Farmakoterapijska skupina: Cjepiva protiv meningokoka, ATK oznaka: J07AH08. Imunogenost cjepiva Menveo u tekućoj formulaciji

Imunogenost cjepiva Menveo u tekućoj formulaciji ocijenjena je u randomiziranom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 2b zaslijepljenom za promatrača, provedenom u ispitanika u dobi od 10 do 40 godina, u kojem se ocjenjivala neinferiornost cjepiva Menveo u tekućoj formulaciji (proizvod star 24 odnosno 30 mjeseci) u odnosu na Menveo u liofiliziranoj/tekućoj formulaciji protiv meningokoka A. Rezultati su prikazani u Tablici 2.

Neinferiornost cjepiva Menveo u tekućoj formulaciji u odnosu na Menveo u liofiliziranoj/tekućoj formulaciji protiv meningokoka A dokazana je temeljem 2 koprimarne mjere ishoda u ispitivanju (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti titara (GMT-ova) između skupina mjesec dana nakon cijepljenja formulacijom starom 24 odnosno 30 mjeseci).

Tablica 2: Odgovori u vidu serumskih baktericidnih protutijela mjesec dana nakon cijepljenja u ispitanika u dobi od 10 do 40 godina koji su primili Menveo u tekućoj formulaciji ili Menveo u liofiliziranoj/tekućoj formulaciji

* Ispunjen kriterij za neinferiornost (donja granica dvostranog 95% CI > 0,5 za omjer GMT-ova između skupina 29. dana [Menveo tekuća formulacija / Menveo liofilizirana/tekuća formulacija]).

** Odnosi se na 1. dio ispitivanja V59_78, u kojem se koristila tekuća formulacija cjepiva Menveo stara 24 mjeseca.

*** Odnosi se na 2. dio ispitivanja V59_78, u kojem se koristila tekuća formulacija cjepiva Menveo stara 30 mjeseci.

Imunogenost cjepiva Menveo u liofiliziranoj/tekućoj formulaciji

Djelotvornost cjepiva Menveo dokazana je mjerenjem stvaranja antikapsularnih protutijela specifičnih

za serogrupu koja su posjedovala baktericidnu aktivnost. Baktericidna aktivnost seruma (engl. serum

bactericidal activity, SBA) izmjerena je primjenom ljudskog seruma kao izvora egzogenog

komplementa (hSBA). hSBA izvorni je korelat zaštite protiv meningokokne bolesti.

Imunogenost je procijenjena u randomiziranim, multicentričnim, aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala djecu (u dobi od 2 do 10 godina), adolescente (u dobi

od 11 do 18 godina), odrasle (u dobi od 19 do 55 godina) i starije odrasle (u dobi od 56 do 65 godina).

Imunogenost u djece u dobi od 2 do 10 godina

U pivotalnom ispitivanju V59P20 imunogenost cjepiva Menveo uspoređena je s ACWY-D;

u „per-protocol“ populaciji (ispitanici koji su dovršili ispitivanje prema protokolu) 1170 djece je cijepljeno cjepivom Menveo, a 1161 primilo je usporedno cjepivo. U dva suportivna ispitivanja, V59P8 i V59P10, uspoređena je imunogenost cjepiva Menveo s ACWY-PS.

U pivotalnom, randomiziranom, za ocjenitelja slijepom ispitivanju V59P20, u kojem su ispitanici bili stratificirani prema dobi (od 2 do 5 godina i od 6 do 10 godina), imunogenost pojedinačne doze cjepiva Menveo mjesec dana nakon cijepljenja uspoređena je s pojedinačnom dozom cjepiva

ACWY-D. Rezultati imunogenosti mjesec dana nakon cijepljenja cjepivom Menveo između ispitanika

u dobi od 2 do 5 godina i 6 do 10 godina sažeti su u Tablici 3 u nastavku.

