

Ako bolesnik povrati nakon uzimanja dabrafeniba, ne smije uzeti još jednu dozu nego treba uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za informacije o načinu primjene kada se daje u

kombinaciji s dabrafenibom.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se dabrafenib daje u kombinaciji s trametinibom, mora se pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prije započinjanja liječenja. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanima s liječenjem trametinibom, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Testiranje na BRAF V600

Djelotvornost i sigurnost dabrafeniba nisu ustanovljene u bolesnika s melanomom divljeg tipa BRAF gena, NSCLC-om divljeg tipa BRAF gena ili DTC-om divljeg tipa BRAF gena, te se stoga dabrafenib ne smije koristiti u bolesnika s melanomom divljeg tipa BRAF gena, NSCLC-om divljeg tipa BRAF gena ili DTC-om divljeg tipa BRAF gena (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom u bolesnika s melanomom u kojih je došlo do progresije

tijekom terapije BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci u bolesnika koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba s trametinibom u kojih je došlo do progresije tijekom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Ti podaci pokazuju da će učinkovitost kombinacije u tih bolesnika biti niža (vidjeti dio 5.1). Stoga je potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja prije liječenja s kombinacijom u ovoj populaciji prethodno liječenoj BRAF inhibitorom. Slijed terapija nakon progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.

Nove zloćudne bolesti

Nove zloćudne bolesti, kožne i koje ne zahvaćaju kožu, mogu se pojaviti kada se dabrafenib primjenjuje kao monoterapija i u kombinaciji s trametinibom.

Kožne zloćudne bolesti

Planocelularni karcinom kože (cuSCC)

U bolesnika liječenih samim dabrafenibom ili u kombinaciji s trametinibom zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (uključujući keratoakantom) (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima faze III MEK115306 i MEK116513 u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom, cuSCC se pojavio u 10% (22/211) bolesnika koji su primali dabrafenib kao monoterapiju i u 18% (63/349) bolesnika koji su primali vemurafenib kao monoterapiju. U pivotalnim ispitivanjima kombinirane terapije u bolesnika s melanomom i uznapredovalim NSCLC-om, cuSCC se pojavio u 2% bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom. Medijan vremena do dijagnosticiranja prve pojave cuSCC-a u ispitivanju MEK115306 je bio 223 dana (raspon od 56 do 510 dana) u skupini koja je primala kombiniranu terapiju i 60 dana (raspon od 9 do 653 dana) u skupini koja je primala dabrafenib kao monoterapiju. U ispitivanju faze III BRF115532 (COMBI-AD) u adjuvantnom liječenju melanoma, 1% (6/435) bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom razvilo je cuSCC, u usporedbi s 1% (5/432) bolesnika koji su primali placebo, u vrijeme primarne analize. Tijekom dugotrajnog (do 10 godina) praćenja bez liječenja, po 2 dodatna bolesnika prijavila su cuSCC u obje terapijske skupine. Sveukupno, medijan vremena do prve pojave cuSCC-a bio je otprilike 21 tjedan u skupini koja je primala kombinaciju u ispitivanju adjuvantnog liječenja i

34 tjedna u skupini koja je primala placebo.

Prije započinjanja terapije dabrafenibom preporučuje se učiniti pregled kože, a tijekom liječenja kao i tijekom razdoblja do šest mjeseci nakon završetka liječenja preporučuju se redoviti mjesečni pregledi radi planocelularnog karcinoma kože. Praćenje nakon prekidanja terapije dabrafenibom treba nastaviti tijekom 6 mjeseci ili do započinjanja terapije drugim protutumorskim lijekom.

U slučaju pojave planocelularnog karcinoma kože potrebno je učiniti dermatološku eksciziju i liječenje dabrafenibom ili, ako se uzimaju u kombinaciji, dabrafenibom i trametinibom treba nastaviti bez prilagođavanja doze. Bolesnike je potrebno savjetovati da o pojavi novih lezija odmah obavijeste svog liječnika.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi novih primarnih melanoma u bolesnika liječenih dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima neoperabilnog ili metastatskog melanoma, ti slučajevi identificirani su unutar prvih 5 mjeseci monoterapije dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu se zbrinuti ekscizijom i ne zahtijevaju prilagodbu terapije. Praćenje kožnih lezija potrebno je provoditi prema uputama navedenim za planocelularni karcinom kože.

Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu

In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u staničnim linijama divljeg BRAF tipa s RAS mutacijama nakon izlaganja BRAF inhibitorima. Izlaganje dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog rizika od razvoja zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu (vidjeti dio 4.8). Razvoj zloćudnih bolesti povezanih s RAS-om prijavljen je u kliničkim ispitivanjima i uz primjenu drugog BRAF inhibitora (kronična mijelomonocitna leukemija i planocelularni karcinom glave i vrata koji nije zahvatio kožu), kao i uz primjenu dabrafeniba u monoterapiji (adenokarcinom gušterače, adenokarcinom žučovoda), te dabrafeniba u kombinaciji s MEK inhibitorom, trametinibom (kolorektalni rak, rak gušterače).

Prije početka liječenja bolesnici moraju biti podvrgnuti pregledu glave i vrata minimalno s inspekcijom sluznice usne šupljine i palpacijom limfnih čvorova, kao i snimanju prsnog koša/abdomena kompjuteriziranom tomografijom (CT). Tijekom liječenja bolesnike je potrebno klinički pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu uključivati pregled glave i vrata svaka

3 mjeseca, te CT prsnog koša/abdomena svakih 6 mjeseci. Preporučuju se analni pregledi i pregledi zdjelice prije i na kraju liječenja, te ako postoji klinička indikacija. U slučaju kliničke indikacije potrebna je kontrola kompletne krvne slike i biokemijska pretraga krvi.

Potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike prije primjene dabrafeniba u bolesnika s rakom povezanim s RAS mutacijama u anamnezi ili postojećim karcinomom. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.

Nakon prekida primjene dabrafeniba, potrebno je nastaviti s praćenjem sekundarnih/rekurentnih zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu u razdoblju do 6 mjeseci ili do početka druge protutumorske terapije. Patološki nalazi se moraju zbrinuti u skladu s važećim kliničkim smjernicama.

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba i trametiniba zabilježena su krvarenja, uključujući značajna i smrtonosna krvarenja (vidjeti dio 4.8). Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (vidjeti dio 4.4) za dodatne informacije.

Oštećenje vida

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su oftalmološke reakcije koje uključuju uveitis, iridociklitis i iritis u bolesnika liječenih dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji s trametinibom. Tijekom terapije bolesnike treba rutinski pratiti zbog znakova i simptoma povezanih s vidom (poput promjena vida, fotofobije i bolnosti u očima).

Nije potrebna prilagodba doze kod uveitisa sve dok učinkovita lokalna terapija može kontrolirati upalu oka. Ako uveitis ne reagira na lokalnu okularnu terapiju, treba prekinuti primjenu dabrafeniba do povlačenja upale oka i tada ponovno započeti primjenu dabrafeniba u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom nakon dijagnosticiranja uveitisa.

Slučajevi bilateralnog panuveitisa ili bilateralnog iridociklitisa koji upućuju na Vogt-Koyanagi-Harada sindrom zabilježeni su u bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom. Potrebno je primjenu dabrafeniba do povlačenja upale oka i razmotriti konzultaciju s oftalmologom. Možda će biti potrebna sistemska terapija kortikosteroidima.

Moguća je pojava RPED-a i RVO-a u kombinaciji dabrafeniba s trametinibom. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom nakon dijagnosticiranja RVO-a ili RPED-a.

Pireksija

Vrućica je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). U 1% bolesnika u kliničkim ispitivanjima s monoterapijom dabrafenibom, identificirani su događaji ozbiljne neinfektivne vrućice (koji su bili definirani kao vrućica praćena jakom tresavicom, dehidracijom, hipotenzijom i/ili akutnom bubrežnom insuficijencijom prerenalnog podrijetla u bolesnika čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne) (vidjeti dio 4.8). Navedeni događaji ozbiljne neinfektivne vrućice obično su se javljali unutar prvog mjeseca monoterapije dabrafenibom. Bolesnici u kojih se javila ozbiljna neinfektivna vrućica dobro su reagirali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu njegu.

Incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom. U skupini koja je primala kombiniranu terapiju u ispitivanju MEK115306 u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom, pireksija je prijavljena u 57% (119/209) bolesnika od čega je 7% bilo 3. stupnja, a u skupini koja je primala dabrafenib kao monoterapiju pireksija je prijavljena u 33% (69/211) bolesnika od čega je 2% bilo 3. stupnja. U ispitivanju faze II BRF113928 u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om, incidencija i težina pireksije bile su neznatno povećane kada se dabrafenib koristio u kombinaciji s trametinibom (48%, od čega je 3% bilo 3. stupnja) u usporedbi s monoterapijom dabrafenibom (39%, od čega je 2% bilo 3. stupnja). U ispitivanju faze III BRF115532 u adjuvantnom liječenju melanoma, incidencija i težina pireksije bile su više u skupini koja je primala dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (67%; 6% 3./4. stupnja) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (15%; <1% 3. stupnja).

U bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom i razvili pireksiju, otprilike polovica prvih pojavljivanja pireksije dogodila se tijekom prvog mjeseca liječenja i otprilike jedna trećina bolesnika je imala 3 ili više događaja.

Terapiju (dabrafenibom kada se koristi kao monoterapija te dabrafenibom i trametinibom kada se primjenjuju u kombinaciji) je potrebno privremeno prekinuti u slučaju porasta tjelesne temperature bolesnika na ≥38ºC (vidjeti dio 5.1). U slučaju recidiva, terapija se također može prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije. Nakon što se vrućica povuče, terapija se može ponovno uvesti. Ako je vrućica povezana s drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji, terapija se treba ponovno početi davati u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve klijetke

Prijavljeno je da dabrafenib u kombinaciji s trametinibom smanjuje LVEF (vidjeti dio 4.8). Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije (vidjeti dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se koristi u kombinaciji s trametinibom.

Zatajenje bubrega

Zatajenje bubrega je utvrđeno u <1% bolesnika liječenih samo dabrafenibom i u 1% bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom. Primijećeni slučajevi bili su općenito povezani s pireksijom i dehidracijom, te su dobro reagirali na prekid doziranja i opće potporne mjere. Prijavljen je granulomatozni nefritis (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja bolesnicima je potrebno redovito kontrolirati kreatinin u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti liječenje dabrafenibom ako je to klinički indicirano. Dabrafenib nije ispitivan u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin >1,5 x GGN), te je stoga potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti dio 5.2).

Jetreni događaji

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su štetni događaji u jetri (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji se liječe dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom preporučuje se nadzirati jetrenu funkciju svaka četiri tjedna tijekom 6 mjeseci nakon početka liječenja trametinibom. Nakon toga se nadziranje jetrene funkcije može nastaviti sukladno kliničkoj indikaciji. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije.

Hipertenzija

Tijekom liječenja dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom prijavljena su povišenja krvnog tlaka i u bolesnika koji su otprije bolovali od hipertenzije i u onih koji nisu (vidjeti dio 4.8). Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije.

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su slučajevi pneumonitisa ili IBP. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib, dio 4.4 za dodatne informacije. Ako se dabrafenib koristi u kombinaciji s trametinibom, terapija dabrafenibom može se nastaviti u istoj dozi.

Osip

Osip je primijećen u približno 27% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kada je dabrafenib primijenjen u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja i nije zahtijevala privremeni prekid primjene niti smanjenje doze. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib, dio 4.4 za dodatne informacije.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena u bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib, dio 4.4 za dodatne informacije.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen u <1% bolesnika koji su primali dabrafenib kao monoterapiju i u kombinaciji s trametinibom u kliničkim ispitivanjima neoperabilnog ili metastatskog melanoma i u oko 4% bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom u kliničkom ispitivanju NSCLC-a. Jedan od događaja zabilježen je prvog dana doziranja dabrafeniba u bolesnika s metastatskim melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. U ispitivanju adjuvantnog liječenja melanoma, pankreatitis je prijavljen u <1% (1/435) bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom, i u nijednog bolesnika koji je primao placebo. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju dabrafeniba.

Duboka venska tromboza/plućna embolija

Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se javiti kada se dabrafenib koristi u kombinaciji s trametinibom. Ako se u bolesnika razviju simptomi plućne embolije ili duboke venske tromboze kao što su nedostatak zraka, bol u prsima ili oticanje ruke ili noge, moraju odmah zatražiti liječničku pomoć. Potrebno je trajno prekinuti liječenje trametinibom i dabrafenibom kod plućne embolije opasne po život.

