Sažetak profila sigurnosti

Najčešće klinički značajne nuspojave povezane s primjenom lijeka Abraxane bile su neutropenija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija i gastrointestinalni poremećaji.

Tablični popis nuspojava

Tablica 6 navodi nuspojave povezane s primjenom lijeka Abraxane u ispitivanjima u kojima je Abraxane davan bolesnicima kao monoterapija, u bilo kojoj dozi i za bilo koju indikaciju tijekom kliničkih ispitivanja (N = 789), Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 421), Abraxane u kombinaciji s karboplatinom za rak pluća nemalih stanica iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 514) i iz primjene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) , nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 6: Nuspojave zabilježene uz lijek Abraxane

	Monoterapija (N = 789)	U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421)	U kombinaciji s karboplatinom (N = 514)
Infekcije i infestacije
Često:	Infekcija, infekcija mokraćnog sustava, folikulitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, kandidijaza, sinusitis	Sepsa, pneumonija, oralna kandidijaza	Pneumonija, bronhitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, infekcija mokraćnog sustava
Manje često:	Sepsa1, neutropenična sepsa1, pneumonija, oralna kandidijaza, nazofaringitis, celulitis, herpes simplex, virusna infekcija, herpes zoster, gljivična infekcija, infekcija povezana s kateterom, infekcija na mjestu injekcije		Sepsa, oralna kandidijaza
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Manje često:	Nekroza tumora, metastatska bol
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često:	Supresija koštane srži, neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, limfopenija	Neutropenija, trombocitopenija, anemija	Neutropenija 3, trombocitopenija3, anemija3, leukopenija 3
Često:	Febrilna neutropenija	Pancitopenija	Febrilna neutropenija, limfopenija
Manje često:		Trombotska trombocitopenična purpura	Pancitopenija
Rijetko:	Pancitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često:	Preosjetljivost		Preosjetljivost na lijekove, preosjetljivost
Rijetko:	Teška preosjetljivost1
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često:	Anoreksija	Dehidracija, smanjeni apetit, hipokalijemija	Smanjeni apetit
Često:	Dehidracija, smanjeni apetit, hipokalijemija		Dehidracija
Manje često:	Hipofosfatemija, retencija tekućine, hipoalbuminemija, polidipsija, hiperglikemija, hipokalcijemija, hipoglikemija, hiponatrijemija
Nepoznato:	Sindrom lize tumora1
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo često:		Depresija, nesanica
Često:	Depresija, nesanica, anksioznost	Anksioznost	Nesanica
Manje često:	Nemir
Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:	Periferna neuropatija, neuropatija, hipoestezija, parestezija	Periferna neuropatija 4 omaglica, glavobolja, disgeuzija	Periferna neuropatija
Često:	Periferna senzorna neuropatija, omaglica, periferna motorička neuropatija, ataksija, glavobolja, poremećaj osjeta, somnolencija, disgeuzija		Omaglica, glavobolja, disgeuzija
Manje često:	Polineuropatija, arefleksija, sinkopa, posturalna omaglica, diskinezija, hiporefleksija, neuralgija, neuropatska bol, tremor, gubitak osjeta	Paraliza 7. moždanog živca
Nepoznato:	Pareza kranijalnog živca višestruka1
Poremećaji oka
Često:	Zamućen vid, pojačano suzenje, suho oko, suhi keratokonjunktivitis, madaroza	Pojačano suzenje	Zamućen vid
Manje često:	Smanjena oštrina vida, abnormalan vid, iritacija oka, bol u oku, konjunktivitis, poremećaji vida, svrbež oka, keratitis	Cistoidni makularni edem
Rijetko:	Cistoidni makularni edem1
Poremećaji uha i labirinta
Često:	Vrtoglavica
Manje često:	Tinitus, bol u uhu
Srčani poremećaji
Često:	Aritmija, tahikardija, supraventrikularna tahikardija	Kongestivno zatajenje srca, tahikardija
Rijetko:	Srčani arest, kongestivno zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, atrioventrikularni blok 1, bradikardija
Krvožilni poremećaji
Često:	Hipertenzija, limfedem, navale crvenila, navale vrućine	Hipotenzija, hipertenzija	Hipotenzija, hipertenzija
Manje često:	Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, periferna hladnoća	Navale crvenila	Navale crvenila
Rijetko:	Tromboza
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često:		Dispneja, epistaksa, kašalj	Dispneja
Često:	Intersticijski pneumonitis2, dispneja, epistaksa, faringolaringealna bol, kašalj, rinitis, rinoreja	Pneumonitis, nazalna kongestija	Hemoptiza, epistaksa, kašalj
Manje često:	Plućni embolusi, plućna tromboembolija, pleuralna efuzija, dispneja pri naporu, kongestija sinusa, manje čujno disanje, produktivni kašalj, alergijski rinitis, promuklost, nazalna kongestija, suhoća nosa, piskanje	Suhoća grla, suhoća nosa	Pneumonitis
Nepoznato:	Pareza glasnica1
Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:	Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, stomatitis	Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena	Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija
Često:	Gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija, bol u abdomenu, distenzija abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, oralna hipoestezija	Opstrukcija crijeva, kolitis, stomatitis, suhoća usta	Stomatitis, dispepsija, disfagija, abdominalna bol
Manje često:	Krvarenje iz rektuma, disfagija, flatulencija, glosodinija, suha usta, bol u desnima, tekuće stolice, ezofagitis, bol u donjem dijelu abdomena, ulceracije u ustima, bol u ustima
Poremećaji jetre i žuči
Često:		Kolangitis	Hiperbilirubinemija
Manje često:	Hepatomegalija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često:	Alopecija, osip	Alopecija, osip	Alopecija, osip
Često:	Svrbež, suha koža, poremećaji noktiju, eritem, pigmentacija noktiju/promjena boje, hiperpigmentacija kože, oniholiza, promjene na noktima	Svrbež, suha koža, poremećaji noktiju	Svrbež, poremećaji noktiju
Manje često:	Fotosenzitivna reakcija, urtikarija, bolna koža, generalizirani osip, pruritički osip, poremećaj kože, poremećaj pigmentacije, hiperhidroza, onihomadeza, eritematozni osip, generalizirani osip, dermatitis, noćno znojenje, makulopapularni osip, vitiligo, hipotrihoza, osjetljivost ležišta nokta, nelagoda u noktima, makularni osip, papularni osip, lezije na koži, natečeno lice		Ljuštenje kože, alergijski dermatitis, urtikarija
Vrlo rijetko:	Stevens-Johnsonov sindrom1, toksična epidermalna nekroliza1
Nepoznato:	Sindrom palmarno-plantarna eritrodisestezija1, 4, sklerodermija1
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često:	Artralgija, mijalgija	Artralgija, mijalgija, bol u udovima	Artralgija, mijalgija
Često:	Bol u leđima, bol u udovima, bol u kostima, grčevi u mišićima, bol u udovima	Mišićna slabost, bol u kostima	Bol u leđima, bol u udovima, mišićno- koštana bol
Manje često:	Bol u stijenci prsnog koša, mišićna slabost, bol u vratu, bol u preponama, spazam mišića, mišićno-koštana bol, bol u slabinama, nelagoda u udovima, slabost mišića
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često:		Akutno zatajenje bubrega