Tablica 3: Odgovori serumskih baktericidnih protutijela mjesec dana nakon cijepljenja cjepivom Menveo u ispitanika u dobi od 2 do 5 godina i 6 do 10 godina

U drugom randomiziranom, za ocjenitelja slijepom ispitivanju (V59P8) djeca iz SAD-a su imunizirana

pojedinačnom dozom cjepiva Menveo (N = 284) ili cjepiva ACWY-PS (N = 285). U djece u dobi od 2 do 10 godina, kao i u svakoj dobno stratificiranoj grupi (2 do 5 godina i 6 do 10 godina), imunosni odgovori, određeni prema postotku ispitanika sa serološkim odgovorom hSBA ≥ 1:8 i GMTs, nisu bili samo neinferiorni u odnosu na usporedno cjepivo ACWY-PS, već su bili statistički viši od usporednog cjepiva za sve serogrupe i u svim imunološkim mjerenjima mjesec dana nakon

cijepljenja. Godinu dana nakon cijepljenja Menveo je imao i dalje statistički viši imunosni odgovor od cjepiva ACWY-PS za serogrupe A, W-135 i Y prema mjerenjima postotka ispitanika s hSBA ≥ 1:8 i GMTs. Menveo je bio neinferioran u ovim ishodima za serogrupu C (Tablica 4). Klinički značaj viših imunosnih odgovora nakon cijepljenja nije poznat.

Tablica 4: Imunogenost jedne doze cjepiva Menveo ili ACWY-PS u ispitanika u dobi od 2 do 10 godina, mjerena jedan mjesec te dvanaest mjeseci nakon cijepljenja

U randomiziranom, za ocjenitelja slijepom ispitivanju, (V59P10) provedenom u Argentini, djeca su imunizirana pojedinačnom dozom cjepiva Menveo (N = 949) ili cjepiva ACWY-PS (N = 551).

Imunogenost je ocijenjena u podskupini od 150 ispitanika u svakoj od ispitivanih skupina. Imunosni

odgovor uočen u djece u dobi od 2 do 10 godina bio je vrlo sličan onome u ispitivanju

V59P8 prikazanom u tekstu iznad: imunosni odgovor na Menveo mjesec dana nakon cijepljenja, mjeren postotkom ispitanika sa serološkim odgovorima hSBA ≥ 1:8 i GMTs, bio je neinferioran prema ACWY-PS.

Randomizirano, za ocjenitelja slijepo ispitivanje, provedeno je na djeci u dobi od 12 do 59 mjeseci u Finskoj i Poljskoj (V59P7). U „per-protocol“ populaciji koja je primila Menveo bilo je

ukupno 199 ispitanika u dobi od 2 do 5 godina, a u skupini koja je primila ACWY-PS bio je 81 ispitanik u dobi od 3 do 5 godina.

Mjesec dana nakon prvog cijepljenja, postotci ispitanika s hSBA ≥ 1:8 bili su dosljedno viši u skupini koja je primila Menveo za sve četiri serogrupe (63% naspram 39%, 46% naspram 39%, 78% naspram 59% i 65% naspram 57% za Menveo u usporedbi s ACWY-PS, za serogrupe A, C,

W-135 i Y).

U randomiziranom ispitivanju, slijepom za ocjenitelja (V59_57), provedenom u SAD-u, uspoređena je

imunogenost serije s 2 doze i jednostruke doze lijeka Menveo u djece u dobi od 2 do 5 i od 6 do 10 godina (N = 715).

Na početku ispitivanja, postotak ispitanika sa hSBA ≥ 1:8 u obje dobne skupine bio je 1%-5% za serogrupu A, 13%-28% za serogrupu C, 42%-64% za serogrupu W-135 i 6%-19% za serogrupu Y. Nakon 1 mjeseca od zadnjeg cijepljenja, postotci ispitanika sa hSBA ≥ 1:8 u skupini s 2 doze u odnosu na skupinu s jednostrukom dozom u dvjema dobnim skupinama bili su: 90%-95% naspram 76%–80% za serogrupu A, 98%-99% naspram 76%-87% za serogrupu C, 99% naspram 93%-96% za serogrupu W-135 i 96% naspram 65%-69% za serogrupu Y. Geometrijske sredine titra (GMT) bile su više u skupini s 2 doze nego u skupini s jednostrukom dozom 1 mjesec nakon cijepljenja u obje dobne skupine; no ta je razlika bila manje izražena u starijoj dobnoj skupini.

Nakon 1 godine od zadnjeg cijepljenja, postotci ispitanika sa hSBA ≥ 1:8 nakon serije s 2 doze i nakon jednostruke doze bili su niži nego 1 mjesec nakon cijepljenja (30% nakon serije s 2 doze, 11%-20% nakon jednostruke doze za serogrupu A; 61%-81% i 41%-55% za serogrupu C; 92%-94% i 90%-91% za serogrupu W-135; 67%-75% i 57%-65% za serogrupu Y). Razlike između hSBA GMT u

skupinama s 2 doze i s jednostrukom dozom nakon 1 godine od cijepljenja bile su manje od onih

zapaženih 1 mjesec nakon cijepljenja.

