REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL
Kontrolirana stimulacija jajnika u svrhu razvoja multiplih folikula u žena koje su podvrgnute postupcima medicinski potpomognute oplodnje (MPO) kao što su in vitro oplodnja (IVF, engl. in vitro fertilisation) ili ciklus intracitoplazmatske injekcije spermija (ICSI, engl. intracytoplasmic sperm injection cycle).
Liječenje je potrebno započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječnju problema s plodnošću.
Doziranje
Doziranje lijeka REKOVELLE je individualizirano za svaku bolesnicu s ciljem da se dobije odgovor jajnika koji je povezan sa povoljnim profilom sigurnosti/djelotvornosti, odnosno, s ciljem dobivanja odgovarajućeg broja oocita i smanjenja broja intervencija da se spriječi sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS, engl. ovarian hyperstimulation syndrome). REKOVELLE se dozira u mikrogramima (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja je specifičan za REKOVELLE i doza u mikrogramima se ne može primijeniti na druge gonadotropine.
U prvom ciklusu liječenja, individualna dnevna doza bit će određena temeljem koncentracije serumskog anti-Müllerovog hormona (AMH) u žene i njezine tjelesne težine. Dozu je potrebno temeljiti na nedavnom određivanju razine AMH (odnosno unutar posljednjih 12 mjeseci) pomoću sljedećih dijagnostičkih testova: ELECSYS AMH Plus imunotest proizvođača Roche (tj. test koji se
koristio u razvojnim kliničkim ispitivanjima) ili ACCESS AMH Advanced proizvođača Beckman Coulter ili LUMIPULSE G AMH proizvođača Fujirebio (vidjeti dio 4.4). Individualnu dnevnu dozu je potrebno održavati tijekom perioda stimulacije. Za žene s AMH <15 pmol/L dnevna doza
je 12 mikrograma, neovisno o tjelesnoj težini. Za žene s AMH ≥15 pmol/L dnevna se doza smanjuje od 0,19 do 0,10 mikrograma/kg povećanjem koncentracije AMH (Tablica 1). Dozu je potrebno zaokružiti na najbližih 0,33 mikrograma da bi odgovarala dozirnoj skali na brizgalici za injekciju.
Maksimalna dnevna doza u prvom ciklusu liječenja je 12 mikrograma.
Za računanje doze lijeka REKOVELLE, tjelesnu je težinu potrebno mjeriti bez cipela i ogrtača, prije
samog početka stimulacije.
Tablica 1 Režim doziranja
| AMH (pmol/L) | <15 | 15-16 | 17 | 18 | 19-20 | 21-22 | 23-24 | 25-27 | 28-32 | 33-39 | ≥40 |
| Stalna dnevna doza lijeka REKOVELLE | 12 | 0,19 | 0,18 | 0,17 | 0,16 | 0,15 | 0,14 | 0,13 | 0,12 | 0,11 | 0,10 |
| μg | μg/kg | ||||||||||
Koncentraciju AMH je potrebno izraziti u pmol/L i zaokružiti na najbliži cijeli broj. Ako je koncentracija AMH u ng/mL, koncentraciju je potrebno izraziti u pmol/L množenjem sa 7,14 (ng/mL x 7.14 = pmol/L) prije primjene.
μg: mikrogrami
Žene s potencijalno jakim odgovorom na liječenje (bolesnice s AMH>35 pmol/L) nisu sudjelovale u protokolu down-regulacije s GnRH agonistom.
Vrijeme početka liječenja lijekom REKOVELLE zavisi od tipa protokola.
-
u protokolu s antagonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH), liječenje lijekom
Rekovelle treba započeti 2. ili 3. dan nakon početka menstrualnog krvarenja;
-
u protokolu s down-regulacijom pomoću GnRH agonista, liječenje lijekom Rekovelle treba započeti približno 2 tjedna nakon početka liječenja agonistom.
Liječenje treba nastaviti dok se ne dosegne odgovarajući razvoj folikula (≥3 folikula ≥17 mm), što je u prosjeku do devetog ili desetog dana liječenja (raspon od 5. do 20. dana). Zbog pituitarne desenzitizacije uzrokovane GnRH agonistom možda će biti potrebna produljena stimulacija pa tako i veća ukupna doza lijeka Rekovelle kako bi se postigao odgovarajući folikularni odgovor. Pojedinačna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog humanog korionskog gonadotropina (hCG) ili 5000 IU hCG primjenjuje se u svrhu indukcije završnog sazrijevanja folikula. U bolesnica s prekomjernim razvojem folikula (od ≥ 25 folikula ≥12 mm), liječenje lijekom REKOVELLE treba prekinuti, bez pokretanja završnog sazrijevanja folikula s hCG.
