Kengrexal 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kengrexal 50 mg
Kengrexal, istodobno primijenjen s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK), je indiciran za smanjenje trombotičkih kardiovaskularnih događaja u odraslih bolesnika s koronarnom arterijskom bolesti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI), a nisu dobili peroralni inhibitor receptora P2Y12 prije postupka PCI, i u kojih peroralna terapija inhibitorima P2Y12 nije izvediva ili poželjna.
Kengrexal mora primjenjivati liječnik s iskustvom u akutnoj koronarnoj njezi ili u postupcima koronarne intervencije i namijenjen je specijaliziranoj primjeni u akutnom i bolničkom okruženju.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Kengrexal za bolesnike koji se podvrgavaju PCI je intravenski bolus od 30 mikrograma/kg nakon kojeg odmah slijedi intravenska infuzija u dozi od 4 mikrograma/kg/min.
Bolus i infuziju treba započeti prije postupka i nastaviti najmanje dva sata ili tijekom cijelog trajanja postupka, ovisno o tome što traje duže. Prema odluci liječnika, infuzija se smije nastaviti do ukupnog trajanja od četiri sata, vidjeti dio 5.1.
Bolesnike se mora prebaciti na peroralnu terapiju inhibitorima P2Y12 receptora za kronično liječenje. Za prijelaz, udarna doza peroralne P2Y12 terapije (klopidogrel, prasugrel ili tikagrelor) mora se primijeniti kako je opisano u nastavku; vidjeti također dio 4.5:
-
klopidogrel: neposredno nakon prekida infuzije kangrelora.
-
prasugrel: neposredno nakon prekida infuzije kangrelora. Alternativno, udarna doza prasugrela može se primijeniti do 30 minuta prije završetka infuzije kangrelora.
-
tikagrelor: bilo kada tijekom ili neposredno nakon prekida infuzije kangrelora.
Primjena s drugim antikoagulansima
U bolesnika koji se podvrgavaju PCI mora se provesti standardna proceduralna dodatna terapija (vidjeti dio 5.1).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih (≥ 75 godina) bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavati
dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kangrelora u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Kengrexal je namijenjen za intravensku primjenu, samo nakon rekonstitucije i razrjeđivanja.
Kengrexal se mora primijeniti intravenskom linijom. Volumen bolusa se mora primijeniti brzo
(< 1 minute), iz vrećice s razrijeđenom otopinom, ručno brzom intravenskom injekcijom ili pumpom. Uvjerite se da je bolus primijenjen u potpunosti prije početka PCI. Započnite infuziju odmah nakon primjene bolusa.
Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Aktivno krvarenje ili povećan rizik od krvarenja, zbog narušene hemostaze i/ili ireverzibilnih poremećaja koagulacije ili uslijed nedavne veće operacije/traume ili nekontrolirane teške hipertenzije.
-
Bilo kakva anamneza moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA) .
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Rizik od krvarenja
Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od krvarenja.
U pivotalnim ispitivanjima provedenim u bolesnika podvrgnutih PCI, događaji umjerenih i blagih krvarenja prema GUSTO kriterijima (engl. Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries), bili su češći u bolesnika liječenih kangrelorom nego u bolesnika liječenih klopidogrelom, vidjeti dio 4.8.
Iako se većina krvarenja povezanih s primjenom kangrelora pojavljuje na mjestu punkcije arterije, krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu. Svaki neobjašnjivi pad krvnog tlaka ili hematokrita mora potaknuti ozbiljno razmatranje mogućnosti krvarenja i prekid primjene kangrelora. Kangrelor se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s bolesnim stanjima koja su povezana s povećanim rizikom od krvarenja. Kangrelor se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja.
Kangrelor ima poluvijek od tri do šest minuta. Funkcija trombocita se ponovno uspostavlja unutar 60 minuta od prekida infuzije.
Intrakranijalno krvarenje
Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od intrakranijalnog krvarenja. U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, bilo je više intrakranijalnih krvarenja nakon 30 dana s kangrelorom (0,07%) nego s klopidogrelom (0,02%), od kojih su 4 krvarenja s kangrelorom i 1 krvarenje s klopidogrelom imala smrtni ishod. Kangrelor je kontraindiciran u bolesnika s bilo kakvom anamnezom moždanog udara/TIA (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Srčana tamponada
Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od srčane tamponade. U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, bilo je više srčanih tamponada nakon 30 dana s kangrelorom (0,12%) nego s klopidogrelom (0,02%), (vidjeti dio 4.8).
