Loargys 5 mg/ml otopina za injekciju/infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Loargys 5 mg/ml
Lijek Loargys indiciran je za liječenje nedostatka arginaze 1 (engl. arginase 1 deficiency, ARG1-D), poznatog i kao hiperargininemija, u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 godine i starije.
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s nasljednim metaboličkim bolestima.
Doziranje
Lijek Loargys namijenjen je kroničnom liječenju bolesnika koji imaju ARG1-D, u kombinaciji s individualiziranim liječenjem bolesti, primjerice ograničenjem unosa prehrambenih proteina, dodacima aminokiselina i farmakološkim liječenjem, uključujući i hvatače dušika.
Loargys se treba primjenjivati intravenskom infuzijom ili supkutanom injekcijom, u jednakoj dozi. U
kliničkim ispitivanjima liječenje je započelo intravenskom primjenom, s naknadnim prijelazom na supkutanu primjenu nakon najmanje osam tjedana (vidjeti dio 5.1).
Preporučena početna doza lijeka Loargys iznosi 0,1 mg/kg jedanput tjedno. Doza se može povećavati ili smanjivati u koracima od 0,05 mg/kg kako bi se postigli terapijski ciljevi. Doze veće od 0,2 mg/kg tjedno nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima za ARG1-D.
Prije početka liječenja potrebno je odrediti početnu koncentraciju arginina u plazmi. Nakon početka liječenja tjednu dozu potrebno je prilagoditi na temelju koncentracija arginina u plazmi prije primjene doze kako bi se arginin u plazmi zadržao unutar normalnog raspona. Kako bi se maksimiziralo vrijeme unutar normalnog raspona, prilagodbe doze trebaju biti usmjerene na to da se postigne razina arginina u plazmi prije primjene doze koja je blizu gornje granice normale (GGN) (vidjeti dio 5.1). Prilagodba doze općenito se treba temeljiti na dvama uzastopnim mjerenjima, a prva takva procjena treba se provesti nakon četiri tjedna primjene. Preporučuje se tjedno praćenje razina arginina u plazmi tijekom dva tjedna nakon svake prilagodbe doze kako bi se procijenio učinak promjene doze.
Nakon što se utvrdi individualizirana razina doze, preporučuje se praćenje koncentracije arginina u plazmi u skladu s posjetima u svrhu standardnog kliničkog praćenja, u vremenskim razmacima od najviše 3 do 6 mjeseci.
U bolesnika koji primaju lijek Loargys trebaju se primjenjivati validirane metode praćenja razina arginina jer standardne metode nisu primjerene za kontrolu rezidualne enzimske aktivnosti pegzilarginaze nakon uzorkovanja, pa mogu pokazati lažno niske razine arginina i imati za posljedicu netočne prilagodbe doze (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se propusti jedna doza, Loargys treba primijeniti što je prije moguće. Bolesnicima se ne smije dati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza, a između dviju doza moraju proći najmanje četiri dana.
Posebne populacije
Starija populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Loargys u bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na preporučeni režim doziranja lijeka Loargys (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sigurnost i djelotvornost lijeka Loargys u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na preporučeni režim doziranja lijeka Loargys (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Doziranje u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 2 godine i starijoj jednako je kao i u odraslih. Sigurnost i djelotvornost lijeka Loargys u djece mlađe od 2 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Loargys namijenjen je za intravensku infuziju ili supkutanu injekciju i treba ga davati zdravstveni radnik.
Prema potrebi, nakon najmanje osam tjedana liječenja može se razmotriti mogućnost supkutane primjene kod kuće od strane samog bolesnika ili njegovatelja, nakon što se utvrdi stabilna doza održavanja i ako se procijeni da je rizik od reakcija preosjetljivosti nizak (vidjeti dio 4.4). Prije samoprimjene potrebno je bolesnika ili njegovatelja odgovarajuće osposobiti.
Bočica lijeka Loargys namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.
Odrediti ukupnu dozu i volumen lijeka Loargys koji treba primijeniti (i broj potrebnih bočica) na temelju tjelesne težine bolesnika (kg) i razine doze (mg/kg).
