TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg
Trizivir je indiciran za liječenje infekcije uzrokovane virusom humane imunodeficijencije (HIV) u odraslih osoba (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Fiksna kombinacija u ovom lijeku zamjenjuje tri komponente (abakavir, lamivudin i zidovudin) korištene odvojeno u sličnim dozama. Preporučuje se započeti liječenje s odvojenim abakavirom, lamivudinom i zidovudinom tijekom prvih 6-8 tjedana (vidjeti dio 4.4). Odabir ove fiksne kombinacije treba se temeljiti ne samo na kriteriju potencijalnog pridržavanja uzimanja lijeka, nego ponajviše na očekivanoj djelotvornosti i riziku povezanim s tri analoga nukleozida.
Pokazana korist primjene lijeka Trizivir uglavnom se temelji na rezultatima ispitivanja provedenim na bolesnicima koji ranije nisu primali nikakvu terapiju ili onima s umjerenim iskustvom liječenja antiretrovirusnim lijekovima i bolešću koja nije uznapredovala. Potrebna je posebna pažnja pri razmatranju odabira terapije u bolesnika s visokim virusnim opterećenjem (> 100 000 kopija/ml) (vidjeti dio 5.1).
Ukupno gledajući, supresija virusa pomoću ovog režima s tri nukleozida mogla bi biti inferiorna onoj koja se postiže pomoću drugih kombiniranih terapija, posebno onih koje uključuju pojačane inhibitore proteaze ili nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, te stoga korištenje lijeka Trizivir treba razmotriti samo u posebnim okolnostima (npr. u slučajevima istovremene infekcije tuberkulozom).
Prije započinjanja liječenja abakavirom za svakog bolesnika zaraženog HIV-om, bez obzira na rasno podrijetlo, mora se odrediti je li nositelj alela HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primijeniti u bolesnika za koje se zna su nositelji alela HLA-B*5701.
Doziranje
Terapiju treba propisati liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Preporučena doza lijeka Trizivir u odraslih (18 godina ili stariji) je jedna tableta dva puta na dan. Trizivir se može uzimati sa ili bez hrane.
U slučajevima kada je indiciran prekid terapije jednom od djelatnih tvari lijeka Trizivir ili je potrebno smanjenje doze, dostupni su odvojeni pripravci abakavira, lamivudina i zidovudina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Iako nije potrebno prilagođavati dozu abakavira u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega, u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije povećane su koncentracije lamivudina i zidovudina zbog smanjenog klirensa (vidjeti dio 4.4). Budući da bi možda bilo nužno prilagoditi doze navedenih lijekova u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min), kod njih se preporučuje primjena odvojenih pripravaka abakavira, lamivudina i zidovudina. Za navedene lijekove, liječnici moraju proučiti njihove individualne sažetke opisa svojstava lijeka. Trizivir se ne smije davati bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Abakavir se primarno metabolizira putem jetre. Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje primjena lijeka Trizivir osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-6 ) potrebno je pažljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe
Trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike starije od 65 godina. Zbog promjena povezanih sa starijom dobi poput smanjenja bubrežne funkcije i promjena hematoloških parametara preporučuje se poseban oprez u ovoj dobnoj skupini.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Trizivir u adolescenata i djece nisu ustanovljene. Nema podataka o
primjeni u djece.
Prilagodbe doza u bolesnika s hematološkim nuspojavama
Ako se razina hemoglobina spusti ispod 9 g/dl ili 5,59 mmol/l ili ako se broj neutrofila spusti ispod 1,0 x 109/l , možda će biti potrebno prilagoditi dozu zidovudina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Budući da se doza lijeka Trizivir ne može prilagođavati, potrebno je koristiti odvojene pripravke abakavira, lamivudina i zidovudina. U tim slučajevima liječnik mora proučiti individualne sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.
Bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti.
Zbog djelatne tvari zidovudina, Trizivir je kontraindiciran u bolesnika s abnormalno niskim brojem neutrofila (< 0,75 x 109/l) ili abnormalno niskim razinama hemoglobina (< 7,5 g/dl ili 4,65 mmol/l) (vidjeti dio 4.4).