Kod sljedećih je ciklusa liječenja dnevnu dozu lijeka REKOVELLE potrebno održavati ili modificirati ovisno o odgovoru jajnika bolesnice u prethodnom ciklusu. Ako je bolesnica imala odgovarajući odgovor jajnika u prethodnom ciklusu bez da se razvio OHSS, potrebno je primijeniti istu dnevnu dozu. Ako je odgovor jajnika u prethodnom ciklusu bio preslab, dnevnu je dozu u sljedećem ciklusu potrebno povećati za 25% ili 50%, s obzirom na primijećeni odgovor. U slučaju prejakog odgovora jajnika u prethodnom ciklusu, dnevnu je dozu u sljedećem ciklusu potrebno sniziti za 20% ili 33%, s obzirom na primijećeni odgovor. U bolesnica koje razviju OHSS ili kod kojih je u prethodnom ciklusu postojao rizik od OHSS-a, dnevna je doza kod sljedećeg ciklusa 33% niža od doze koja je primijenjena u ciklusu tijekom kojega se javio ili je postojao rizik od OHSS-a. Maksimalna dnevna doza je 24 mikrograma.
Starije osobe
Nema relevantne primjene lijeka REKOVELLE u starijoj populaciji.
Bolesnice s oštećenjem bubrega ili jetre
Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka REKOVELLE u bolesnica s oštećenjem bubrega ili jetre nisu posebno ispitani u kliničkim ispitivanjima. Iako ograničeni, podaci nisu ukazali na potrebu za drugačijim režimom doziranja lijeka REKOVELLE u ovoj populaciji bolesnica (vidjeti dio 4.4).
Bolesnice sa sindromom policističnih jajnika i anovulacijskim poremećajem
Bolesnice koje nemaju ovulaciju, a imaju sindrom policističnih jajnika nisu bile uključene u ispitivanje. Bolesnice koje imaju ovulaciju i policistične jajnike bile su uključene u klinička ispitivanja (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka REKOVELLE u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
REKOVELLE je namijenjen za supkutanu primjenu, po mogućnosti u trbušnu stijenku. Prvu je injekciju potrebno primijeniti pod direktnim medicinskim nadzorom. Bolesnice je potrebno educirati o uporabi REKOVELLE brizgalice za injekciju i primjeni injekcije. Samo dobro motivirane, adekvatno obučene bolesnice koje imaju pristup savjetu stručnjaka, smiju samostalno primjenjivati lijek.
Za upute o primjeni napunjene brizgalice vidjeti ''Upute za uporabu''.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
tumori hipotalamusa ili hipofize
-
povećanje jajnika ili cista na jajnicima koja nije posljedica sindroma policističnih jajnika
-
ginekološka krvarenja nepoznate etiologije (vidjeti dio 4.4)
-
karcinom jajnika, maternice ili dojke (vidjeti dio 4.4)
U sljedećim situacijama nije vjerojatno da će ishod liječenja biti povoljan zbog čega se REKOVELLE
ne bi smjelo primijeniti:
-
primarno zatajenje jajnika
-
malformacije spolnih organa koje nisu kompatibilne s trudnoćom
-
fibroidni tumori maternice koji nisu kompatibilni s trudnoćom
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
REKOVELLE sadrži potentnu gonadotropnu tvar koja može uzrokovati blage do teške nuspojave pa ga smije primjenjivati samo liječnik detaljno upoznat s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.
Terapija gonadotropinima zahtijeva mnogo vremena liječnika i pratećeg zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost prikladnih uvjeta za kontrolu. Sigurna i učinkovita primjena lijeka REKOVELLE zahtijeva redovito praćenje odgovora jajnika pomoću samo ultrazvuka ili u kombinaciji s mjerenjem serumskih razina estradiola. Doza lijeka REKOVELLE je individualizirana za svaku bolesnicu da bi se postigao odgovor jajnika s povoljnim profilom sigurnosti/djelotvornosti. Moguće je da postoji stupanj varijabilnosti u odgovoru na primjenu FSH među bolesnicama, sa slabim odgovorom na FSH u nekih bolesnica i pretjeranim u drugih.