-
Izračunati ukupnu dozu na temelju željene razine doze u mg/kg i tjelesne težine bolesnika zaokružene na cijeli broj.
Ukupna doza (mg) = težina bolesnika (kg) × razina doze (mg/kg)
-
Izračunati volumen otopine koju treba primijeniti na temelju izračunane ukupne doze i jačine otopine. Zaokružiti izračunani volumen na najbližih 0,1 ml.
Volumen lijeka Loargys (ml) = Ukupna doza (mg)
Jačina otopine (5 mg/ml)
-
Izračunati broj potrebnih bočica na temelju izračunanog volumena lijeka Loargys. Jedna bočica lijeka Loargys sadrži 0,4 ml ili 1 ml otopine.
Za intravensku primjenu
-
Za intravensku infuziju Loargys se mora razrijediti i infundirati tijekom najmanje 30 minuta.
-
Za upute o pripremi i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Za supkutanu primjenu
-
Za upute o pripremi i primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.
Teška preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
U osoba koje su primale lijek Loargys intravenski i supkutano pojavile su se reakcije preosjetljivosti (kao što su oticanje lica, osip, navale crvenila, dispneja). Reakcije su se obično pojavile kod prvih nekoliko doza, ali se mogu pojaviti i kasnije tijekom liječenja. Za više pojedinosti vidjeti dio 4.8.
U početku se lijek Loargys treba primjenjivati pod liječničkim nadzorom.
Ako dođe do reakcije preosjetljivosti, potrebno je pružiti odgovarajuću medicinsku skrb i nadzirati bolesnika sve dok znakovi i simptomi ne nestanu. Zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti može uključivati i privremeni prekid primjene ili smanjenje brzine infuzije i/ili liječenje antihistaminicima i/ili kortikosteroidima. U teškim slučajevima mogu biti potrebni prekid primjene i liječenje adrenalinom. U bolesnika kod kojih je prethodno došlo do reakcije preosjetljivosti povezane s liječenjem pegzilarginazom potrebno je razmotriti premedikaciju antihistaminikom i/ili kortikosteroidom.
Ako lijek kod kuće primjenjuje osoba koja nije zdravstveni radnik, bolesnika treba obavijestiti o ranim znakovima teških reakcija preosjetljivosti, kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju i hipotenzija. Potrebno je razmotriti propisivanje lijekova za liječenje moguće teške reakcije preosjetljivosti. Bolesnicima treba dati savjet što da učine u slučaju pojave simptoma teške preosjetljivosti, što uključuje i to da odmah potraže liječniku pomoć.
Praćenje arginina u plazmi
Pegzilarginaza će utjecati na vrijednosti rutinske laboratorijske analize arginina, odnosno rezultirat će lažno niskim vrijednostima zbog razgradnje arginina nakon prikupljanja. Laboratorij u kojem se obavlja testiranje treba obavijestiti o tome da bolesnik prima lijek koji metabolizira i smanjuje razinu arginina. U bolesnika koji primaju lijek Loargys moraju se primijeniti zamjenski validirani postupci uzorkovanja kako bi se izmjerila razina arginina. To uključuje epruvete za vađenje krvi s oznakom CE koje sadržavaju blokator enzima nor-NOHA.
Populacije koje nisu bile uključene u klinička ispitivanja
Podaci iz kliničkih ispitivanja nisu dostupni za bolesnike srednje i starije dobi s dugotrajnim motoričkim oštećenjem kao ni za bolesnike s razinama arginina blizu 200 µM u kojih je samo ograničen unos prehrambenih proteina. Ekstrapolacija učinaka liječenja, kako su prikazani za populaciju u kliničkim ispitivanjima, nije jasna (vidjeti dio 5.1). U tih bolesnika potrebno je utvrditi omjer koristi i rizika na pojedinačnoj osnovi.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (39 mg) kalija po dozi, tj. zanemarive količine kalija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Pegzilarginaza je rekombinantni ljudski enzim i stoga se ne očekuju interakcije s lijekovima koje su posredovane citokromom P450.
Trudnoća
Podaci o primjeni pegzilarginaze u trudnica ne postoje ili su ograničeni.
Ispitivanjima provedenima na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Pegzilarginaza se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se pegzilarginaza u majčino mlijeko ili mlijeko životinja.
Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od terapije lijekom Loargys, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni podaci za ljude. U ispitivanjima na životinjama pegzilarginaza je imala učinke na spermatogenezu i smanjenu plodnost u ženki (vidjeti dio 5.3).
Loargys ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika u kliničkim ispitivanjima bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (13,6 %) i preosjetljivost (12,5 %).
Tablični prikaz nuspojava
Ocjena nuspojava temeljila se na izloženosti u 48 bolesnika koji su imali ARG1-D (8 odraslih osoba i 40 djece u dobi od 2 do 31 godine u vrijeme uključivanja u ispitivanje), a liječenje je trajalo do približno pet godina u trima kliničkim ispitivanjima.
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti u
Tablici 1. u nastavku. Učestalost je određena kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Zbog male veličine baze podataka o sigurnosti primjene lijeka u populaciji s ARG1-D (N = 48) nije bilo moguće pouzdano procijeniti učestalost za manje česte, rijetke i vrlo rijetke nuspojave.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Reakcije na mjestu primjene injekcije |
Opis odabranih nuspojava
Preosjetljivost
Prijavljene su reakcije preosjetljivosti sa simptomima kao što su oticanje lica, osip, navale crvenila i dispneja.
U kliničkim ispitivanjima, kada se lijek Loargys primjenjivao intravenski, 6 od 48 (12,5 %) bolesnika koji su primili lijek imalo je znakove i simptome koji odgovaraju reakciji preosjetljivosti ili mogu biti povezani s njom. Reakcije su se općenito javile kod prvih nekoliko doza. Reakcije su bile blage ili umjerene i povukle su se spontano ili ubrzo nakon primjene standardnih medicinskih postupaka.
Nijedna reakcija nije dovela do prekida liječenja. U kliničkim ispitivanjima, na pojedinačnoj je osnovi razmatrana premedikacija nesedirajućim antihistaminicima prije primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su reakcije preosjetljivosti, čak i u supkutano liječenih bolesnika s premedikacijom antihistaminicima.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U 13,6 % (6 od 44) bolesnika koji su primili lijek Loargys, nakon supkutane primjene prijavljene su reakcije na mjestu primjene injekcije. Znakovi i simptomi uključivali su bol, eritem, oticanje, iritaciju i osip na mjestu primjene injekcije. Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su blage i povukle su se spontano ili uz standardne medicinske postupke bez prekidanja doze.
Imunogenost
Postoji mogućnost imunogenosti na pegilirane terapijske proteine. Uočena incidencija protutijela na lijekove (engl. anti-drug antibodies, ADA) u velikoj mjeri ovisi o osjetljivosti i specifičnosti testa. U svim kliničkim ispitivanjima tijekom programa razvoja pegzilarginaze za liječenje bolesti ARG1-D, u 12 od 48 ispitanika (25 %) zabilježeni su pozitivni rezultati testiranja na ADA-ove za PEG i/ili proteinsku komponentu pegzilarginaze, a većina je otkrivena ubrzo nakon prve doze. Tijekom programa kliničkog razvoja nije bio dostupan test za otkrivanje neutralizirajućih protutijela. ADA-ovi su bili prolazni i povukli su se tijekom nastavka liječenja. Prisutnost ADA-ova povezana je s prolaznim promjenama farmakokinetike i farmakodinamike lijeka Loargys u bolesnika koji imaju ARG1-D.
Pedijatrijska populacija
Većina bolesnika liječenih pegzilarginazom u programu razvoja za liječenje ARG1-D bili su pedijatrijski bolesnici, odnosno njih 88 % (40 od 48) bila su djeca (u dobi od 2 godine do 18 godina). Sigurnosni profil pegzilarginaze opisan u dijelu o sigurnosti primjene stoga se smatra reprezentativnim za pedijatrijsku populaciju stariju od 2 godine.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Mogući učinci predoziranja vjerojatno bi bili prekomjerni farmakološki učinak pegzilarginaze, koji bi doveo do abnormalno niskih razina arginina u plazmi (vidjeti dio 5.3).