Teške kožne nuspojave

Slučajevi teških kožnih nuspojava (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljeni su tijekom liječenja kombiniranom terapijom dabrafenibom/trametinibom. Prije započinjanja liječenja, bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome ovih reakcija te ih pažljivo pratiti na pojavu kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na SCAR, potrebno je prekinuti liječenje dabrafenibom i trametinibom.

Poremećaji probavnog sustava

Kolitis i gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosni ishod, prijavljeni su u bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije (vidjeti dio 4.4).

Sarkoidoza

U bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su slučajevi sarkoidoze, koja uglavnom zahvaća kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini se slučajeva liječenje dabrafenibom i trametinibom nastavilo. Ako je dijagnosticirana sarkoidoza, potrebno je razmotriti odgovarajuće liječenje. Važno je da se sarkoidozu ne protumači pogrešno kao napredovanje bolesti.

Hemofagocitna limfohistiocitoza

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) u bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom. Potreban je oprez kod primjene dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. Ako se potvrdi HLH, potrebno je prekinuti terapiju dabrafenibom i trametinibom te započeti liječenje HLH-a.

Sindrom lize tumora (SLT)

Pojava SLT-a, koji može biti smrtonosan, povezana je s primjenom dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Rizični faktori za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i zakiseljenu mokraću. Bolesnike s rizičnim faktorima za SLT je potrebno pomno nadzirati te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju. SLT je potrebno liječiti točno kako je klinički indicirano.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti

U bolesnika liječenih radioterapijom prije, tijekom ili nakon liječenja dabrafenibom kao monoterapijom ili u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su slučajevi odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall) i pojačane osjetljivosti na zračenje. Većina slučajeva zahvaćala je kožu, no pojedini su slučajevi uključivali druge lokacije, uključujući leđnu moždinu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Potreban je oprez kod istodobne ili sekvencijske primjene dabrafeniba s radioterapijom.

Učinci drugih lijekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće, potrebno je izbjegavati snažne induktore tih enzima budući da mogu umanjiti djelotvornost dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Učinci dabrafeniba na druge lijekove

Dabrafenib inducira metabolizirajuće enzime što može dovesti do gubitka djelotvornosti mnogih lijekova koji se uobičajeno koriste (vidjeti primjere u dijelu 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je provjeriti pregled iskorištenosti lijeka (DUR). Ako praćenje djelotvornosti i prilagodba doze nisu moguće, općenito treba izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i lijekova koji su osjetljivi supstrati određenih metabolizirajućih enzima ili transportera (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dabrafeniba s varfarinom rezultira smanjenom izloženošću varfarinu. Potreban je oprez kod istovremene primjene dabrafeniba i varfarina, te se preporučuju dodatne kontrole INR-a (International Normalised Ratio), kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dabrafeniba s digoksinom može rezultirati smanjenom izloženošću digoksinu. Potreban je oprez te se preporučuje dodatno praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primjenjuje istodobno s dabrafenibom, kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Učinak drugih lijekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su aktivni metaboliti, hidroksidabrafenib i desmetildabrafenib supstrati CYP3A4. Lijekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili CYP3A4 vjerojatno će stoga povisiti ili sniziti koncentracije dabrafeniba. Kada je to moguće, tijekom primjene dabrafeniba treba razmotriti alternativne tvari. Potreban je oprez pri uporabi dabrafeniba pri istovremenoj primjeni snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) s dabrafenibom. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili gospina trava (Hypericum perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.

Primjena ketokonazola (inhibitor CYP3A4) od 400 mg jednom na dan s dabrafenibom od 75 mg dvaput na dan, rezultirala je porastom AUC-a dabrafeniba od 71% i porastom C^max-a dabrafeniba od 33% u odnosu na primjenu samog dabrafeniba od 75 mg dvaput na dan. Istovremena primjena rezultirala je porastom AUC-a hidroksi- i desmetildabrafeniba (porast od 82% odnosno 68%). Uočeno je smanjenje AUC-a karboksidabrafeniba od 16%.

Primjena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600 mg dvaput na dan s dabrafenibom od 75 mg dvaput na dan, rezultirala je porastom AUC-a dabrafeniba od 47%, no nije utjecala na C^max samog dabrafeniba od 75 mg dvaput na dan. Gemfibrozil nije imao klinički značajan učinak na sistemsku izloženost metabolitima dabrafeniba (≤13%).