Učinci na bubrežnu funkciju
U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, prijavljeni su događaji akutnog zatajenja bubrega (0,1%), zatajenja bubrega (0,1%) i porasta kreatinina u serumu (0,2%) nakon primjene kangrelora u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min) prijavljena je viša stopa pogoršanja bubrežne funkcije (3,2%) u skupini koja je dobivala kangrelor u usporedbi s klopidogrelom (1,4%). Nadalje, prijavljena je viša stopa umjerenog krvarenja prema kriterijima GUSTO u skupini koja je dobivala kangrelor (6,7%) u usporedbi s klopidogrelom (1,4%). Kangrelor treba primjenjivati uz oprez u tih bolesnika.
Preosjetljivost
Nakon liječenja lijekom Kengrexal može doći do reakcija preosjetljivosti. Viša stopa ozbiljnih slučajeva preosjetljivosti zabilježena je s kangrelorom (0,05%) nego s kontrolnim lijekom (0,007%). To je uključivalo slučajeve anafilaktičkih reakcija/šoka i angioedema (vidjeti dio 4.8).
Rizik od dispneje
Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od dispneje. U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, dispneja (uključujući dispneju u naporu) je zabilježena češće u bolesnika liječenih kangrelorom (1,3%) nego klopidogrelom (0,4%). Većina događaja dispneje bila je blage ili umjerene težine, a medijan trajanja dispneje bio je dva sata u bolesnika koji su primali kangrelor, (vidjeti dio 4.8).
Nepodnošenje fruktoze
Ovaj lijek sadrži 52,2 mg sorbitola u jednoj bočici. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne
smiju primiti ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno. Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Peroralni P2Y12 lijekovi (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)
Kada se klopidogrel primjenjuje tijekom infuzije kangrelora, ne postiže se očekivani inhibicijski učinak klopidogrela na trombocite. Primjena 600 mg klopidogrela odmah nakon prekida infuzije kangrelora rezultira očekivanim potpunim farmakodinamičkim učinkom. Nije opažen klinički
značajan prekid inhibicije P2Y12 u ispitivanjima faze 3 kada je 600 mg klopidogrela primijenjeno neposredno nakon prekida infuzije kangrelora.
Ispitivanje farmakodinamičkih interakcija provedeno je s kangrelorom i prasugrelom, što je dokazalo da se kangrelor i prasugrel mogu primjenjivati istodobno. Bolesnici se mogu prebaciti s kangrelora na prasugrel kada se prasugrel primjenjuje neposredno nakon prekida infuzije kangrelora ili do jednog sata prije, u najboljem slučaju 30 minuta prije kraja infuzije kangrelora da bi se ograničio oporavak reaktivnosti trombocita.
Ispitivanje farmakodinamičkih interakcija također je provedeno s kangrelorom i tikagrelorom. Nije opažena interakcija s kangrelorom. Bolesnici se mogu prebaciti s kangrelora na tikagrelor bez prekida antitrombocitnog učinka, vidjeti dio 4.2.
Farmakodinamički učinci
Kangrelor inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita kako pokazuju agregometrija (propusnost svjetla i impedancija), pretrage uz bolesnika (engl. Point-of care assays), primjerice VerifyNow P2Y12 test, VASP-P i protočna citometrija.
Nakon primjene bolusa od 30 mikrograma/kg iza kojeg slijedi infuzija od 4 mikrograma/kg/min (PCI doza), inhibicija trombocita opažena je unutar dvije minute. Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) učinak kangrelora održava se konstantno za vrijeme trajanja infuzije.
Neovisno o dozi, nakon prekida infuzije razine kangrelora u krvi brzo se smanjuju, a funkcija
trombocita vraća se u normalu unutar jednog sata.
Acetilsalicilatna kiselina, heparin, nitroglicerin
Nisu opažene farmakokinetičke niti farmakodinamičke interakcije s kangrelorom u ispitivanju interakcija s aspirinom, heparinom ili nitroglicerinom.