U ispitivanju 1. faze među onkološkim bolesnicima u ispitanika s uznapredovalim solidnim tumorima, jedan je ispitanik zabunom primio 1,6 mg/kg pegzilarginaze (16-struku preporučenu početnu dozu od 0,1 mg/kg u bolesnika koji imaju ARG1-D). U ispitanika su se pojavili mučnina, povraćanje, proljev i umor, a on je uspješno izliječen intravenskom potpornom skrbi bez posljedica.
Bolesnike za koje se sumnja da su primili prekomjernu dozu treba pomno pratiti i poduzeti opće potporne mjere.
Farmakološka svojstva - Loargys 5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB24
Mehanizam djelovanja
ARG1-D je nasljedna metabolička bolest koju karakterizira nedostatak enzima arginaze 1, a povezana je s perzistentnim povišenjem arginina u plazmi, što dovodi do manifestacija bolesti i progresije kliničkih simptoma.
Pegzilarginaza je kobaltom supstituiran rekombinantni ljudski enzim arginaza 1 konjugiran s 5 kDa mPEG-a kao nosačem pri stupnju supstitucije 6 – 12 mola mPEG-a po molu proteina. Molekularna masa konjugiranog proteina iznosi približno 224 – 344 kDa. Nosač mPEG smanjuje klirens pegzilarginaze, što dovodi do produljenog poluvijeka, uz istodobno zadržavanje funkcije enzima.
Pegzilarginaza je namijenjena kao zamjena za nedostatnu aktivnost ljudskog enzima arginaze 1 u bolesnika koji imaju ARG1-D. Pokazalo se da pegzilarginaza brzo i postojano smanjuje arginin u plazmi i pretvara ga u ureu i ornitin.
Farmakodinamički učinci
Procijenjeni su farmakodinamički učinci pegzilarginaze u odraslih i pedijatrijskih ispitanika koji imaju ARG1-D, a primali su različite doze, primijenjene intravenski i supkutano.
Intravenska primjena pegzilarginaze rezultirala je ranim smanjenjem razina arginina u plazmi, pri čemu je medijan vremena do najniže razine arginina bio od 2 sata do 5 sati. Očekuje se da će arginin u plazmi dosegnuti stanje dinamičke ravnoteže u osmom tjednu ili prije toga (vidjeti Sliku 1.). Ne očekuje se da će početna vrijednost arginina u plazmi ili put primjene utjecati na vrijeme potrebno za dostizanje tih razina.
Razine arginina u plazmi ostale su pod kontrolom nakon prelaska s intravenske na supkutanu primjenu u istoj dozi, a supkutana primjena dovela je do manjeg broja i kraćih epizoda hipoargininemije izazvane pegzilarginazom.
Tijekom liječenja pegzilarginazom opažena su odgovarajuća znatna povećanja razine ornitina u plazmi i smanjenja razina spojeva gvanidina u plazmi.
Liječenje pegzilarginazom nije usmjereno izravno na povišene razine amonijaka u plazmi. Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost pegzilarginaze procijenjene su u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (CAEB1102-300A, „ispitivanje 300A”) kojim su bila obuhvaćena 32 pedijatrijska i odrasla ispitanika u dobi od 2 godine do 29 godina u vrijeme uključivanja u ispitivanje koji su imali ARG1-D. Ispitanici su randomizirani u omjeru 2:1 u skupine koje su primale pegzilarginazu odnosno placebo intravenski jednom tjedno u početnoj dozi od 0,1 mg/kg i titrirano u rasponu od 0,05 mg do 0,2 mg/kg. Svi ispitanici trebali su nastaviti svoj prethodno propisani režim prehrane i primati hvatače amonijaka tijekom cijelog razdoblja ispitivanja.
U okviru primarne mjere ishoda ocijenjeno je smanjenje arginina u plazmi u 24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitanika liječenih pegzilarginazom u usporedbi s placebom. Ključne sekundarne mjere ishoda za ocjenu funkcionalne mobilnosti bile su mjera grubih motoričkih funkcija, dio E
(engl. Gross Motor Function Measure Part E, GMFM-E, hodanje, trčanje, skakanje) i 2-minutni test hoda (engl. 2-minute walk test, 2MWT). Osim toga, udio ispitanika koji su postigli razine arginina u plazmi ispod ciljne vrijednosti prema smjernicama za liječenje (< 200 µM), a unutar normalnog raspona, kao i učinak na GMFM, dio D (GMFM-D, stajanje) ocijenjeni su kao sekundarne mjere ishoda.