U ovom poglavlju navedena su posebna upozorenja i mjere opreza koje se odnose na abakavir, lamivudin i zidovudin. Nema dodatnih mjera opreza i upozorenja relevantnih za kombinaciju u lijeku Trizivir.
Reakcije preosjetljivosti (vidjeti također dio 4.8)
Abakavir se povezuje s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), koje karakteriziraju vrućica i/ili osip praćeni drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Kod primjene abakavira primijećene su reakcije preosjetljivosti. Neke od njih bile su opasne po život, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute.
Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s nižom učestalošću i u bolesnika koji nisu nositelji tog alela.
Stoga se uvijek treba pridržavati sljedećih smjernica:
-
Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.
-
Liječenje lijekom Trizivir ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja režimom koji je sadržavao abakavir (npr. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Liječenje lijekom Trizivir mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja
lijekom Trizivir nakon nastupa preosjetljivosti može uzrokovati trenutačnu i po život opasnu reakciju.
-
Nakon prekida liječenja lijekom Trizivir zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Trizivir niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrži abakavir (npr. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Ponovno uvođenje lijekova koji sadrže abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir može dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.
-
Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostale Trizivir tablete.
Klinički opis reakcije preosjetljivosti na abakavir
Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana (medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.
Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.
Simptomi povezani s reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti život bolesnika. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.
U rijetkim su slučajevima po život opasne reakcije zabilježene unutar svega nekoliko sati nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8 “Opis odabranih nuspojava”). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruženju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.
Laktacidoza
Laktacidoza, obično udružena s hepatomegalijom i hepatalnom steatozom zabilježena je prilikom primjene zidovudina. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) uključuju benigne probavne smetnje (mučninu, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifičnu malaksalost, gubitak apetita, gubitak na težini, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motoričku slabost).
Laktacidoza ima visok mortalitet i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre ili bubrega. Laktacidoza se obično pojavila nakon nekoliko mjeseci liječenja.
Liječenje zidovudinom mora se prekinuti u slučaju simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke/laktacidoze, progresivne hepatomegalije ili rapidnog povišenja razine aminotransferaza.
Treba biti oprezan prilikom primjene zidovudina u svakog bolesnika (osobito u pretilih žena) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim čimbenicima rizika za bolest jetre i hepatalnu steatozu (uključujući neke lijekove i alkohol). Poseban rizik mogu predstavljati bolesnici zaraženi hepatitisom C koji se liječe alfa interferonom i ribavirinom.
Bolesnike s povećanim rizikom se mora pažljivo pratiti.
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero
Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.
Lipoatrofija
Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom potkožnog masnog tkiva, što se povezalo s toksičnim učinkom na mitohondrije. Incidencija i težina lipoatrofije povezane su sa kumulativnom izloženosti lijeku. Taj gubitak masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici, ne mora biti reverzibilan kad se prijeđe na režim liječenja bez zidovudina. Tijekom liječenja zidovudinom i lijekovima koji sadrže zidovudin (Combivir i Trizivir), bolesnike valja redovito ocjenjivati na znakove lipoatrofije. U slučaju sumnje na razvoj lipoatrofije potrebno je prijeći na alternativni režim liječenja.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog
dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.
Hematološke nuspojave
U bolesnika koji primaju zidovudin mogu se očekivati anemija, neutropenija i leukopenija (obično kao posljedica neutropenije). Ove nuspojave se javljaju češće u bolesnika koji primaju visoke doze zidovudina (1200 – 1500 mg/dan) i u bolesnika s iscrpljenim zalihama koštane srži prije početka liječenja, posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću. Stoga treba pažljivo pratiti hematološke parametre (vidjeti dio 4.3) u bolesnika koji dobivaju Trizivir. Učinci na hematološki sustav obično se ne javljaju tijekom prvih 4 - 6 tjedana liječenja. Za bolesnike s uznapredovalom simptomatskom HIV bolešću, preporučuje se provođenje krvnih pretraga u razmacima od najmanje dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno.