Bivalirudin, heparin male molekulske mase, fondaparinuks i inhibitori glikoproteinskih (GP) receptora Iib/IIIa
U kliničkim ispitivanjima kangrelor je istodobno primijenjen s bivalirudinom, heparinom male molekulske mase, fondaparinuksom i inhibitorima GP IIb/IIIa (abciksimab, eptifibatid, tirofiban) bez vidljivog učinka na farmakokinetiku ili farmakodinamiku kangrelora.
Citokrom P450 (CYP)
Metabolizam kangrelora ne ovisi o enzimima CYP, terapijske koncentracije kangrelora niti njegovih glavnih metabolita ne inhibiraju izoenzime CYP-a.
Protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP)
Opažena je in vitro inhibicija BCRP-a od strane metabolita ARC-69712XX pri klinički značajnim koncentracijama. Moguće implikacije za in vivo situaciju nisu ispitane, ali se preporučuje oprez kada se kangrelor kombinira sa supstratom BCRP-a.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Kengrexal u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Kengrexal tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Kengrexal u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi učinci lijeka Kengrexal na parametre plodnosti u ženki. U mužjaka štakora liječenih lijekom Kengrexal opažen je reverzibilan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Kengrexal ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave s kangrelorom uključuju blago i umjereno krvarenje i dispneju. Ozbiljne nuspojave povezane s kangrelorom u bolesnika s koronarnom arterijskom bolesti uključuju teško/po život opasno krvarenje i preosjetljivost.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 1 prikazuje nuspojave koje su zabilježene na temelju objedinjavanja kombiniranih podataka iz svih ispitivanja CHAMPION. Nuspojave su klasificirane prema učestalosti i prema klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti prikazane su prema sljedećim odrednicama: vrlo često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 1: Nuspojave kangrelora u objedinjenim ispitivanjima CHAMPION unutar 48 sati
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko |
| Infekcije iinfestacije | infekcijahematoma | |||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | krvarenje iz kožne novotvorine | |||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | anemija, trombocitopenija | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaktička reakcija (anafilaktički šok),preosjetljivost | |||
| Poremećaji živčanog sustava | intrakranijalno krvarenje d * | |||
| Poremećaji oka | krvarenje u oku | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | krvarenje u uhu |
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko |
| Srčani poremećaji | srčana tamponada (perikardijalnokrvarenje) | |||
| Krvožilniporemećaji | hematom < 5 cm, krvarenje | hemodinamska nestabilnost | krvarenje iz rane,vaskularna pseudoaneurizma | |
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | dispneja (dispneja unaporu) | epistaksa, hemoptiza | plućno krvarenje | |
| Poremećajiprobavnog sustava | retroperitonealno krvarenje,* peritonealni hematom, krvarenje u probavnomsustavu a | |||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | ekhimoza(petehije, purpura) | osip, svrbež, urtikarija f | angioedem | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | krvarenje u urinarnom traktu e,akutno zatajenje bubrega (zatajenjebubrega) | |||
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | krvarenje u zdjelici | menoragija, penilnahemoragija | ||
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | iscjedak namjestu punkcije žile | hematom namjestu punkcije žile b | ||
| Pretrage | snižen hematokrit, snižen hemoglobin** | povišene vrijednosti kreatinina u krvi | snižen broj trombocita, snižen broj crvenih krvnih stanica, povišen međunarodni normaliziraniomjer c | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | hematom ≥ 5 cm | kontuzija | periorbitalni hematom, supkutanihematom |
Više povezanih termina nuspojava grupirano je zajedno u tablici i uključuju medicinske termine kao
što je opisano u nastavku:
-
krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava, krvarenje u ustima, krvarenje iz desni, krvarenje u jednjaku, krvarenje iz duodenalnog ulkusa, hematemeza, krvarenje u donjem dijelu probavnog sustava, rektalno krvarenje, hemoroidalno krvarenje, hematohezija
-
krvarenje na mjestu primjene, krvarenje ili hematom na mjestu uvođenja katetera, krvarenje ili
hematom na mjestu infuzije
-
abnormalno vrijeme koagulacije, produženo protrombinsko vrijeme
-
krvarenje u mozgu, cerebrovaskularni incident
-
hematurija, prisutnost krvi u mokraći, uretralno krvarenje
-
eritem, eritematozni osip, pruritični osip
* uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom
** transfuzija je bila manje česta 101/12 565 (0,8%) Opis odabranih nuspojava
U kliničkim ispitivanjima CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM i PCI) izmjerena su krvarenja prema kriterijima skale GUSTO. Analiza krvarenja koje nije povezano s operacijom ugradnje aortokoronarne premosnice (engl. coronary artery bypass graft, CABG) prikazana je u tablici 2.