Rezultat liječenja pegzilarginazom bilo je statistički značajno smanjenje arginina u plazmi u usporedbi s placebom (p < 0,0001) nakon 24 tjedna (Tablica 2. i Slika 1.). Razine arginina u plazmi ispod ciljne vrijednosti preporučene smjernicama, a unutar normalnog raspona postignute su u 90,5 % ispitanika liječenih pegzilarginazom u usporedbi s 0 % ispitanika u skupini koja je primala placebo (Tablica 2. i Slika 1.).
Tablica 2. Analiza mjera ishoda za arginin u plazmi tijekom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja 300A
| Pegzilarginaza(n = 21) | Placebo(n = 11) | |||
| Primarna mjera ishoda: Promjena od početne vrijednosti do 24. tjedna (logaritamski transformirano) | ||||
| Početnavrijednost | 24.tjedan | Početnavrijednost | 24. tjedan | |
| n | 21 | 21 | 11 | 11 |
| Geometrijska srednja vrijednost (µM) (CV) | 354,0(0,27) | 86,4(0,50) | 464,7(0,19) | 426,5(0,27) |
| Procijenjeno smanjenje u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću (95 % CI) | 76,7 %(-146,7 %; 300,1 %) | 0,0 %(-234,4 %; 232,4 %) | ||
| Procijenjeno smanjenje u 24. tjednu primjene pegzilarginaze u odnosu naplacebo (95 % CI)a | 76,7 % (67,1 %; 83,5 %) | |||
| p-vrijednosta | < 0,0001 | |||
| Udio ispitanika koji su postigli ciljne razine arginina u plazmi u 24. tjednu | ||||
| Udio ispitanika koji su postigli preporučene ciljne razine arginina u skladu sa smjernicama (< 200 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
| Udio ispitanika koji su postigli normalne ciljne razine arginina(definirane kao < 115 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
a Na temelju MMRM-a, s posjetom liječniku, randomiziranog liječenja tijekom ispitivanja, te interakcijom između posjeta i randomiziranog liječenja tijekom ispitivanja kao učincima, a zabilježena početna vrijednost uključena je kao kovarijat. Vrsta zadane strukture kovarijance = nestrukturirana. Procijenjeno %-tno smanjenje u 24. tjednu temeljilo se na omjeru geometrijske srednje vrijednosti i pripadajućem intervalu pouzdanosti (CI) od 95 %; Kratice: CI = interval pouzdanosti; CV = koeficijent varijacije.
Srednja vrijednost arginina (μM)
Slika 1. Sažetak srednje vrijednosti, dobivene metodom najmanjih kvadrata (95 % CI), razine arginina (µM) 168 sati nakon primjene doze tijekom vremena u dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja 300A
Početna vrijednost
Pegzilarginaza (n)
Placebo (n)
4. tjedan 8. tjedan 12. tjedan 16. tjedan 20. tjedan 24. tjedan
Pegzilarginaza Placebo
Napomene: Preporuka iz medicinskih smjernica za arginin u plazmi: < 200 μM; normalni raspon definiran kao 40–115 μM u kliničkom ispitivanju. Zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward, LOCF) upotrijebljeno je za vrijednosti koje nedostaju u 24. tjednu.
Rezultat liječenja pegzilarginazom bili su i numerički trendovi poboljšanja mobilnosti u odnosu na placebo nakon 24 tjedna, što je ocijenjeno na temelju rezultata testova GMFM-E, 2MWT i GMFM-D (Tablica 3.).
U 24. tjednu više ispitanika liječenih pegzilarginazom ispunjavalo je definirane kriterije odgovora za arginin i u više područja mobilnosti. Osam od 17 ispitanika pogodnih za evaluaciju koji su primali pegzilarginazu zadovoljilo je kriterije za odgovor u ocjenama ≥ 2 neuromotoričke funkcije, uz normalizaciju razina arginina u plazmi, pri čemu u šest ispitanika koji su odgovorili na liječenje nije bilo pogoršanja ni u jednoj procjeni. Bez liječenja pegzilarginazom nijedan ispitanik nije ispunio kriterije kliničkog odgovora u dva ili više kliničkih ishoda.