U bolesnika koji su u ranoj fazi HIV bolesti hematološke nuspojave su rijetke. Ovisno o općem stanju bolesnika, krvne pretrage mogu se rjeđe provoditi, npr. svakih jedan do tri mjeseca. Potreba za prilagođavanjem doze zidovudina se može javiti u slučaju pojave teške anemije ili mijelosupresije u bolesnika liječenih lijekom Trizivir ili u bolesnika s prethodnom bolešću koštane srži, tj. s vrijednošću hemoglobina < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ili brojem neutrofila < 1,0 x 109/l (vidjeti dio 4.2). Budući da prilagodba doze prilikom uzimanja lijeka Trizivir nije moguća, potrebno je koristiti odvojene pripravke zidovudina, abakavira i lamivudina. Liječnici trebaju proučiti sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od tih lijekova.
Pankreatitis
Rijetko su zabilježeni slučajevi pankreatitisa u bolesnika liječenih abakavirom, lamivudinom i zidovudinom. Međutim, nije u potpunosti razjašnjeno je li pankreatitis u tom slučaju posljedica uzimanja antivirusne terapije ili same HIV bolesti. Ako se jave klinički znakovi, simptomi ili abnormalni laboratorijski nalazi koji upućuju na pankreatitis, liječenje lijekom Trizivir treba odmah prekinuti.
Bolesti jetre
Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje HIV i infekcije virusom hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o uporabi lamivudina u liječenju HBV dostupne su u sažetku opisa svojstava lijeka za Zeffix tablete.
U bolesnika s ozbiljnom predležećom bolešću jetre nije ustanovljena sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Trizivir. Trizivir se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji su na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećani rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju da bolesnik istodobno prima neki antivirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti sažetke opisa svojstava lijeka i za te lijekove.
Ako se prekida liječenje lijekom Trizivir u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om, preporučuje se periodičko praćenje testova jetrene funkcije i markera HBV replikacije, budući da prestanak uzimanja lamivudina može izazvati akutnu egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Zeffix tablete).
U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.
Bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C
Istodobna uporaba ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika od razvoja anemije (vidjeti dio 4.5).
Djeca i adolescenti
Budući da nisu dostupni dostatni podaci, ne preporučuje se uporaba lijeka Trizivir u djece i adolescenata. U tih bolesnika osobito je teško identificirati reakcije preosjetljivosti.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om, koji u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma.
Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenja KART-a. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis jirovecii. Svaki simptom upale se mora procijeniti i započeti liječenje ako je to potrebno. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, uživanje alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks tjelesne mase), opisani su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika u slučaju pojave bolova ili ukočenosti zglobova ili otežane pokretljivosti.
Oportunističke infekcije
Bolesnici koji uzimaju Trizivir ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju, mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije jer ti lijekovi ne liječe HIV infekciju. Stoga te bolesnike mora pažljivo nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesti povezanih s HIV infekcijom.
Kardiovaskularni događaji
Iako dostupni podaci iz kliničkih i opservacijskih ispitivanja s abakavirom pokazuju nedosljedne rezultate, nekoliko ispitivanja ukazuje na povećani rizik od kardiovaskularnih događaja (naročito infarkta miokarda) u bolesnika liječenih abakavirom. Stoga, kada se propisuje Trizivir, potrebno je poduzeti mjere kako bi se minimizirali svi čimbenici rizika na koje se može utjecati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).
Osim toga, kod liječenja bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja u odnosu na režim koji sadrži abakavir.
Primjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
Bolesnici s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primaju Trizivir mogu imati 1,6 do 3,3 puta veću izloženost lamivudinu (AUC) u odnosu na bolesnike s klirensom kreatinina ≥ 50 ml/min. Nema podataka o sigurnosti iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja u kojima se Trizivir uspoređuje s pojedinačnim sastavnicama u bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min, a koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U izvornim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji sa zidovudinom, veće izloženosti lamivudinu povezivale su se s većim stopama hematoloških toksičnosti (neutropenija i anemija), premda je prekid sudjelovanja zbog neutropenije ili
anemije zabilježen u < 1% ispitanika. Mogu se javiti i drugi štetni događaji povezani s lamivudinom (poput poremećaja probavnog sustava i poremećaja jetre).
Bolesnike sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primaju Trizivir treba pratiti na štetne događaje vezane uz lamivudin, osobito hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je indicirano u informacijama o lijeku za lamivudin, što se ne može postići lijekom Trizivir. Primjenu lijeka Trizivir treba prekinuti, a sastavnice koristiti za uspostavu režima liječenja.