Kada je primijenjen u okruženju PCI, kangrelor je bio povezan s većom incidencijom blagog krvarenja prema GUSTO kriterijima u usporedbi s klopidogrelom. Daljnja analiza blagog krvarenja prema GUSTO kriterijima pokazala je da su veliki udio događaja blagih krvarenja bili ekhimoza, eksudat i hematom < 5 cm. Stope transfuzije i teškog/po život opasnog krvarenja prema GUSTO kriterijima bile su slične. U objedinjenim podacima populacije uključene u ispitivanjima sigurnosti CHAMPION, incidencija fatalnog krvarenja unutar 30 dana od primjene doze bila je niska i slična u bolesnika koji su dobivali kangrelor u usporedbi s klopidogrelom (8 [0,1%] naspram 9 [0,1%]).
Nijedan demografski čimbenik na početku ispitivanja nije promijenio relativni rizik od krvarenja s
kangrelorom.
Tablica 2: Krvarenje koje nije povezano sa CABG
| Krvarenje prema kriterijima GUSTO, n (%) | ||
| Objedinjeni podaci iz ispitivanja CHAMPION | Kangrelor (N= 12 565) | Klopidogrel (N= 12 542) |
| Bilo kakvo krvarenje prema kriterijima GUSTO | 2196 (17,5) | 1696 (13,5) |
| Teško/opasno po život | 28 (0,2) | 23 (0,2) |
| Umjereno | 76 (0,6) | 56 (0,4) |
| Blago a | 2109 (16,8) | 1627 (13,0) |
| Blago bez ekhimoze, eksudata i hematoma <5 cm | 707 (5,6) | 515 (4,1) |
| Bolesnici s bilo kakvom transfuzijom | 90 (0,7) | 70 (0,6) |
| CHAMPION PHOENIX | Kangrelor (N= 5529) | Klopidogrel (N= 5527) |
| Bilo kakvo krvarenje prema kriterijima GUSTO | 178 (3,2) | 107 (1,9) |
| Teško/opasno po život | 9 (0,2) | 6 (0,1) |
| Umjereno | 22 (0,4) | 13 (0,2) |
| Blago b | 150 (2,7) | 88 (1,6) |
| Blago bez ekhimoze, eksudata i hematoma <5 cm | 98 (1,8) | 51 (0,9) |
| Bolesnici s bilo kakvom transfuzijom | 25 (0,5) | 16 (0,3) |
CABG: engl. Coronary Artery Bypass Graft Surgery, operacija ugradnje aortokoronarne premosnice; GUSTO: engl. Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries, globalna primjena strategija za otvaranje okludiranih arterija
a U analizi objedinjenih ispitivanja CHAMPION, blagi GUSTO bio je definiran kao druga krvarenja koja ne zahtijevaju transfuziju krvi niti uzrokuju narušavanje hemodinamike.
b U ispitivanju CHAMPION PHOENIX, blagi GUSTO bio je definiran kao druga krvarenja koja zahtijevaju intervenciju, ali ne zahtijevaju transfuziju krvi niti uzrokuju narušavanje hemodinamike.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima zdravi dobrovoljci dobivali su do dva puta predloženu dnevnu dozu. U kliničkim ispitivanjima, maksimalno slučajno predoziranje bilo je 10 puta (bolus) ili 3,5 puta veće od uobičajeno primijenjene infuzijske doze, a najčešće opaženi štetni događaj bio je krvarenje.