Prije početka liječenja, treba odgovarajuće ocijeniti neplodnost para, kao i procijeniti moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebice je u bolesnica potrebno provjeriti mogućnost hipotireoze i hiperprolaktemije te odrediti odgovarajuće specifično liječenje.
Korištenje rezultata dobivenih drugim testovima osim ELECSYS AMH Plus imunotestom
proizvođača Roche, ACCESS AMH Advanced proizvođača Beckman Coulter i LUMIPULSE G AMH
proizvođača Fujirebio u svrhu određivanja doze lijeka REKOVELLE se ne preporuča s obzirom da trenutno nema standardizacije dostupnih AMH testova.
Kod bolesnica koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula može doći do povećanja jajnika i postoji rizik od razvoja OHSS-a. Pridržavanje dozi lijeka REKOVELLE i režimu primjene te pažljivo praćenje liječenja, svest će na minimum incidenciju takvih događaja.
Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)
Određen stupanj povećanja jajnika očekivana je posljedica kontrolirane stimulacije jajnika. Češće je primijećen u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika i obično se povlači bez liječenja. Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestirati povećavajućim stupnjevima težine. Obuhvaća izrazito povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroida u serumu i povećanu vaskularnu propusnost što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj i rijetko, perikardijalnoj šupljini.
Važno je istaknuti važnost pažljivog i redovitog praćenja razvoja folikula u svrhu smanjenja rizika od OHSS-a. Sljedeći se simptomi mogu primijetiti u teškim slučajevima OHSS-a: bol, nelagoda i distenzija abdomena, izrazito povećanje jajnika, dobivanje na težini, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne izljeve, hidrotoraks ili akutni plućni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.
Pretjeran odgovor jajnika na liječenje gonadotropinima rijetko dovodi do OHSS-a, osim ako se ne primijeni hCG radi indukcije konačnog sazrijevanja folikula. Nadalje, sindrom može biti teži i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Zbog toga, u slučaju hiperstimulacije jajnika, savjetuje se ne primijeniti hCG i savjetovati bolesnicu da se suzdrži od spolnih odnosa ili koristi mehaničke metode kontracepcije tijekom najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata) do nekoliko dana do ozbiljnog medicinskog događaja. Rani OHSS može se pojaviti unutar 9 dana nakon poticanja završnog sazrijevanja folikula. Kasni OHSS se može razviti kao posljedica hormonalnih promjena tijekom trudnoće 10 ili više dana nakon poticanja završnog sazrijevanja folikula. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice je potrebno pratiti tijekom najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.
Tromboembolija
Žene koje su nedavno imale ili imaju tromboembolijsku bolest ili žene koje imaju opće poznate faktore rizika za tromboemboliju, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, teška pretilost (indeks tjelesne mase >30 kg/m2) ili trombofilija, mogu imati povećan rizik od venske ili arterijske tromboembolije tijekom ili nakon liječenja gonadotropinima. Liječenje gonadotropinima može nadalje povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih je žena potrebno procijeniti korist od primjene gonadotropina u odnosu na rizik. Potrebno je napomenuti da i sama trudnoća, kao i OHSS, donosi povećan rizik od tromboembolije.
Torzija jajnika
Pojava torzije jajnika je bila prijavljena kod primjene MPO ciklusa. To može biti povezano s drugim faktorima rizika kao što su OHSS, trudnoća, prethodna operacija abdomena, prethodni slučajevi torzije jajnika, prethodna ili postojeća cista na jajniku, te policistični jajnici. Oštećenje jajnika uslijed smanjene opskrbe krvlju može se umanjiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom.
Višeplodne trudnoće
Višeplodna trudnoća donosi povećan rizik od neželjenih posljedica za majku i neželjenih perinatalnih posljedica. U bolesnica koje su podvrgnute MPO postupcima, rizik od višeplodne trudnoće je većinom povezan s brojem prenesenih embrija, njihovoj kakvoći i dobi bolesnice, iako se blizanačka trudnoća može u rijetkim slučajevima razviti i iz prijenosa jednog embrija. Bolesnice je potrebno savjetovati o mogućem riziku od višeplodne trudnoće prije početka liječenja.
Gubitak trudnoće
Incidencija gubitka trudnoće uslijed spontanog pobačaja ili abortusa je veća u bolesnica koje su na kontroliranoj stimulaciji jajnika u sklopu MPO postupaka, nego kod prirodnog začeća.