Interakcije s lijekovima
Do danas nema dovoljno podataka o djelotvornosti i sigurnosti istovremene primjene lijeka Trizivir s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTIs) i inhibitorima proteaze (PIs) (vidjeti dio 5.1).
Trizivir se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin. Treba izbjegavati istovremenu primjenu stavudina i zidovudina (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5). Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.
Budući da Trizivir sadrži abakavir, lamivudin i zidovudin, bilo koja interakcija koja je ustanovljena s ovim lijekovima pojedinačno relevantna je za Trizivir. Klinička ispitivanja pokazala su da nema klinički značajnih interakcija između abakavira, lamivudina i zidovudina.
Abakavir se metabolizira putem enzima UDP-glukoroniltransferaze (UGT) i alkoholdehidrogenaze. Istodobna primjena s induktorima ili inhibitorima UGT enzima ili spojeva koji se eliminiraju putem alkoholdehidrogenaze može utjecati na samu izloženost abakaviru. Zidovudin se primarno metabolizira putem UGT enzima. Istodobna primjena s induktorima ili inhibitorima UGT enzima može utjecati na samu izloženost zidovudinu. Lamivudin se uklanja putem bubrega. Aktivna renalna sekrecija lamivudina u urin je posredovana putem transportera organskog kationa (OCT). Istodobna primjena lamivudina s OCT inhibitorima može povisiti izloženost lamivudinu.
Abakavir, lamivudin i zidovudin ne metaboliziraju se u značajnoj mjeri putem enzima citokroma P450 (poput CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) niti pokazuju utjecaj na indukciju tog sustava enzima.
Lamivudin i zidovudin ne inhibiraju enzim citokroma P450. Abakavir pokazuje ograničen potencijal za inhibiciju metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 te je također dokazano in vitro da ne inhibira enzime CYP2C9 ili CYP 2D6. U ispitivanjima in vitro pokazalo se da abakavir može inhibitati enzim 1A1 citokroma P450 (CYP1A1).
Stoga postoji mala mogućnost za interakcije lijeka s antiretrovirusnim inhibitorima proteaze, nenukleozidima te drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem glavnih P450 enzima.
Studije koje su proučavale interakciju provođene su isključivo među odraslom populacijom.
Niže navedena lista ne bi trebala označavati i krajnji popis, već ona predstavlja reprezentativan popis prema klasama studija.
| Lijekovi prema terapijskom području | Interakcija geometrijska sredina promjene (%)(Mogući mehanizam) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
| didanozin/abakavir | Nema studija interakcije. | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| didanozin/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| didanozin/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| stavudin/abakavir | Nema studija interakcije. | Kombinacija se ne preporučuje. |
| stavudin/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| stavudin/zidovudin | In vitro antagonizam anti-HIV aktivnosti može rezultiratisniženom djelotvornošću za oba lijeka. | |
| ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI | ||
| atovakon/abakavir | Nema studija interakcije. | Dostupni samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. |
| atovakon/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| atovakon/zidovudin(750 mg dva puta na dan uz obrok/200 mg tri puta na dan) | zidovudin AUC ↑33%atovakon AUC ↔ | |
| klaritromicin/abakavir | Nema studija interakcije. | Odvojena administracija lijeka Trizivir i klaritromicina s razmakom od barem 2 sata |
| klaritromicin/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| klaritromicin/zidovudin(500 mg dva puta na dan/100 mg svaka 4 sata) | zidovudin AUC ↓12% | |
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/abakavir | Nema studija interakcije. | Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Trizivir, osim ako bolesnik ima oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).Kada je neizbježna istodobna terapija s kotrimoksazolom bolesnik bi se morao klinički nadzirati. Visoke doze trimetoprima/sulfametoksazola za liječenje pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii i toksoplazmoze nisu do sada proučavane te bi ihtrebalo izbjegavati. |