Manje često:	Hematurija, dizurija, polakiurija, nokturija, poliurija, inkontinencija urina	Hemolitički uremički sindrom
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Manje često:	Bol u dojkama
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često:	Umor, astenija, pireksija	Umor, astenija, pireksija, periferni edem, zimica	Umor, astenija, periferni edem
Često:	Malaksalost, letargija, slabost, periferni edem, upala sluznice, bol, tresavica, edem, pogoršan funkcionalni status, bol u prsnom košu, bolest nalik gripi, hiperpireksija	Reakcija na mjestu infuzije	Pireksija, bol u prsnom košu
Manje često:	Nelagoda u prsnom košu, abnormalni hod, oticanje, reakcija na mjestu injiciranja		Upala sluznice, ekstravazacija mjesta infuzije, upala na mjestu infuzije, osip na mjestu infuzije
Rijetko:	Ekstravazacija
Pretrage
Vrlo često:		Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze
Često:	Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, smanjeni hematokrit, smanjeni broj eritrocita, povišena tjelesna temperatura, povišena razina gama glutamiltransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi	Povišena razina aspartat aminotransferaze, povišeni bilirubin u krvi, povišen kreatinin u krvi	Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi
Manje često:	Povišeni krvni tlak, povećana tjelesna težina, povišena razina laktat- dehidrogenaze u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišena glukoza u krvi, povišen fosfor u krvi, snižena razina kalija u krvi, povišeni bilirubin
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
Manje često:	Kontuzija
Rijetko:	Pojava odzivne radijacijske upalne reakcije, radijacijski pneumonitis

1 Kako je zabilježeno u postmarketinškom praćenju lijeka Abraxane.

2 Učestalost pneumonitisa izračunata je na temelju objedinjenih podataka kliničkih ispitivanja u kojima je 1310 bolesnika primalo Abraxane kao monoterapiju za rak dojke i za druge indikacije.