Tablica 3. Analiza sekundarnih mjera ishoda za mobilnost iz dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja 300A
| Pegzilarginaza(n=21) | Placebo(n=11) | |
| GMFM, dio E (promjena od početne vrijednosti do 24. tjedna) | ||
| n | 20 | 11 |
| Srednja vrijednost (SD) | 4,2 (7,69) | -0,4 (6,2) |
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjihkvadrata | 4,2 | -0,4 |
| 95 % CI za srednju vrijednost dobivenu metodom najmanjih kvadrata | 0,8; 7,6 | -4,9; 4,2 |
| Razlika srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata (pegzilarginaza – placebo) (95 % CI ) | 4,6(-1,1; 10,2) | |
| 2MWT (promjena od početne vrijednosti do 24. tjedna) | ||
| n | 19 | 10 |
| Srednja vrijednost (SD) | 7,3 (30,64) metra | 2,7 (19,66) metra |
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata | 7.4 | 1,9 |
| 95 % CI za srednju vrijednost dobivenu metodomnajmanjih kvadrata | -5,0; 19,8 | -15,2; 19,1 |
| Razlika srednje vrijednosti dobivene metodomnajmanjih kvadrata (pegzilarginaza – placebo) (95 % CI ) | 5,5(-15,6; 26,7) | |
| GMFM, dio D (promjena od početne vrijednosti do 24. tjedna) | ||
| n | 20 | 10 |
| Srednja vrijednost (SD) | 2,7 (3,88) | 0,4 (0,97) |
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjihkvadrata | 2,7 | 0,4 |
| Razlika srednje vrijednosti dobivene metodomnajmanjih kvadrata (pegzilarginaza – placebo) (95 % CI ) | 2,3(-0,4; 4,9) | |
Kratice: 2MWT = 2-minutni test hoda; CI = interval pouzdanosti; GMFM = mjera grubih motoričkih funkcija; LS = metoda najmanjih kvadrata, MMRM = ponovljena mjerenja mješovitog modela; SD = standardno odstupanje; SE = standardna pogreška.
Napomena: Ako nije drugačije navedeno, procjene temeljene na modelima (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata, razlike, 95 % CI i p-vrijednosti) temelje se na analizi MMRM-a s posjetom, randomiziranim liječenjem tijekom ispitivanja, interakcijom između posjeta i randomiziranog liječenja tijekom ispitivanja te početnom vrijednošću kao kovarijatima. Vrsta zadane strukture kovarijance = nestrukturirana.
Dugoročno liječenje bolesti ARG1-D
Pedijatrijski i odrasli ispitanici koji su sudjelovali u dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja 300 A ispunjavali su uvjete za nastavak liječenja u razdoblju otvorenog nastavka ispitivanja, uz terapiju pegzilarginazom jednom tjedno. Od 32 ispitanika, 31 (n = 20 pegzilarginaza i n = 11 placebo) ušao je u razdoblje nastavka ispitivanja. U ispitanika koji su prethodno primali pegzilarginazu, supkutana primjena započela je najranije nakon osam tjedana intravenske terapije. Medijan trajanja izloženosti pegzilarginazi u dugoročnom nastavku ispitivanja, ne računajući dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja od 24 tjedna, iznosio je 94 tjedna (raspon: od 62 do 152 tjedna).
Tijekom otvorenog nastavka ispitivanja, u ispitanika koji su prethodno primali pegzilarginazu zabilježena su trajna poboljšanja razine arginina u plazmi, rezultata za GMFM-E i GMFM-D te 2MWT. U ispitanika koji su prvobitno randomizirani u skupinu koja prima placebo, a u razdoblju otvorenog nastavka liječeni pegzilarginazom također su zabilježena slična smanjenja srednje vrijednosti razina arginina u plazmi u odnosu na početnu vrijednost (Slika 2.).