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/lamivudin (160 mg/800 mg jedanput dnevno tijekom 5 dana/300 mg jednokratna doza) | lamivudin: AUC ↑40%trimetoprim: AUC ↔sulfametoksazol: AUC ↔(inhibicija transportera organskog kationa) | |
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| ANTIMIKOTICI | ||
| flukonazol/abakavir | Nema studija interakcije. | Dostupni samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzirati znakove toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8). |
| flukonazol/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| flukonazol/zidovudin (400 mg jednomdnevno/200 mg tri puta na dan) | zidovudin AUC ↑74%(UGT inhibicija) | |
| Lijekovi prema terapijskom području | Interakcija geometrijska sredinapromjene (%) (Mogući mehanizam) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| ANTIMIKOBAKTERICI | ||
| rifampicin/abakavir | Nema studija interakcije. Mogućnost blagog sniženja koncentracije abakavira uplazmi zbog UGT indukcije. | Nedostatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila prilagodba doze. |
| rifampicin/lamivudin | Nema studija interakcije. | Nedostatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila prilagodba doze. |
| rifampicin/zidovudin (600 mg jednomdnevno/200 mg tri puta na dan) | zidovudin AUC ↓48%(UGT indukcija) | |
| ANTIKONVULZIVNI LIJEKOVI | ||
| fenobarbital/abakavir | Nema studija interakcije.Mogućnost blagog sniženja koncentracije abakavira u plazmi zbog UGT indukcije. | Nedostatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila prilagodba doze. |
| fenobarbital/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| fenobarbital/zidovudin | Nema studija interakcije.Mogućnost blagog sniženja koncentracije zidovudina u plazmi zbog UGT indukcije. | |
| fenitoin/abakavir | Nema studija interakcije.Mogućnost blagog sniženja koncentracije abakavira uplazmi zbog UGT indukcije. | Nedostatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila prilagodba doze.Pratiti koncentracije fenitoina. |
| fenitoin/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| fenitoin/zidovudin | fenitoin AUC ↑↓ | |
| valproična kiselina/abakavir | Nema studija interakcije. | Dostupni samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzirati znakove toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8). |
| valproična kiselina/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| valproična kiselina/zidovudin (250 mg ili 500 mg tri puta na dan/100 mg tri puta na dan) | zidovudin AUC ↑80%(UGT inhibicija) | |
| ANTIHISTAMINICI (ANTAGANOSTI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA) | ||
| ranitidin/abakavir | Nema studija interakcije. | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| ranitidin/lamivudin | Nema studija interakcije.Klinički značajna interakcija je malo vjerojatna. Ranitidin se samo djelomično eliminira putem renalnog organsko kationskog transportnogsustava. | |
| ranitidin/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| Lijekovi prema terapijskom području | Interakcija geometrijska sredina promjene (%) (Mogući mehanizam) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| cimetidin/abakavir | Nema studija interakcije. | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| cimetidin/lamivudin | Nema studija interakcije.Klinički značajna interakcija je malo vjerojatna. Cimetidin se samo djelomično eliminira putem renalnog organskokationskog transportnog sustava. | |
| cimetidin/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| CITOTOKSICI | ||
| kladribin/lamivudin | Nema studija interakcije.In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalne opasnosti gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju. Neki klinički nalazi također ukazujuna moguću interakciju između lamivudina i kladribina. | Stoga se ne preporučuje istodobna primjena kladribina i lamivudina (vidjeti dio 4.4). |
| OPIOIDI | ||
| metadon/abakavir(40 do 90 mg jednom dnevno tijekom 14 dana/600 mg jednokratna doza, zatim 600 mg dva puta na dan tijekom14 dana) | abakavir: AUC ↔Cmax ↓35%metadon: CL/F ↑22% | Dostupni samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzor nad znakovima toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8).Potreba za prilagođavanjem doze metadona je malo vjerojatna kod većine bolesnika, možda će biti potrebna povremena retitracija metadona. |