Krvarenje je najvjerojatniji farmakološki učinak predoziranja. Ako dođe do krvarenja, moraju se poduzeti prikladne potporne mjere, koje mogu uključivati prekid primjene lijeka tako da se funkcija trombocita može ponovno uspostaviti.
Ne postoji protulijek za Kengrexal, međutim, farmakokinetički poluvijek lijeka Kengrexal je tri do šest
minuta. Funkcija trombocita se ponovno uspostavlja unutar 60 minuta od prekida infuzije.
Farmakološka svojstva - Kengrexal 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Inhibitori agregacije trombocita, izuzev heparina, ATK oznaka: B01AC25.
Mehanizam djelovanja
Kengrexal sadrži kangrelor, izravan antagonist receptora P2Y12 trombocita koji blokira aktivaciju i agregaciju trombocita izazvanu adenozin difosfatom (ADP) in vitro i ex vivo. Kangrelor se selektivno i reverzibilno veže na receptor P2Y12 kako bi spriječio daljnje signaliziranje i aktivaciju trombocita.
Farmakodinamički učinci
Kangrelor inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita kako pokazuju agregometrija (propusnost svjetla i impedancija), pretrage uz bolesnika (engl. point-of care assays), primjerice VerifyNow P2Y12 test, VASP-P i protočna citometrija. Početak inhibicije P2Y12 događa se ubrzo nakon primjene kangrelora.
Nakon primjene bolusa u dozi od 30 mikrograma/kg iza kojeg slijedi infuzija u dozi od 4 mikrograma/kg/min, inhibicija trombocita opažena je unutar dvije minute.
Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) učinak kangrelora održava se konstantno za vrijeme
trajanja infuzije.
Neovisno o dozi, nakon prekida infuzije, razine u krvi brzo se smanjuju, a funkcija trombocita vraća se
u normalu unutar jednog sata.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Primarni klinički dokaz djelotvornosti kangrelora dobiven je u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju CHAMPION PHOENIX, u kojem su uspoređivani kangrelor (n= 5472) i klopidogrel (n= 5470), oba davani u kombinaciji s aspirinom i drugom standardnom terapijom, uključujući nefrakcionirani heparin (78%), bivalirudin (23%), heparin male molekulske mase (14%) ili fondaparinuks (2,7%). Medijan trajanja infuzije kangrelora iznosio je 129 minuta. Inhibitori
GPIIb/IIIa bili su dopušteni samo za primjenu u nuždi (engl. bailout) i korišteni su u 2,9% bolesnika. Uključeni su bolesnici s koronarnom aterosklerozom kojima je trebao PCI za stabilnu anginu (58%), akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (26%), ili infarkt miokarda sa ST-elevacijom (16%).
Podaci objedinjene populacije iz ispitivanja CHAMPION od preko 25 000 bolesnika podvrgnutih PCI
pružaju dodatnu kliničku potporu sigurnosti.
U ispitivanju CHAMPION PHOENIX, kangrelor je značajno smanjio (smanjenje relativnog rizika 22%; smanjenje apsolutnog rizika 1,2%) primarni kompozitni ishod mortaliteta svih uzroka, infarkta miokarda (MI), revaskularizacije potaknute ishemijom (IDR) i tromboze stenta (ST) u usporedbi s klopidogrelom nakon 48 sati (tablica 3).
Tablica 3: Trombotički događaji nakon 48 sati u ispitivanju CHAMPION PHOENIX (populacija mITT)
| Kangrelor naspram klopidogrela | ||||
| n (%) | kangrelor N= 5470 | klopidogrel N= 5469 | OR (95%-tni CI) | p-vrijednost |
| Primarni ishodSmrt/MI/IDR/STa | 257 (4,7) | 322 (5,9) | 0,78 (0,66; 0,93) | 0,005 |
| Ključni sekundarni ishod | ||||
| Tromboza stenta | 46 (0,8) | 74 (1,4) | 0,62 (0,43; 0,90) | 0,010 |
| Smrt | 18 (0,3) | 18 (0,3) | 1,00 (0,52; 1,92) | > 0,999 |
| MI | 207 (3,8) | 255 (4,7) | 0,80 (0,67; 0,97) | 0,022 |
| IDR | 28 (0,5) | 38 (0,7) | 0,74 (0,45; 1,20) | 0,217 |
a Primarni ishod iz logističke regresije prilagođen za udarnu dozu i status bolesnika. p-vrijednosti za sekundarne ishode na temelju Hi-kvadrat testa.