Primjena rifampicina (induktor CYP3A4/CYP2C8) od 600 mg jednom na dan s dabrafenibom od 150 mg dvaput na dan, rezultirala je smanjenjem C^max-a (27%) i AUC-a (34%) u ponovljenoj dozi dabrafeniba. Nije primijećena značajna promjena AUC-a hidroksidabrafeniba. Zabilježen je porast AUC-a karboksidabrafeniba od 73% i smanjenje AUC-a desmetildabrafeniba od 30%.

Istovremena primjena ponovljenih doza dabrafeniba od 150 mg dvaput na dan i lijeka koji povisuje pH, rabeprazola od 40 mg jednom na dan rezultirala je povećanjem AUC-a od 3 % i smanjenjem C^max-a od 12% za dabrafenib. Te promjene AUC-a i C^max-a za dabrafenib ne smatraju se klinički značajnima. Ne očekuje se da lijekovi koji mijenjaju pH u gornjem dijelu probavnog sustava (npr.

inhibitori protonske pumpe, antagonisti H²-receptora, antacidi) smanjuju bioraspoloživost dabrafeniba.

Učinak dabrafeniba na druge lijekove

Dabrafenib inducira enzime i povećava sintezu enzima za metaboliziranje lijekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može povećati sintezu transportera. To rezultira sniženim plazmatskim razinama lijekova koji se metaboliziraju putem tih enzima, a može utjecati i na neke lijekove koji koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do gubitka ili smanjenog kliničkog učinka tih lijekova. Postoji također i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih lijekova. Enzimi koji mogu biti inducirani uključuju CYP3A u jetri i crijevima, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, i UGT enzime (enzimi koji konjugiraju glukuronid). Prijenosni protein P-gp također može biti induciran, kao i drugi transporteri, npr. MRP-2. Indukcija OATP1B1/1B3 i BCRP-a nije vjerojatna temeljem opažanja iz kliničkog ispitivanja s rosuvastatinom.

In vitro, dabrafenib je uzrokovao povećanja CYP2B6 i CYP3A4 ovisna o dozi. U kliničkom ispitivanju interakcija lijekova, snizile su se vrijednosti C^max i AUC za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za 47% i 65%, pri istodobnom ponavljanom doziranju dabrafeniba.

Primjena dabrafeniba od 150 mg dvaput na dan i varfarina rezultirala je smanjenjem AUC-a S- i

R-varfarina od 37% odnosno 33 % u usporedbi s primjenom samog varfarina. C^max S- i R-varfarina je porastao za 18% odnosno 19%.

Očekuju se interakcije s brojnim lijekovima koji se eliminiraju metaboliziranjem ili aktivnim prijenosom. Ako je terapijsko djelovanje tih lijekova jako važno za bolesnika, a prilagodbe doze nisu jednostavne temeljem praćenja ili djelotvornosti ili koncentracije u plazmi, te lijekove treba izbjegavati ili ih primjenjivati s oprezom. Sumnja se da je rizik od oštećenja funkcije jetre nakon primjene paracetamola veći u bolesnika koji istovremeno primaju induktore enzima.

Očekuje se da je broj lijekova na koji se to odnosi velik, iako jačina interakcije može varirati. Skupine lijekova na koje se to odnosi uključuju, ali nisu ograničene na:

• Analgetike (npr. Fentanil, metadon)

• Antibiotike (npr. Klaritromicin, doksiciklin)

• Antitumorske lijekove (npr. Kabazitaksel)

• Antikoagulanse (npr. Acenokumarol, varfarin, vidjeti dio 4.4)

• Antiepileptike (npr. Karbamazepin, fenitoin, primidon, valproična kiselina)

• Antipsihotike (npr. Haloperidol)

• Blokatore kalcijevih kanala (npr. Diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

• Glikozide digitalisa (npr. Digoksin, vidjeti dio 4.4)

• Kortikosteroide (npr. Deksametazon, metilprednizolon)

• HIV antivirusne lijekove (npr. Amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)

• Hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.6)

• Hipnotike (npr. Diazepam, midazolam, zolpidem)

• Imunosupresive (npr. Ciklosporin, takrolimus, sirolimus)

• Statine koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. Atorvastatin, simvastatin)

Do početka indukcije vjerojatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih doza dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije nastupa postupno, koncentracije osjetljivih supstrata CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i transportera (npr. P-gp ili MRP-2) mogu se povećati, te je bolesnike potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih lijekova možda treba prilagoditi.