| metadon/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| metadon/zidovudin (30 do 90 mg jednomdnevno/200 mg svaka 4 sata) | zidovudin AUC ↑43% metadon AUC ↔ | |
| RETINOIDI | ||
| spojevi retinoida(npr. izotretinoin)/abakavir | Nema studija interakcije.Moguća interakcija zbog zajedničkog puta eliminacije alkoholdehidrogenazom. | Nedostatni podatci na osnovu kojih bi se preporučila prilagodba doze. |
| spojevi retinoida(npr. izotretinoin)/lamivudin Nema studija interakcije. | Nema studija interakcije. | |
| spojevi retinoida(npr. izotretinoin)/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| Lijekovi prema terapijskom području | Interakcija geometrijska sredina promjene (%) (Mogući mehanizam) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| URIKOZURICI | ||
| probenecid/abakavir | Nema studija interakcije. | Dostupni samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzirati znakove toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8). |
| probenecid/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| probenecid/zidovudin (500 mg četiri puta nadan/2 mg/kg tri puta na dan) | zidovudin AUC ↑106%(UGT inhibicija) | |
| OSTALO | ||
| etanol/abakavir(0,7 g/kg jednokratnadoza/600 mg jednokratna doza) | abakavir: AUC ↑41% etanol: AUC ↔(inhibicija alkoholdehidrogenaze) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| etanol/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| etanol/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| otopina sorbitola (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/lamivudin | Jednokratna doza oralne otopine lamivudina od 300 mg lamivudin:AUC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | Kada je moguće, izbjegavajte dugotrajnu istodobnu primjenu lijeka Trizivir i lijekova koji sadrže sorbitol ili neki drugi polialkohol ili monosaharidni alkohol s osmotskim djelovanjem (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol).Razmotrite češće praćenje virusnog opterećenja HIV-1 u slučaju kada se dugotrajna istodobna primjena ne može izbjeći. |
| Riocigvat/Abakavir | RiocigvatAbakavir in vitro inhibira CYP1A1. Istodobna primjena jedne doze riocigvata (0,5 mg) u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju kombinaciju abakavir/dolutegravir/lamivudin (u dozi od600 mg/50 mg/300 mg jedanput na dan) dovela je do približno trostruko veće vrijednosti AUC(0-∞) riocigvata u odnosu na prethodno prijavljene vrijednosti AUC(0-∞) riocigvata u zdravih ispitanika. | Možda će biti potrebno smanjiti dozu riocigvata. Za preporuke o doziranju pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za riocigvat. |
Skraćenice: ↑ = povišenje; ↓=smanjenje; ↔= bez značajne promjene; AUC=površina ispod krivulje koja označava koncentraciju u vremenu; Cmax=maksimalna zabilježena koncentracija; CL/F=prividni oralni klirens
Pogoršanje anemije zbog ribavirina bilo je uočeno kada je zidovudin bio dio terapijskog plana kojim se liječio HIV iako se točan mehanizam treba ustanoviti. Istovremena primjena ribavirina sa
zidovudinom nije preporučena zbog povišenog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4). Trebalo bi razmotriti zamjenu zidovudina u kombiniranom ART planu liječenja ako je on već započeo. To je izuzetno važno u bolesnika kod kojih je ranije ustanovljena anemija inducirana zidovudinom.
Istodobna terapija, osobito akutna terapija s potencijalno nefrotoksičnim ili mijelosupresivnim lijekovima (npr. sistemski pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin i doksorubicin) mogu također povisiti rizik za razvoj nuspojava zbog zidovudina (vidjeti dio 4.8). Ako je istovremena terapija s lijekom Trizivir i bilo kojim od navedenih lijekova neophodna, potreban je poseban nadzor nad renalnom funkcijom i hematološkim parametrima te, ako je potrebno, smanjenje doze jednog ili više lijekova.
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne upućuju na značajno povišen rizik za razvoj nuspojava zbog kombinacije zidovudina s kotrimoksazolom (vidjeti informacije vezane za interakcije u tablici iznad koje se odnose lamivudin i kotrimoksazol), aerosolni pentamidin, pirimetamin i aciklovir u dozama koje se koriste kao profilaksa.