Ektopična trudnoća
U žena s bolešću jajovoda u anamnezi postoji rizik od ektopične trudnoće, neovisno je li trudnoća nastupila spontanim začećem ili nakon liječenja neplodnosti. Prijavljeno je da je prevalencija ektopične trudnoće nakon MPO-a viša nego u općoj populaciji.
Novotvorine reproduktivnog sustava
Prijavljeni su slučajevi novotvorina jajnika i drugih organa reproduktivnog sustava, benignih kao i malignih, u žena koje su bile podvrgnute višestrukim režimima liječenja neplodnosti. Nije utvrđeno uzrokuje li liječenje gonadotropinima povećan rizik od ovih tumora u neplodnih žena.
Kongenitalne malformacije
Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon MPO-a može biti nešto viša nego u slučaju spontanog začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u roditeljskim karakteristikama (npr. dob majke, karakteristike sperme) i višeplodne trudnoće.
Druga medicinska stanja
Prije nego se počne s liječenjem lijekom REKOVELLE, potrebno je uzeti u obzir medicinska stanja koja kontraindiciraju trudnoću.
Oštećenje bubrega i jetre
REKOVELLE nije ispitan na bolesnicama s umjerenim/teškim oštećenjem bubrega ili jetre.
Sadržaj natrija
REKOVELLE sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarivu količinu natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom REKOVELLE. Klinički značajne interakcije s drugim lijekovima nisu ni prijavljene tijekom terapije lijekom REKOVELLE, niti ih se očekuje.
Trudnoća
REKOVELLE nije indiciran za primjenu u trudnoći. Nakon kontrolirane stimulacije jajnika kod kliničke primjene gonadotropina, nije prijavljen rizik od teratogenosti. Nema podataka o izloženosti trudnih žena u slučaju nehotične primjene lijeka REKOVELLE. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost kod primjene lijeka REKOVELLE u dozama višim od maksimalnih preporučenih doza za ljude (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
REKOVELLE nije indiciran za primjenu tijekom dojenja.
Plodnost
REKOVELLE je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).
REKOVELLE ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom primjene lijeka REKOVELLE su OHSS, glavobolja, bol u zdjelici, mučnina i umor. Učestalost ovih nuspojava može se smanjiti s ponavljanjem ciklusa liječenja kao što je to primijećeno tijekom kliničkih ispitivanja.
Tablični popis nuspojava
Tablica niže (Tablica 2) pokazuje nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom REKOVELLE u doznom režimu temeljenom na algoritmu. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2 Nuspojave u pivotalnim kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Često(≥1/100 do <1/10) | Manje često (≥1/1000 do <1/100) |
| Psihijatrijski poremećaji | Promjene raspoloženja | |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Somnolencija Omaglica |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina | Dijareja Povraćanje KonstipacijaNelagoda u abdomenua |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | OHSSBol u zdjelicib | Vaginalno krvarenje Nelagoda u grudimac |
| Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene | Umor |
a Nelagoda u abdomenu uključuje bol u abdomenu / distenziju abdomena
b Bol u zdjelici uključuje nelagodu u zdjelici i bol u adneksima maternice
c Nelagoda u grudima uključuje bol u grudima, oticanje grudi, osjetljivost grudi i/ili bol u bradavicama
Opis odabranih nuspojava
OHSS je intrinzičan rizik kod stimulacije jajnika. Poznati gastrointestinalni simptomi povezani s OHSS-om uključuju bol, nelagodu i distenziju abdomena, mučninu, povraćanje i dijareju. Torzija jajnika i tromboembolija poznati su kao rijetke komplikacije kod liječenja stimulacijom jajnika (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost u smislu razvoja anti-FSH antitijela mogući je rizik kod liječenja gonadotropinima (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Učinak predoziranja je nepoznat, ipak, postoji rizik od pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL
Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotopini, ATK oznaka: G03GA10
Mehanizam djelovanja
Najvažniji učinak parenteralne primjene FSH je razvoj više zrelih folikula.
Folitropin delta je rekombinantni humani FSH. Slijed aminokiselina u obje podjedinice FSH kod folitropina delta jednak je slijedu kod endogenog humanog FSH. Obzirom da je folitropin delta proizveden na ljudskoj staničnoj liniji PER.C6, glikozilacijski profil drugačiji je nego kod folitropina alfa i folitropina beta.