Klinička korist serije cijepljenja s 2 doze u djece u dobi od 2 do 10 godina nije poznata.

Postojanost imunosnog odgovora i odgovora nakon docjepljivanja u djece u dobi od 2 do 10 godina

Postojanost protutijela 5 godina nakon prvog cijepljenja ocijenjena je u ispitivanju V59P20E1, koje je

produžetak ispitivanja V59P20. Primijećena je postojanost protutijela protiv serogrupa C, W-135 i Y uz postotak ispitanika s hSBA ≥ 1:8 protiv serogrupe C od 32% za ispitanike u dobi

od 2 do 5 godina i 56% za ispitanike u dobi od 6 do 10 godina, protiv serogrupe W-135 od 74% za ispitanike u dobi od 2 do 5 godina i 80% za ispitanike u dobi od 6 do 10 godina i protiv serogrupe Y od 48% za ispitanike u dobi od 2 do 5 godina i 53% za ispitanike u dobi od 6 do 10 godina. Primijećen je GMTs od 6,5 i 12 za serogrupu C, 19 i 26 za serogrupu W-135 i 8,13 i 10 za serogrupu Y. Za serogrupu A, 14% ispitanika u dobi od 2 do 5 godina i 22% ispitanika u dobi od 6 do 10 godina imalo je hSBA ≥ 1:8 (GMTs 2,95 i 3,73).

Djeca su također primila docjepljivanje cjepivom Menveo 5 godina nakon prvog cijepljenja pojedinačnom dozom cjepiva. Svi ispitanici u obje starosne skupine imali su hSBA ≥ 1:8 za sve serogrupe s nekoliko puta većim titrom protutijela od titra primijećenog nakon prvog cijepljenja (Tablica 5).

Tablica 5: Postojanost imunosnih odgovora 5 godina nakon prvog cijepljenja cjepivom Menveo i imunosni odgovori 1 mjesec nakon docjepljivanja ispitanika u dobi od 2 do 5 godina

i 6 do 10 godina u vrijeme prvog cijepljenja

Imunogenost u osoba u dobi od 11 i više godina

U pivotalnom ispitivanju (V59P13), adolescenti i odrasli primili su ili dozu cjepiva Menveo

(N = 2649) ili usporedno cjepivo ACWY-D (N = 875). Uzorci seruma uzeti su i prije cijepljenja i mjesec dana nakon cijepljenja.

U drugom ispitivanju (V59P6) koje je provedeno u 524 adolescenta, imunogenost cjepiva Menveo

uspoređena je s onom od ACWY-PS.

Imunogenost u adolescenata

U populaciji staroj od 11 do 18 godina u pivotalnom ispitivanju V59P13, imunogenost pojedinačne doze cjepiva Menveo mjesec dana nakon cijepljenja uspoređena je s ACWY-D. Rezultati imunogenosti mjesec dana nakon primjene cjepiva Menveo sažeti su Tablici 6.

Tablica 6: Odgovori serumskih baktericidnih protutijela mjesec dana nakon cijepljenja cjepivom Menveo u ispitanika u dobi od 11 do 18 godina

U podskupinama ispitanika u dobi od 11 do 18 godina koji su bili seronegativni na početku

(hSBA < 1:4), udio ispitanika koji su postigli hSBA ≥ 1:8 nakon doze cjepiva Menveo bili su sljedeći: serogrupa A 75% (780/1039); serogrupa C 80% (735/923); serogrupa W-135 94% (570/609); serogrupa Y 81% (510/630).

U ispitivanju neinferiornosti, V59P6, procijenjena je imunogenost u adolescenata u dobi

od 11 do 17 godina koji su randomizirani prema primanju cjepiva Menveo ili ACWY-PS. Menveo se pokazao neinferiornim u usporedbi s ACWY-PS cjepivom za sve serogrupe (A, C, W-135 i Y) na temelju seroloških odgovora, postigavši rezultate hSBA ≥ 1:8 i GMTs (Tablica 7).

Tablica 7: Imunogenost jedne doze cjepiva Menveo ili ACWY-PS u adolescenata, mjereno mjesec dana nakon cijepljenja

Godinu dana nakon cijepljenja u istih ispitanika, u usporedbi s ACWY-PS, veći udio ispitanika koji su primili cjepivo Menveo je imao hSBA ≥ 1:8 za serogrupe C, W-135 i Y, s usporedivim razinama za serogrupu A. Slični rezultati dobiveni su kod usporedbe hSBA GMTs.