Trudnoća
Opće pravilo je da se kod odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje infekcije HIV-a u trudnica i posljedično tome smanjenju rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenčad trebaju uzeti u obzir i podaci dobiveni na životinjama kao i klinička iskustva na trudnicama. U ovom trenutku, upotreba zidovudina kod trudnica te naknadna terapija novorođenčadi pokazala je smanjenu stopu prijenosa HIV-a s majke na fetus. Nema podataka o uporabi lijeka Trizivir u trudnica. Određena količina podataka koja se odnosi na trudnice koje su uzimale abakavir, lamivudin i zidovudin u kombinaciji upućuje da ne postoji malformacijska toksičnost (više od 300 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra). Velika količina podataka koja se odnosi na trudnice koje su uzimale lamivudin ili zidovudin upućuje da ne postoji malformacijska toksičnost (više od 3000 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra, od kojih je njih 2000 bilo izloženo i lamivudinu i zidovudinu). Umjerena količina podataka (više od 600 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra) upućuje da ne postoji malformacijska toksičnost za abakavir. Uzimajući u obzir spomenutu umjerenu količinu podataka, rizik od malformacija kod ljudi je malo vjerojatan.
Djelatne tvari lijeka Trizivir mogu inhibirati replikaciju stanične DNA, a zidovudin se u jednoj studiji na životinjama pokazao kao transplacentalno kancerogen. Abakavir se pokazao kancerogenim u studiji na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinička značajnost ovih nalaza nije poznata.
Za bolesnice istodobno zaražene virusom hepatitisa, a koje su liječene lijekovima koji sadrže lamivudin, kao što je Trizivir te koje u međuvremenu zatrudnile, mora se razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa prilikom obustave terapije lamivudinom.
Mitohondrijska disfunkcija
Nukleozidni i nukleotidni analozi su do sada pokazali u in vitro i in vivo studijama da uzrokuju promjenjiv stupanj oštećenja mitohondrija. Postoje izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u HIV-negativne dojenčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Abakavir i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki štakora. Abakavir se izlučuje i u majčino mlijeko u ljudi.
Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti abakavira i lamivudina primijenjenih bebama mlađim od 3 mjeseca.
Nakon primjene jedne doze od 200 mg zidovudina ženama zaraženim HIV-om, srednja koncentracija zidovudina bila je slična u majčinom mlijeku i u serumu.
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama su pokazala da ni abakavir ni lamivudin ni zidovudin nisu imali nikakav učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3). U muškaraca nije pokazano da primjena zidovudina ima utjecaj na broj, morfologiju ili pokretljivost spermija.
Nisu se provedena ispitivanja o učincima abakavira, lamivudina i zidovudina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se razmatra sposobnost bolesnika da vozi ili upravlja strojem, treba imati na umu njegov klinički status i profil nuspojava lijeka Trizivir.
Sažetak sigurnosnog profila
Prijavljene su nuspojave tijekom liječenja HIV bolesti abakavirom, lamivudinom i zidovudinom kao zasebnim lijekovima ili u kombinaciji. Budući da Trizivir sadrži abakavir, lamivudin i zidovudin, mogu se očekivati nuspojave karakteristične za te spojeve.
Tablični prikaz nuspojava prijavljenih prema pojedinoj tvari
Nuspojave koje su prijavljene pri primjeni abakavira, lamivudina i zidovudina navedene su u Tablici
2. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji po organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (> 1/10), česte (> 1/100 do < 1/10), manje česte (> 1/1000 do
< 1/100), rijetke (> 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000). Ako se pojavi bilo koji od navedenih simptoma, s oprezom je potrebno isključiti mogućnost da se radi o reakciji preosjetljivosti.