Farmakodinamički učinci
Nakon svakodnevne primjene jednakih doza u IU lijeka REKOVELLE i folitropina alfa, kako je određeno u in vivo bioispitivanju na štakorima (Steelman-Pohley ispitivanje), opažen je veći odgovor jajnika (odnosno estradiol, inhibin B i volumen folikula) u bolesnika nakon primjene lijeka REKOVELLE u usporedbi s folitropinom alfa. Kako bioispitivanje u štakora ne mora u potpunosti prikazivati potentnost FSH iz lijeka REKOVELLE u ljudi, REKOVELLE se dozira u mikrogramima, a ne u IU. Podaci iz kliničkog ispitivanja upućuju na to da dnevna doza od 10,0 [95% CI 9,2; 10,8] mikrograma lijeka REKOVELLE za većinu bolesnica osigurava odgovor jajnika približan onom koji se postiže dozom od 150 IU/dan folitropina alfa.
Broj dobivenih oocita se povećava s dozom lijeka REKOVELLE i koncentracijom AMH u serumu. Suprotno tome, s povećanjem tjelesne težine opada broj dobivenih oocita (klinički značajno samo za doze lijeka REKOVELLE niže od 12 mikrograma). Posljedični režim doziranja lijeka REKOVELLE naveden je u dijelu 4.2.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Kliničko ispitivanje ESTHER-1 bilo je randomizirano, slijepo za ocjenitelja, kontrolirano ispitivanje u 1326 IVF/ICSI bolesnica. Ispitivanjem se uspoređivao individualizirani režim doziranja lijeka REKOVELLE gdje je dnevna doza određena za svaku bolesnicu i bila je stalna tijekom stimulacije bez prilagođavanja (vidjeti dio 4.2) s folitropinom alfa određenim prema masenim jedinicama s početnom dozom od 11 mikrograma (150 IU) tijekom prvih pet dana, nakon čega se od 6. dana stimulacije, doza prilagođavala ovisno o razvoju folikula u protokolu liječenja s GnRH antagonistom. Bolesnice su bile do 40 godina starosti i imale redovite menstrualne cikluse za koje se pretpostavljalo da uključuju ovulaciju. Prijenos jedne blastociste 5. dana je bio obavezan osim kod bolesnica u dobi od 38-40 godina u kojih je izveden prijenos dvije blastociste ako nije bilo blastocista dobre kakvoće. Dvije ko-primarne mjere ishoda su bile stopa trudnoće u tijeku i stopa implantacije u tijeku u novom ciklusu, definirane kao najmanje jedan intrauterini vijabilan fetus 10-11 tjedana nakon prijenosa, odnosno, broj intrauterinih vijabilnih fetusa 10-11 tjedana nakon prijenosa podijeljeno s brojem prenesenih blastocista.
Kliničko ispitivanje je dokazalo da je lijek REKOVELLE u najmanju ruku djelotvoran koliko i folitropin alfa u smislu stope trudnoće u tijeku i stope implantacije u tijeku, kako je prikazano u Tablici 3.
Tablica 3 Stopa trudnoće u tijeku i stopa implantacije u tijeku u kliničkom ispitivanju
ESTHER-1
| REKOVELLEprimijenjen prema individualiziranom režimu doziranja(N=665) | Folitropin alfa(N=661) | Razlika [95% CI] |
| Stopa trudnoće u tijeku | 30,7% | 31,6% | -0,9% [-5,9%; 4,1%] |
| Stopa implantacije u tijeku | 35,2% | 35,8% | -0,6% [-6,1%; 4,8%] |
Populacija: svi randomizirani i izloženi
Utjecaj režima doziranja lijeka REKOVELLE temeljenog na AMH također je bio ocijenjen u mjerama sekundarnog ishoda, kao što su odgovor jajnika i zbrinjavanje rizika od OHSS-a.
U ukupnoj populaciji sudionika kliničkog ispitivanja, srednji broj dobivenih oocita bio
je 10,0 ± 5,6 kod primjene lijeka REKOVELLE (N=636) s individualiziranim režimom doziranja i 10,4 ± 6,5 kod primjene folitropina alfa (N=643) s početnom dozom od 150 IU nakon čega su slijedile prilagodbe doze.