Postojanost imunosnog odgovora i odgovora nakon docjepljivanja u adolescenata

U ispitivanju V59P13E1, postojanost imunosnih odgovora protiv serogrupa A, C, W-135 i Y procijenjena je 21 mjesec, 3 godine i 5 godina nakon prvog cijepljenja u ispitanika koji su u vrijeme

cijepljenja imali između 11 i 18 godina. Postotci ispitanika s hSBA ≥ 1:8 ostali su nepromijenjeni protiv serogrupa C, W-135, i Y od 21 mjesec do 5 godina nakon cijepljenja u skupini koja je primala Menveo i malo se smanjili tijekom vremena protiv serogrupe A (Tablica 8). Pet godina nakon prvog cijepljenja, skupina koja je primala Menveo imala je znatno veće postotke ispitanika s hSBA ≥ 1:8 od kontrolnih ispitanika koji nisu primili cjepivo protiv sve četiri serogrupe.

Tablica 8: Postojanost imunosnih odgovora približno 21 mjesec, 3 godine i 5 godina nakon cijepljenja cjepivom Menveo (ispitanici su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 11 do 18 godina)

Docjepljivanje cjepivom Menveo primijenjeno je 3 godine nakon prvog cijepljenja cjepivom Menveo ili cjepivom ACWY-D. Obje grupe pokazale su snažan odgovor na docjepljivanje cjepivom Menveo jedan mjesec nakon cijepljenja (100% ispitanika imalo je hSBA ≥ 1:8 za sve serogrupe) i taj odgovor je većinom ostao postojan tijekom 2 godine nakon docjepljivanja za serogrupe C, W-135 i Y (87% do 100% ispitanika imalo je hSBA ≥ 1:8 za sve serogrupe). Primijećeno je malo smanjenje postotka

u ispitanika s hSBA ≥ 1:8 protiv serogrupe A, iako su postotci i dalje bili visoki (77% do 79%). GMTs se smanjio tijekom vremena, kao što je bilo i očekivano, ali je ostao između 2 i 8 puta veći nego prije docjepljivanja (Tablica 10).

U ispitivanju V59P6E1, godinu dana nakon cijepljenja, postotak primatelja cjepiva Menveo s hSBA ≥ 1:8 ostao je znatno veći u usporedbi s primateljima cjepiva ACWY-PS za serogrupe C, W-135 i Y, i sličan između dvije ispitivane skupine za serogrupu A. hSBA GMTs za serogrupe

W-135 i Y viši su kod primatelja cjepiva Menveo. Pet godina nakon cijepljenja, postotak primatelja cjepiva Menveo s hSBA ≥ 1:8 ostao je znatno veći u usporedbi s primateljima cjepiva ACWY-PS za serogrupe C i Y. Viši hSBA GMTs primijećen je za serogrupe W-135 i Y (Tablica 9).

Tablica 9: Postojanost imunosnih odgovora približno 12 mjeseci i 5 godina nakon cijepljenja cjepivom Menveo i cjepivom ACWY-PS (ispitanici su u vrijeme cijepljenja bili u dobi

od 11 do 18 godina)

Docjepljivanje cjepivom Menveo primijenjeno je 5 godine nakon prvog cijepljenja cjepivom Menveo ili cjepivom ACWY-PS. Sedam dana nakon docjepljivanja, 98% - 100% ispitanika koji su prethodno cijepljeni cjepivom Menveo i 73% - 84% ispitanika koji su prethodno cijepljeni cjepivom ACWY-PS postigli su hSBA ≥ 1:8 protiv serogrupa A, C, W-135 i Y. Mjesec dana nakon cijepljenja, postotci ispitanika s hSBA ≥ 1:8 iznosili su 98% - 100% i 84% - 96%.

Primijećeno je znatno povećanje hSBA GMT-ova protiv sve četiri serogrupe 7 i 28 dana nakon docjepljivanja (Tablica 10).