3 Na temelju laboratorijskih procjena: maksimalni stupanj mijelosupresije (liječena populacija).

4 U nekih bolesnika koji su prethodno bili izloženi kapecitabinu.

Opis odabranih nuspojava

U ovom dijelu slijede najčešće i klinički značajne nuspojave zabilježene kod primjene lijeka Abraxane.

Nuspojave su procijenjene u 229 bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su bili liječeni s 260 mg/m2 lijeka Abraxane jednom u svaka tri tjedna u fazi III ključnog kliničkog ispitivanja (monoterapija lijekom Abraxane).

Nuspojave su procijenjene u 421 bolesnika s metastatskim rakom pankreasa liječenim lijekom Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom (125 mg/m2 lijeka Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m2, davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) i 402 bolesnika liječena gemcitabinom kao monoterapijom koji su primali prvu liniju sistemskog liječenja za metastatski adenokarcinom pankreasa (Abraxane/gemcitabin).

Procijenjene su nuspojave u 514 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica liječenih lijekom Abraxane u kombinaciji s karboplatinom (100 mg/m2 lijeka Abraxane davanog 1., 8. i 15. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji s karboplatinom davanim prvog dana svakog ciklusa) u randomiziranom, kontroliranom, kliničkom ispitivanju faze III (Abraxane/karboplatin). Toksičnost povezana s taksanom prema samoprocjeni bolesnika dobivena je na temelju 4 podljestvice upitnika za funkcionalnu procjenu terapije karcinoma taksanom (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Taxane). Prema analizi ponovljenog mjerenja, 3 od 4 podljestvice (periferna neuropatija, bol u šakama/stopalima te sluh) bile su u korist lijeka Abraxane i karboplatina (p ≤ 0,002). Za drugu podljestvicu (edem) nije bilo razlike između liječenih skupina.

Infekcije i infestacije Abraxane/gemcitabin

Sepsa u stopi od 5% zabilježena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa. Od 22 slučaja sepse zabilježena u bolesnika liječenih lijekom Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom, 5 je imalo smrtni ishod.

Komplikacije zbog osnovnog raka pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), potrebno je započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, potrebno je obustaviti Abraxane i gemcitabin dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3, a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Monoterapija lijekom Abraxane za liječenje metastatskog raka dojke

U bolesnika s metastatskim rakom dojke, neutropenija je bila najuočljivija važna hematološka toksičnost (prijavljena u 79% bolesnika) te je bila lako reverzibilna i ovisna o dozi; leukopenija je prijavljena u 71% bolesnika. Neutropenija 4. stupnja (< 500 stanica/mm3) javila se u 9% bolesnika liječenih lijekom Abraxane. Febrilna neutropenija javila se u četiri bolesnika koji su primali Abraxane. Anemija (Hb < 10 g/dl) je opažena u 46% bolesnika koji su primali Abraxane i bila je teška (Hb <

8 g/dl) u tri slučaja. Limfopenija je opažena u 45% bolesnika.

Abraxane/gemcitabin

U tablici 7 navedene su učestalosti i težine hematoloških abnormalnosti ustanovljenih laboratorijskim pretragama u bolesnika liječenih lijekom Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom ili samo gemcitabinom.

Tablica 7.: Hematološke abnormalnosti ustanovljene laboratorijskim pretragama u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa

	Abraxane(125 mg gemcitabin		/m2)/		Gemcitab		in
	1. – 4. stupanj (%)	3. – 4. stupanj (%)		1. – 4. stupanj (%)		3. – 4. stupanj (%)
Anemijaa,b	97		13	96			12
Neutropenijaa,b	73		38	58			27
Trombocitopenijab,c	74		13	70			9

a 405 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj lijekom Abraxane/gemcitabinom

b 388 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj gemcitabinom

c 404 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj lijekom Abraxane/gemcitabinom

Abraxane/karboplatin

Anemija i trombocitopenija bile su češće zabilježene u skupini koja je primala Abraxane i karboplatin nego u onoj koja je primala Taxol i karboplatin (54% naspram 28% odnosno 45% naspram 27%).