Među bolesnicama s AMH ≥15 pmol/L, odgovor jajnika kod primjene lijeka REKOVELLE (N=355), odnosno, folitropina alfa (N=353), bio je kako slijedi: srednji broj dobivenih oocita bio
je 11,6 ± 5,9 i 13,3 ± 6,9, a udio bolesnica s ≥20 oocita 10,1% (36/355) i 15,6% (55/353).
U bolesnica koje imaju ovulaciju i policistične jajnike, koje prolaze ciklus s GnRH antagonistom, incidencija ranog srednjeg/teškog OHSS-a i/ili preventivnih intervencija za rani OHSS bila je 7,7% kod primjene lijeka REKOVELLE i 26,7% kod primjene folitropina alfa.
U kontroliranom ispitivanju koje je procjenjivalo odgovor jajnika nakon individualiziranog doziranja lijeka Rekovelle u bolesnica s AMH ≤ 35 pmol/L, srednja vrijednost broja oocita je bila 11,1 ± 5,9 u ciklusu s GnRH agonistom (N=202) u usporedbi s 9,6 ± 5,5 u ciklusu s GnRH antagonistom (N=204). Srednja vrijednost trajanja stimulacije s lijekom Rekovelle bila je 10,4 ± 1,9 dana u ciklusu s GnRH agonistom u usporedbi s 8,8 ± 1,8 dana u ciklusu s GnRH antagonistom.
Sigurnost - imunogenost
Anti-FSH antitijela bila su mjerena prije doziranja i poslije doziranja u bolesnica koje su bile podvrgnute do tri ponovljena ciklusa liječenja lijekom REKOVELLE (665 bolesnica u 1. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-1, kao i 252 bolesnice u 2. ciklusu i 95 bolesnica u 3. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-2). Incidencija anti-FSH antitijela nakon liječenja lijekom REKOVELLE bila
je 1,1% u 1. ciklusu, 0,8% u 2. ciklusu i 1,1% u 3. ciklusu. Ove stope su bili slične incidenciji već postojećih anti-FSH antitijela prije izlaganja lijeku REKOVELLE u 1. ciklusu koja je bila 1,4% i usporediva s incidencijom anti-FSH antitijela nakon liječenja s folitropinom alfa. U svih bolesnica s anti-FSH antitijelima, titar je bio nedetektibilan ili vrlo nizak i bez neutralizacijskog kapaciteta.
Ponovljeno liječenje s lijekom REKOVELLE u bolesnica s već postojećim ili liječenjem uzrokovanim anti-FSH antitijelima nije povećao titar antitijela i nije bio povezan sa smanjenim odgovorom jajnika te nije uzrokovao nuspojave povezane s imunološkim sustavom.
Iskustvo u kliničkim ispitivanjima s lijekom REKOVELLE kod produljenog protokola s GnRH agonistom je ograničeno.
Farmakokinetički profil folitropina delta ispitan je u zdravih žena i IVF/ICSI bolesnica podvrgnutih kontroliranoj stimulaciji jajnika. Kod ponovljene svakodnevne supkutane primjene, REKOVELLE postiže stanje dinamičke ravnoteže unutar 6 do 7 dana s trostruko višom koncentracijom u odnosu na koncentraciju nakon prve doze. Cirkulirajuće razine folitropina delta obrnuto su proporcionalne tjelesnoj težini, što podupire individualizirano doziranje na temelju tjelesne težine. Folitropin delta dovodi do veće izloženosti nego folitropin alfa.
Apsorpcija
Nakon svakodnevne supkutane primjene lijeka REKOVELLE, najviša koncentracija u serumu postiže se za 10 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 64%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije je oko 25 L nakon supkutane primjene, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 9 L nakon intravenske primjene. U rasponu terapijske doze, izloženost folitropinu delta raste proporcionalno dozi.
Eliminacija
Nakon supkutane primjene, prividni klirens folitropina delta je 0,6 L/h,a klirens nakon intravenske primjene je 0,3 L/h. Terminalno poluvrijeme eliminacije nakon jednokratne supkutane primjene
je 40 sati, a nakon višekratne supkutane primjene je 28 sati. Prividni klirens folitropina delta je nizak, odnosno, 0,6 L/h nakon višekratne supkutane primjene što vodi ka visokoj izloženosti. Za folitropin delta se očekuje da se eliminira slično drugim folitropinima, odnosno, uglavnom preko bubrega.
Procijenjeno je da frakcija folitropina delta koja se izlučuje nepromijenjena u urinu iznosi 9%.