OR= omjer šansi; CI= interval pouzdanosti; IDR= engl. ischaemia-driven revascularisation, revaskularizacija potaknuta ishemijom; MI=infarkt miokarda; mITT= engl. modified intent-to-treat, modificirana populacija s namjerom liječenja; ST= tromboza stenta.
Značajna smanjenja u smrti/MI/IDR/ST i ST opažena u skupini s kangrelorom nakon 48 sati održana su nakon 30 dana (tablica 4).
Tablica 4: Trombotički događaji nakon 30 dana u ispitivanju CHAMPION PHOENIX (populacija mITT)
| Kangrelor naspram klopidogrela | ||||
| n (%) | kangrelor N= 5462 | klopidogrel N= 5457 | OR (95%-tni CI) | p-vrijednost a |
| Primarni ishodSmrt/MI/IDR/ST | 326 (6,0) | 380 (7,0) | 0,85 (0,73; 0,99) | 0,035 |
| Ključni sekundarni ishod | ||||
| Tromboza stenta | 71 (1,3) | 104 (1,9) | 0,68 (0,50; 0,92) | 0,012 |
| Smrt | 60 (1,1) | 55 (1,0) | 1,09 (0,76; 1,58) | 0,643 |
| MI | 225 (4,1) | 272 (5,0) | 0,82 (0,68; 0,98) | 0,030 |
| IDR | 56 (1,0) | 66 (1,2) | 0,85 (0,59; 1,21) | 0,360 |
a p-vrijednosti na temelju Hi-kvadrat testa.
OR= omjer šansi; CI= interval pouzdanosti; IDR= revaskularizacija zbog ishemije; MI=infarkt miokarda; mITT= modificirana ITT populacija; ST= tromboza stenta.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kengrexal u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u prevenciji embolije i tromboze nespecifične lokalizacije, u liječenju tromboze u pedijatrijskih bolesnika podvrgnutih dijagnostičkim i/ili terapijskim perkutanim vaskularnim postupcima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
U prospektivnom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze I s jednom skupinom ocijenjene su
dvije jačine kangrelora, u dozama od 0,5 i od 0,25 mikrograma/kg/min u 15 novorođenčadi starosti
≤ 28 dana s kongenitalnom bolešću srca zbog koje je potrebna palijacija postavljanjem šanta između sistemskog optoka i plućne arterije, šanta između desne klijetke i plućne arterije ili stenta u ductus arteriosus (vidjeti dio 4.2). Inhibicija agregacije trombocita nakon stimulacije s 20 i 5 µM ADP-a ocijenjena je metodom LTA (engl. light transmission aggregometry). U tablici u nastavku sažeti su postotak inhibicije maksimalne agregacije 45 minuta nakon početka infuzije kangrelora i broj ispitanika koji su postigli > 90% maksimalne inhibicije agregacije trombocita.
| kangrelor 0,5 µg/kg/min N=8 | kangrelor 0,25 µg/kg/min N=7 | |||
| metoda LTA | korištenjem 20 µM ADP-a | korištenjem 5 µM ADP-a | korištenjem 20 µM ADP-a | korištenjem 5 µM ADP-a |
| N | 6 | 5 | 7 | 5 |
| % inhibicije maksimalne agregacije 45 minuta nakon početka infuzije, srednja vrijednost (SD) medijan (min; maks) | 89,0 (11,42)91,2 (69,0;100,0) | 93,7 (6,45)92,9 (84,8;100,0) | 76,3 (16,89)69,6 (53,2;98,3) | 88,2 (13,49)96,0 (68,1;100,0) |
| ispitanici koji su postigli> 90 % maksimalne inhibicije agregacije trombocita, n (%) | 3 (50) | 4 (80) | 2 (28,6) | 3 (60) |
Apsorpcija
Bioraspoloživost kangrelora je potpuna i trenutna. Kangrelor se brzo raspodjeljuje i dostiže Cmax unutar dvije minute nakon primjene intravenskog bolusa, nakon kojeg slijedi infuzija. Srednja vrijednost koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kangrelora tijekom neprekidne intravenske infuzije od 4 mikrograma/kg/min je 488 ng/ml.