In vitro, dabrafenib je inhibitor s djelovanjem na mehanizam CYP3A4. Stoga se tijekom prvih

nekoliko dana terapije može zamijetiti prolazna inhibicija CYP3A4.

Učinci dabrafeniba na sustave prijenosa tvari

Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog transportnog polipeptida organskih aniona (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP-a. Nakon istodobne primjene jedne doze rosuvastatina (OATP1B1, OATP1B3 i BCRP supstrat) pri ponavljanom doziranju dabrafeniba od 150 mg dvaput na dan u

16 bolesnika, C^max rosuvastatina se povećao 2,6 puta dok se AUC samo minimalno promijenio

(povećanje od 7%). Nije vjerojatno da je povećani C^max rosuvastatina klinički značajan. Kombinacija s trametinibom

Istodobna primjena ponovljenih doza trametiniba 2 mg jedanput na dan i dabrafeniba 150 mg dvaput na dan nije rezultirala klinički značajnim promjenama u C^max i AUC-u trametiniba niti dabrafeniba uz porast od 16% u C^max, odnosno 23% u AUC-u dabrafeniba. Malo smanjenje u bioraspoloživosti trametiniba, koje odgovara smanjenju AUC-a od 12%, bilo je procijenjeno kada je trametinib bio primijenjen u kombinaciji s dabrafenibom, CYP3A4 induktorom, koristeći analizu populacijske farmakokinetike.

Kada se dabrafenib koristi u kombinaciji s trametinibom, pogledajte informacije o interakcijama lijekova u dijelovima 4.4 i 4.5 sažetka opisa svojstava lijeka dabrafeniba i trametiniba.

Učinak hrane na dabrafenib

Zbog djelovanja hrane na apsorpciju dabrafeniba, bolesnici moraju uzimati dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji s trametinibom barem jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2).

Radioterapija

U bolesnika koji su primali dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji s trametinibom prijavljeno

je pojačavanje toksičnosti radioterapije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom terapije dabrafenibom te još 2 tjedna nakon prekida terapije dabrafenibom, odnosno još 16 tjedana nakon posljednje doze trametiniba kada se daje u kombinaciji s dabrafenibom. Dabrafenib može smanjiti djelotvornost oralnih ili bilo kojih drugih sistemskih hormonskih kontraceptiva pa je potrebno koristiti učinkovitu zamjensku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o uporabi dabrafeniba u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao i embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Dabrafenib se ne smije davati trudnicama osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Ako bolesnica ostane trudna tijekom primanja terapije dabrafenibom, treba ju obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.6) kada se primjenjuje u kombinaciji s trametinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dabrafenib u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za dojenče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije dabrafenibom treba donijeti uzevši u obzir korist dojenja za dijete te korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju dabrafeniba kao monoterapije ili u kombinaciji s trametinibom na ljude. Budući da su štetni učinci dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe zamijećeni u životinja (vidjeti dio 5.3), dabrafenib može oštetiti plodnost muškaraca i žena. Muški bolesnici koji uzimaju dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji s trametinibom trebaju biti informirani o potencijalnom riziku od narušene spermatogeneze, koja bi mogla biti nepovratna. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.6) kada se primjenjuje u kombinaciji s trametinibom.

Dabrafenib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju mogućnosti bolesnika za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne vještine treba imati na umu klinički status bolesnika kao i profil nuspojava dabrafeniba. Bolesnike treba obavijestiti o mogućem umoru i poteškoćama s očima koji mogu utjecati na navedene aktivnosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost monoterapije dabrafenibom temelji se na ispitivanju sigurnosti u objedinjenoj populaciji iz pet kliničkih ispitivanja, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 i BRF112680, u kojima je bilo uključeno 578 bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom liječenih dabrafenibom u dozi od 150 mg dvaput na dan. Najčešće nuspojave (incidencija ≥15%) prijavljene pri uporabi dabrafeniba bile su hiperkeratoza, glavobolja, pireksija, artralgija, umor, mučnina, papilom, alopecija, osip i povraćanje.

Sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom procijenjena je u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost, koju je činilo 1188 odraslih bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom, melanomom stadija III s BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno liječenje), uznapredovalim NSCLC-om i uznapredovalim DTC-om s BRAF V600 mutacijom liječenih dabrafenibom u dozi od 150 mg dvaput na dan i trametinibom u dozi od 2 mg jedanput na dan. Prosječno trajanje liječenja bilo je 16 mjeseci (vidjeti dio 5.1).

Najčešće nuspojave (incidencija ≥20%) za dabrafenib u kombinaciji s trametinibom bile su: pireksija, umor, mučnina, osip, zimica, proljev, glavobolja, artralgija, povraćanje, kašalj, krvarenje i periferni edem.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave povezane s dabrafenibom zabilježene u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablici u nastavku za monoterapiju dabrafenibom (tablica 3) i za dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (tablica 4). Nuspojave su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i poredane po učestalosti koristeći sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su svrstane prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 3 Nuspojave kod monoterapije dabrafenibom

Tablica 4 Nuspojave za dabrafenib u kombinaciji s trametinibom

Opis odabranih nuspojava

Planocelularni karcinom kože

U ispitivanju MEK115306, planocelularni karcinom kože (koji uključuje one klasificirane kao keratoakantom ili podtipove miješanog keratoakantoma) pojavio se u 10% bolesnika liječenih dabrafenibom kao monoterapijom, a otprilike 70% događaja zabilježeno je u prvih 12 tjedana liječenja s medijanom vremena do prve pojave od 8 tjedana. U pivotalnim ispitivanjima kombinirane terapije u melanomu i NSCLC-u, u 2% bolesnika razvio se cuSCC, a do događaja je došlo kasnije nego uz monoterapiju dabrafenibom, s medijanom vremena do prve pojave od 18-31 tjedan. Svi bolesnici koji su primali dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji s trametinibom i u kojih se razvio cuSCC nastavlili su liječenje bez prilagodbe doze.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji s trametinibom u ispitivanjima za melanom zabilježeni su slučajevi pojave novih primarnih melanoma. Slučajevi su riješeni ekscizijom i nisu zahtijevali prilagodbu terapije (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju faze II za NSCLC (BRF113928) nisu zabilježeni slučajevi pojave novih primarnih melanoma.

Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu

Aktivacija signalnog puta MAP kinaze u stanicama s divljim tipom BRAF gena koje su izložene BRAF inhibitorima može dovesti do povećanog rizika od zloćudnih bolesti koje neće zahvatiti kožu, uključujući onih s RAS mutacijama (vidjeti dio 4.4). Zloćudne bolesti koje nisu zahvatile kožu prijavljene su u 1% (6/586) bolesnika u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom, i u <1% bolesnika u pivotalnim ispitivanjima kombinirane terapije u melanomu i NSCLC-u. U ispitivanju faze III BRF115532 (COMBI-AD) u adjuvantnom liječenju melanoma, 1% (5/435) bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom razvilo je zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu, u usporedbi s <1% (3/432) bolesnika koji su primali placebo. Tijekom dugotrajnog (do 10 godina) praćenja bez liječenja, 9 dodatnih bolesnika prijavilo je zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu u skupini koja je primala kombiniranu terapiju, a 4 u skupini koja je primala placebo. Zamijećeni su slučajevi RAS-om potaknutih zloćudnih bolesti pri primjeni dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji s trametinibom. Bolesnike je, prema kliničkoj slici, potrebno pratiti na odgovarajući način.

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom zabilježeni su hemoragijski događaji, uključujući velike hemoragijske događaje i smrtonosna krvarenja. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve klijetke

Smanjenje LVEF-a prijavljeno je u 8% bolesnika u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. Većina slučajeva je bila asimptomatska i reverzibilna. Bolesnici čija je vrijednost LVEF-a bila niža od donje granice normalnih vrijednosti za ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja s dabrafenibom. Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa stanjima koja mogu oštetiti funkciju lijevog ventrikula. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Pireksija

Vrućica je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji s trametinibom; međutim, incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom (vidjeti dio 4.4). U bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom i razvili pireksiju, otpilike polovica prvih pojavljivanja pireksije dogodila se tijekom prvog mjeseca terapije i otprilike jedna trećina bolesnika imala je 3 ili više događaja. U 1% bolesnika koji su primali dabrafenib kao monoterapiju u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost, identificirani su događaji ozbiljne neinfektivne vrućice koji su bili definirani kao vrućica praćena jakom tresavicom, dehidracijom, hipotenzijom i/ili akutnom bubrežnom insuficijencijom prerenalnog podrijetla u bolesnika čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni događaji ozbiljne neinfektivne vrućice obično su se javljali unutar prvog mjeseca liječenja. Bolesnici u kojih se javila ozbiljna neinfektivna vrućica dobro su reagirali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu njegu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Jetreni događaji