Slika 2. Sažetak srednje vrijednosti razina arginina (μM) 168 sati nakon primjene doze tijekom vremena u dvostruko slijepom razdoblju i razdoblju dugoročnog nastavka ispitivanja 300A
Napomene: Prikazan je interval pouzdanosti od 95 % srednje vrijednosti; preporuka iz medicinskih smjernica za arginin u plazmi: < 200 μM; normalni raspon definiran kao 40 – 115 μM u kliničkom ispitivanju. Zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward, LOCF) upotrijebljeno je za vrijednosti koje nedostaju u 24. tjednu (DB24).
Pokrate: DB (engl. double blind period) = razdoblje dvostruko slijepog ispitivanja, LTE (engl. long term extension period)
= razdoblje dugoročnog nastavka ispitivanja
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Loargys u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje hiperargininemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Iznimne okolnosti
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetička svojstva pegzilarginaze ocijenjena su nakon intravenske i supkutane primjene u odraslih i pedijatrijskih ispitanika koji imaju ARG1-D. Za karakterizaciju farmakokinetike pegzilarginaze upotrijebljena je analiza populacijske farmakokinetike.
Sljedeći farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže izvedeni su s pomoću konačnog modela populacijske farmakokinetike (Tablica 4.). Konačni farmakokinetički model temelji se na podacima prikupljenima od 20 ženskih i 17 muških ispitanika u dobi od 2 do 31 godine s tjelesnom težinom od 12,2 – 76,7 kg. U kliničkim ispitivanjima raspon doza iznosio je 0,015 – 0,2 mg/kg.
Simulirana doza u modelu iznosila je 0,1 mg/kg tijekom pet tjedana.
Tablica 4. Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže
| Pegzilarginaza | ||
| Intravenski | Supkutano | |
| Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže[Cmax (µg/ml)]* | 2,48 (19,9 %) | 0,579 (19,9 %) |
| Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže[AUC0-168 (h×µg/ml)]* | 108 (18,3 %) | 61,3 (18,3 %) |
| tmax (h)** | 0,25^ | 34 (22,0 – 46,0) |
Kratice: AUC0-168 = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme od vremena 0 do 168 sati; Cmax = maksimalna zabilježena koncentracija; t½ = poluvijek; tmax = vrijeme do maksimalne koncentracije
* Prikazani podaci su geometrijska sredina i geometrijski koeficijent varijacije (%)
** Podaci prikazani kao [medijan (raspon)]
^ Za intravensko doziranje, tmax odgovara vremenu prvog izmjerenog farmakokinetičkog uzorka. U tim je simulacijama prvi farmakokinetički uzorak postavljen na kraju infuzije (0,25 h nakon primjene doze) za sve ispitanike bez varijabilnosti.
Provedene su simulacije za bolesnika s tjelesnom težinom od 31 kg.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosila je 57 %, a najveća koncentracija dosegnuta je približno 34 sata nakon primjene doze. Izloženost pegzilarginazi povećava se približno proporcionalno dozi s linearnom farmakokinetikom u rasponu doza od 0,04 do 0,2 mg/kg intravenski i od 0,06 do 0,2 mg/kg supkutano. Nakon tjednog doziranja primijećena je zanemariva akumulacija.
Distribucija
Pegzilarginaza se uglavnom distribuira u krvožilnom sustavu, s ukupnim volumenom distribucije od približno 47 ml/kg, što je slično volumenu ljudskog seruma. Farmakokinetika je bila najbolje opisana modelom populacijske farmakokinetike koji se sastojao od dvaju odjeljaka (središnjeg i perifernog).
Eliminacija
Pegzilarginaza je pegilirani rekombinantni ljudski enzim. Kako bi se omogućila primjena jednom tjedno, PEG se upotrebljava kao nosač za produženje poluvijeka pegzilarginaze u usporedbi s endogenom arginazom. Na temelju analize populacijske farmakokinetike poluvijek pegzilarginaze iznosi približno 50 sati. Očekuje se da će se enzim metabolizirati u male peptide i aminokiseline kataboličkim putovima. Pegzilarginaza sadrži 5 kDa PEG-a, koji se eliminira bubrežnom glomerularnom filtracijom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.