Tablica 10: Odgovor na docjepljivanje: odgovori baktericidnih protutijela na docjepljivanje cjepivom Menveo 3 mjeseca i 5 godina nakon prvog cijepljenja cjepivom Menveo ili cjepivom ACWY-PS u ispitanika u dobi od 11 do 17 godina

Imunogenost u odraslih osoba

U pivotalnom ispitivanju imunogenosti, V59P13, ispitani su imunosni odgovori na Menveo u odraslih

osoba u dobi između 19 i 55 godina. Rezultati su prikazani u Tablici 11. U podskupini ispitanika u

dobi između 19 i 55 godina koji su bili seronegativni na početku, udio ispitanika koji su postigli hSBA ≥ 1:8 nakon primanja doze cjepiva Menveo navedeni su u nastavku: serogrupa A 67% (582/875); serogrupa C 71% (401/563); serogrupa W-135 82% (131/160); serogrupa Y 66% (173/263).

Tablica 11: Odgovori serumskih baktericidnih protutijela mjesec dana nakon cijepljenja cjepivom Menveo u ispitanika u dobi od 19 do 55 godina

Nastup imunosnog odgovora nakon prvog cijepljenja cjepivom Menveo u zdravih ispitanika u dobi od 18 do 22 godine procijenjen je u ispitivanju V59P6E1. Sedam dana nakon cijepljenja, 64% ispitanika postiglo je hSBA ≥ 1:8 protiv serogrupe A i 88% do 90% ispitanika imalo je baktericidna protutijela protiv serogrupa C, W-135 i Y. Mjesec dana nakon cijepljenja, 92% do 98% ispitanika imalo je hSBA ≥ 1:8 protiv serogrupa A, C, W-135 i Y. Snažan imunosni odgovor, mjeren kao hSBA GMTs protiv svih serogrupa, također je primijećen 7 dana (GMTs 34 do 70) i 28 dana

(GMTs 79 do 127) nakon cijepljenja jednom dozom.

Imunogenost starijih odraslih (od 56 do 65 godina)

U ispitivanju V59P17 ispitana je komparativna imunogenost cjepiva Menveo u usporedbi s ACWY-PS u ispitanika u dobi od 56 do 65 godina. Udio ispitanika s hSBA ≥ 1:8 je bio neinferioran prema ACWY-PS za sve serogrupe, a bio je statistički superioran za serogrupe A i Y (Tablica 12).

Tablica 12: Imunogenost jedne doze cjepiva Menveo ili ACWY-PS u starijih osoba u dobi od 56 do 65 godina, mjereno mjesec dana poslije cijepljenja.

Dostupni podaci u djece u dobi od 2 do 23 mjeseca

Imunogenost cjepiva Menveo u djece u dobi od 2 do 23 mjeseca procijenjena je u nekoliko ispitivanja. Iako je visoki postotak ispitanika postigao titar hSBA iznad 1:8 nakon serije od 4 doze cjepiva Menveo, s manjim postocima u ispitivanjima sa serijom od 2 doze i jednom dozom, Menveo je uspoređen s još jednim meningokoknim cjepivom u samo jednom pivotalnom ispitivanju, u kojem

se pokazalo da nije mogao pružiti odgovor koji bi bio barem jednak monovalentnom konjugiranom

cjepivu sa serotipom C (nakon jedne doze u dobi od 12 mjeseci). Trenutačno dostupni podaci nisu

dovoljni da bi se utvrdila djelotvornost lijeka Menveo u djece mlađe od 2 godine. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Nije primjenjivo.

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu(e) čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Podaci o stabilnosti ukazuju na to da je neotvoreno cjepivo stabilno tijekom do 24 sata kad se čuva na temperaturi od 25 °C. Na kraju tog razdoblja Menveo u tekućoj formulaciji treba upotrijebiti ili baciti. Ove su informacije namijenjene kao smjernica zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenog temperaturnog odstupanja.

Otopina u bočici (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume obloženim etilen tetrafluoroetilenom (ETFE) i s ružičastom flip-off kapicom.

Pakiranje od jedne doze (1 bočica) ili 10 doza (10 bočica). Jedna bočica sadrži jednu dozu od 0,5 mL.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Cjepivo je otopina za injekciju koja je spremna za uporabu.

Cjepivo prije primjene treba vizualno pregledati.

Cjepivo je bezbojna, bistra, tekuća otopina, koja praktički ne sadrži vidljive čestice. Ako se opaze bilo kakve strane čestice i/ili promjena fizikalnih svojstava, cjepivo se ne smije primijeniti.

Koristeći štrcaljku i odgovarajuću iglu izvucite sav sadržaj bočice.

Prije injiciranja zamijenite iglu drugom koja je prikladna za primjenu. Prije injiciranja cjepiva provjerite da u štrcaljki nema mjehurića zraka.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.