Distribucija
Kangrelor ima volumen distribucije od 3,9 l. Kangrelor se veže za proteine plazme 97-98%. Biotransformacija
Kangrelor se brzo deaktivira u plazmi defosforilacijom, čime se stvara njegov primarni metabolit, nukleozid. Metabolizam kangrelora ne ovisi o funkciji organa niti interferira s drugim lijekovima koji se metaboliziraju jetrenim enzimima.
Eliminacija
Poluvijek lijeka Kengrexal je tri do šest minuta, neovisno o dozi. Nakon intravenske primjene
2 mikrograma/kg/min infuzije [3H] kangrelora u zdravih muških dobrovoljaca, pronađeno je 93% od ukupne radioaktivnosti. Od pronađenog materijala, 58% je nađeno u mokraći, a preostalih 35% je nađeno u stolici, vjerojatno nakon izlučivanja putem žuči. Početno izlučivanje bilo je brzo, tako da je približno 50% primijenjene radioaktivnosti pronađeno u prvih 24 sata, a 75% je pronađeno do 48 sati. Srednji klirens bio je približno 43,2 l/kg.
Linearnost/nelinearnost
Procijenjena su farmakokinetička svojstva kangrelora i utvrđeno je da su linearna u bolesnika i zdravih
dobrovoljaca.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Posebne populacije
Na farmakokinetiku kangrelora ne utječu spol, dob niti stanje bubrega ili jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu za te populacije.
Pedijatrijska populacija
Kangrelor primijenjen infuzijom ispitivan je u bolesne novorođenčadi (u dobi od rođenja do 28 dana) u dozama od 0,25 i 0,5 mikrograma/kg/min. Maksimalne koncentracije iznosile su 19 ng/ml, odnosno
60 ng/ml, a uočene su približno 45 minuta nakon početka infuzije. U novorođenčadi se kangrelor brzo metabolizirao u primarni metabolit AR-C69712XX. Vrlo niske ili nemjerljive razine kangrelora otkrivene su 5 do 10 minuta nakon infuzije, a detektirane su relativno visoke razine primarnog metabolita.
Farmaceutski podaci - Kengrexal 50 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
3 godine.
Prašak se mora rekonstituirati neposredno prije razrjeđivanja i primjene. Ne odlagati u hladnjak.
S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka
vidjeti u dijelu 6.3.
Prašak u staklenim bočicama (staklo tipa 1) od 10 ml, zatvorenih čepom od butilne gume obložene
Flurotec-om i aluminijskim zaštitnim prstenom.
Kengrexal je dostupan u pakiranjima od 10 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Upute za pripremu
Za pripremu lijeka Kengrexal moraju se primjenjivati aseptičke tehnike.
Bočica se mora rekonstituirati neposredno prije razrjeđivanja i primjene. Rekonstituirajte svaku
50 mg/bočicu dodavanjem 5 ml sterilne vode za injekcije. Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Izbjegavajte snažno miješanje. Ako se stvori pjena, pričekajte da nestane. Utvrdite da je sadržaj bočice u potpunosti otopljen i da je rekonstituirani materijal prozirna, bezbojna do blijedožuta otopina.
Nemojte koristiti bez razrjeđivanja. Prije primjene, iz svake bočice mora se izvući 5 ml rekonstituirane otopine i dodatno razrijediti sa 250 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopine glukoze (5%) za injekciju. Temeljito promiješajte sadržaj vrećice.
Lijek se nakon rekonstitucije mora vizualno pregledati na prisutnost čestica.
Kengrexal se primjenjuje režimom temeljenim na tjelesnoj težini koji se sastoji od početnog intravenskog bolusa nakon kojeg slijedi intravenska infuzija. Bolus i infuziju treba primijeniti iz infuzijske otopine.
To će razrjeđivanje dati koncentraciju od 200 mikrograma/ml i treba biti dovoljno za najmanje dva sata doziranja po potrebi. Bolesnicima tjelesne težine od 100 kg i više trebat će najmanje dvije vrećice.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.