Posebne populacije
Utvrđeno je da dob i spol nisu značajni kovarijati nakon uzimanja u obzir tjelesne težine. ADA-ovi za PEG smatrali su se važnim kovarijatom za klirens. Međutim, taj je učinak primijećen kod početnih doza i očekuje se da neće utjecati na izloženost u stanju dinamičke ravnoteže.
Oštećenje funkcije bubrega
Pegzilarginaza nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja eliminacije PEG-a u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Pegzilarginaza nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Očekuju se promjene klirensa enzima jer se pegzilarginaza metabolizira kataboličkim putovima.
Tjelesna težina
Općenito, tjelesna težina imala je minimalan utjecaj (< 20 %) na izloženost pegzilarginazi kada se doziranje temelji na težini.
Farmaceutski podaci - Loargys 5 mg/ml
natrijev klorid
kalijev dihidrogenfosfat kalijev hidrogenfosfat glicerol
kloridna kiselina (za prilagodbu pH-vrijednosti) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH-vrijednosti)
voda za injekcije
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon vađenja iz hladnjaka Loargys se može čuvati 2 sata na sobnoj temperaturi do 25 °C. Nakon pripreme
Dokazane su kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 2 sata kada se čuva na sobnoj temperaturi do 25 °C odnosno do 4 sata ako se čuva u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ako se lijek ne upotrijebi unutar tih vremenskih okvira, mora se baciti. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon pripreme/razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu s 0,4 ml ili 1 ml otopine za injekciju/infuziju.
0,4 ml otopine za injekciju/infuziju u staklenoj bočici tipa 1 od 3 ml s čepom od klorobutilne gume s Fluorotec premazom, aluminijskim prstenom i plavom flip-off kapicom.
1 ml otopine za injekciju/infuziju u staklenoj bočici tipa 1 od 5 ml s čepom od klorobutilne gume s teflonskim premazom, aluminijskim prstenom i bijelom flip-off kapicom.
Pakiranje od 1 bočice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Ne tresti.
Lijek Loargys namijenjen je za intravensku infuziju ili supkutanu injekciju i treba ga davati zdravstveni radnik. Ako je potrebno, može se razmotriti mogućnost supkutane primjene kod kuće od strane samog bolesnika ili njegovatelja (vidjeti dio 4.2).
Prilikom pripreme i primjene lijeka Loargys primijeniti aseptičnu metodu.
Uputa za pripremu
-
Odrediti ukupni volumen lijeka Loargys koji treba primijeniti (i broj potrebnih bočica) na temelju bolesnikove tjelesne težine i razine doze (vidjeti dio 4.2).
-
Izvaditi bočicu(e) iz hladnjaka kako bi postigla(e) sobnu temperaturu.
-
Prije primjene vizualno pregledati bočicu kako bi se otkrile eventualne vidljive čestice i promjena boje. Loargys je bezbojna do svjetložuta ili svjetloružičasta, bistra do blago opalescentna tekućina, uglavnom bez vidljivih stranih čestica. Baciti bočicu(e) ako izgled ne odgovara tom opisu.
-
Izvući predviđenu dozu u štrcaljku. Vidjeti dio 6.3 za uvjete čuvanja.
Za intravensku primjenu
-
Razrijediti 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijeva klorida kako bi se postigao željeni volumen infuzije (maksimalna koncentracija pegzilarginaze 0,5 mg/ml).
-
Primijeniti intravensku infuziju tijekom najmanje 30 minuta.
-
Ne miješati druge lijekove s lijekom Loargys ni istodobno ubrizgavati druge lijekove putem iste intravenske pristupne linije.
Za supkutanu primjenu
-
Nerazrijeđenu otopinu primijeniti kao supkutanu injekciju u abdomen, bočnu stranu bedra ili bočnu odnosno stražnju stranu nadlaktice. Mijenjati mjesta primjene injekcije za svaku dozu. Ne ubrizgavati u ožiljno tkivo ili područja zahvaćena crvenilom, upaljena ili otečena.
-
Ako se ubrizgava u abdomen, izbjegavati područje u neposrednoj blizini pupka.
-
Ako je potrebno dati više od jedne injekcije za jednu dozu lijeka Loargys, razmak između mjesta primjene injekcije treba biti najmanje 3 cm.
Baciti neiskorišteni dio lijeka.
Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.