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su štetni događaji u

jetri. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Hipertenzija

Prijavljena su povišenja krvnog tlaka povezana s dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom u bolesnika koji su otprije bolovali od hipertenzije i u onih koji nisu. Krvni tlak treba izmjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja, a hipertenziju po potrebi kontrolirati standardnom terapijom.

Artralgija

Artralgija je prijavljivana vrlo često u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom (25%) i dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (28%) i većinom se radilo o 1. i 2. stupnju težine dok je 3. stupanj zamijećen manje često (<1%), a događaji 4. stupnja nisu bili zabilježeni.

Hipofosfatemija

Hipofosfatemija je prijavljivana često u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom (7%) i dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (4%). Treba napomenuti da je otprilike polovica tih događaja bila 3. stupnja težine.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen kod monoterapije dabrafenibom i u kombinaciji s trametinibom. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju dabrafeniba (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje bubrega

Zatajenja bubrega zbog prerenalne azotemije povezane s pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila su manje česta; međutim, dabrafenib nije ispitivan u bolesnika s inicijalnom bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin >1,5 x GGN). Potreban je oprez u takvim uvjetima (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost dabrafenib kapsula nije bila ocjenjivana u prospektivnim kliničkim ispitivanjima adolescenata s melanomom. U objavljenom retrospektivnom talijanskom ispitivanju sa 6 pedijatrijskih bolesnika s uznapredovalim melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 5.1), najćešće prijavljene nuspojave su bile vrućica i povišena kreatin fosfokinaza. Dva adolescenta doživjela su asimptomatsko smanjenje LVEF-a za više od 10%, što se povuklo nakon privremenog prekida uzimanja trametiniba, a oba bolesnika nastavila su uzimati trametinib u smanjenoj dozi bez daljnje srčane toksičnosti.

U kliničkim ispitivanjima u drugim indikacijama, sigurnosni profil dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom u pedijatrijskih bolesnika bio je uglavnom u skladu sa sigurnosnim profilom prethodno utvrđenim u odraslih bolesnika. Povećanje težine (pretjerano debljanje) zabilježeno je samo u pedijatrijskoj populaciji. Prijavljeno je kao nuspojava u 15% adolescenata, uključujući slučajeve 3. stupnja u 4% bolesnika.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Od ukupnog broja ispitanika u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom (n=578), 22% je imalo 65 i više godina, a 6% imalo je 75 godina i više. U usporedbi s mlađim ispitanicima (<65), više je ispitanika od 65 godina ili starijih imalo nuspojave koje su dovele do smanjenja doze ispitivanog lijeka (22% prema 12%) ili prekid liječenja (39% prema 27%). Nadalje, u starijoj populaciji javljalo se više ozbiljnih nuspojava nego u mlađih bolesnika (41% prema 22%).

Nije zamijećena ukupna razlika u djelotvornosti između ove skupine i mlađih ispitanika.

U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (n=1188), 27% bolesnika je bilo u dobi od 65 godina ili starije, a 6% je bilo u dobi od 75 godina ili starije. Udio bolesnika koji su doživjeli štetne događaje bio je sličan u onih u dobi <65 godina i onih u dobi ≥65 godina u svim kliničkim ispitivanjima. U bolesnika u dobi ≥65 godina veća je bila vjerojatnost da će doživjeti ozbiljne štetne događaje i štetne događaje koji će dovesti do trajnog prekida uzimanja lijeka, smanjenja doze i prekida doziranja nego u onih u dobi <65 godina.

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom u bolesnika s metastazama u mozgu

Sigurnost i djelotvornost kombinacije dabrafeniba i trametiniba bile su ocjenjivane u otvorenom ispitivanju faze II s više kohorti u bolesnika s melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju koji je metastazirao u mozak. Sigurnosni profil uočen u tih bolesnika bio je u skladu s objedinjenim sigurnosnim profilom kombinacije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja dabrafenibom. Ako dođe do predoziranja, bolesniku treba pružiti suportivnu njegu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.