Poremećaji živčanog sustava

Monoterapija lijekom Abraxane za liječenje metastatskog raka dojke

Općenito, u bolesnika koji su primali Abraxane, učestalost i težina neurotoksičnosti bile su ovisne o dozi. Periferna neuropatija (uglavnom senzorna neuropatija 1. ili 2. stupnja) opažena je u 68% bolesnika koji su primali Abraxane, u 10% bolesnika bila je 3. stupnja, a nije bilo slučajeva neuropatije 4. stupnja.

Abraxane/gemcitabin

Za bolesnike liječene lijekom Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom medijan vremena do prve pojave periferne neuropatije 3. stupnja iznosio je 140 dana. Medijan vremena do poboljšanja za najmanje 1 stupanj bio je 21 dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije s 3. stupnja na 0. ili 1. stupanj bio je 29 dana. Od bolesnika kojima je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije, 44% (31/70 bolesnika) moglo je nastaviti liječenje lijekom Abraxane pri smanjenoj dozi. Nijedan bolesnik liječen lijekom Abraxane s gemcitabinom nije imao perifernu neuropatiju 4. stupnja

Abraxane/karboplatin

Za bolesnike s rakom pluća nemalih stanica liječenih lijekom Abraxane u kombinaciji s karboplatinom, medijan vremena do prve pojave periferne neuropatije 3. stupnja povezane s liječenjem iznosio je 121 dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije s 3. stupnja na

1. stupanj bio je 38 dana. Nijedan bolesnik liječen lijekom Abraxane s karboplatinom nije imao perifernu neuropatiju 4. stupnja.

Poremećaji oka

Tijekom praćenja lijeka Abraxane nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi smanjene oštrine vida zbog cistoidnog makularnog edema tijekom liječenja lijekom Abraxane (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Abraxane/gemcitabin

Pneumonitis je zabilježen u stopi od 4% bolesnika kada se Abraxane primjenjivao u kombinaciji s gemcitabinom. Od 17 slučajeva pneumonitisa zabilježenih u bolesnika liječenih lijekom Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom, u 2 je slučaja ishod bila smrt. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi etiologija infekcije te nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa, liječenje lijekom Abraxane i gemcitabinom mora se trajno obustaviti i brzo započeti s odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalni poremećaji

Monoterapija lijekom Abraxane za liječenje metastatskog raka dojke

Mučnina se javila u 29% bolesnika, a proljev u 25% bolesnika.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Monoterapija lijekom Abraxane za liječenje metastatskog raka dojke

Alopecija je opažena u > 80% bolesnika liječenih lijekom Abraxane. Alopecija se većinom pojavila u razdoblju kraćem od mjesec dana nakon početka primjene lijeka Abraxane. Za većinu bolesnika kojima se pojavi alopecija, očekuje se izraziti gubitak kose od ≥ 50%.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Monoterapija lijekom Abraxane za liječenje metastatskog raka dojke

Artralgija se javila u 32% bolesnika koji su primali Abraxane i bila je teška u 6% slučajeva. Mijalgija se javila u 24% bolesnika koji su primali Abraxane i bila je teška u 7% slučajeva. Simptomi su obično bili prolazni, i obično su se pojavljivali tri dana nakon primjene lijeka Abraxane te bi se povukli unutar tjedan dana.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Monoterapija lijekom Abraxane za liječenje metastatskog raka dojke

Astenija/umor prijavljeni su u 40% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje je uključivalo 106 bolesnika od kojih su 104 pedijatrijska bolesnika bila u dobi od 6 mjeseci do navršenih 18 godina (vidjeti dio 5.1). Svi bolesnici doživjeli su najmanje jednu nuspojavu. Najčešće zabilježene nuspojave bile su neutropenija, anemija, leukopenija i pireksija. Ozbiljne nuspojave zabilježene u više od 2 bolesnika bile su pireksija, bol u leđima, periferni edem i povraćanje. U ograničenom broju pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Abraxane nisu utvrđeni novi sigurnosni signali, a sigurnosni profil bio je sličan sigurnosnom profilu za odraslu populaciju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.