Tablica 1: Nuspojave prijavljene s pojedinačnim komponentama lijeka Trizivir
| Abakavir | lamivudin | zidovudin |
| VAŽNO: za informacije o preosjetljivosti na abakavir vidjeti informacije u nastavku, navedene u dijelu „Opis odabranih nuspojava: Preosjetljivost na abakavir“ | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Manje često: neutropenija i anemija (obje ponekad teške), trombocitopenijaVrlo rijetko: izolirana aplazija crvenih krvnih stanica | Često: anemija, neutropenija i leukopenijaManje često: trombocitopenija i pancitopenija s hipoplazijom koštane sržiRijetko: izolirana aplazija crvenih krvnih stanicaVrlo rijetko: aplastična anemija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| Često: preosjetljivost | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| Često: anoreksijaVrlo rijetko: laktacidoza | Vrlo rijetko: laktacidoza | Rijetko: anoreksija, laktacidoza u odsutnosti hipoksemije |
| Psihijatrijski poremećaji | ||
| Rijetko: anksioznost, depresija | ||
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| Često: glavobolja | Često: glavobolja, nesanica Vrlo rijetko: periferna neuropatija (parestezije) | Vrlo često: glavoboljaČesto:omaglicaRijetko: nesanica, parestezije,somnolencija, gubitak mentalne oštrine, konvulzije |
| Srčani poremećaji | ||
| Rijetko: kardiomiopatija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| Često: kašalj, nazalni simptomi | Manje često:dispneja Rijetko: kašalj | |
| Abakavir | Lamivudin | zidovudin |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| Često: mučnina, povraćanje, proljevRijetko: pankreatitis | Često: mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, proljev Rijetko: porast vrijednosti amilaza u serumu, pankreatitis | Vrlo često: mučnina Često: povraćanje, bol u abdomenu i proljev Manje često: nadutostRijetko: pigmentacija sluznice usne šupljine, poremećaj okusa, dispepsija, pankreatitis |
| Poremećaji jetre i žuči | ||
| Manje često: prolazni porast razina jetrenih enzima (AST, ALT)Rijetko: hepatitis | Često: povišene vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina u krviRijetko: poremećaji jetre poput teške hepatomegalije sa steatozom, | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Često: osip (bez sistemskih simptoma)Vrlo rijetko: eritema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza | Često: osip, alopecija | Manje često: osip i pruritus Rijetko: pigmentacija kože i noktiju, urtikarija i znojenje |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||
| Često: artralgija, mišićni poremećajiRijetko: rabdomioliza | Često: mialgijaManje često: miopatija | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||
| Rijetko: učestalo mokrenje | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ||
| Rijetko: ginekomastija | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| Često: vrućica, letargija, umor | Često: umor, malaksalost, vrućica | Često: malaksalostManje često: vrućica, generalizirana bol i astenija Rijetko: zimica, bolovi u prsnom košu i sindrom nalik na gripu |
Mnoge od nuspojava navedenih u tablici javljaju se često (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne
nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti liječenje lijekovima koji sadrže abakavir.
Opis određenih nuspojava
Preosjetljivost na abakavir
Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje
10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim slovima.
Gotovo svi bolesnici koji razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput letargije i malaksalosti.
| Koža | osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) |
| Probavni sustav | mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima |
| Dišni sustav | dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih, zatajenje disanja |
| Razno | vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija, konjunktivitis, anafilaksija |
| Neurološki/psihijatrijski simptomi | glavobolja, parestezija |
| Hematološki simptomi | limfopenija |
| Jetra/gušterača | povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre |
| Mišićno-koštani sustav | mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin fosfokinaze |
| Mokraćni sustav | povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega |
Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti život, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.
Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije povremeno javljale i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo rijetkim su se slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcije preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).
Hematološke nuspojave povezane sa zidovudinom
Anemija, neutropenija i leukopenija zabilježene su češće prilikom uzimanja viših doza (1200 - 1500 mg/dan), kao i u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću (posebice kada je rezerva koštane srži bila slaba i prije početka liječenja), naročito u bolesnika s brojem CD4 stanica manjim od 100/mm3. Možda će biti nužno smanjiti dozu ili prekinuti terapiju (vidjeti dio 4.4). Možda će biti nužne transfuzije zbog anemije.
Incidencija neutropenije bila je također povećana u onih bolesnika čiji su broj neutrofila, razina hemoglobina i razina vitamina B12 u serumu bili niski na početku liječenja zidovudinom.
Laktacidoza
Prilikom primjene zidovudina zabilježeni su slučajevi laktacidoze, ponekad sa smrtnim ishodom, a obično udruženi s teškom hepatomegalijom i hepatičkom steatozom (vidjeti dio 4.4).
Lipoatrofija
Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Bolesnike koji primaju Trizivir potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Trizivir (vidjeti dio 4.4).
Metabolički parametri
Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om s teškim imunološkim deficitom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću i/ili onih koji su dugo vremena primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (KART). Učestalost ove pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s predoziranjem lijekom Trizivir je ograničeno. Nisu uočeni nikakvi specifični simptomi ni znakovi kao posljedica akutnog predoziranja abakavirom, zidovudinom ili lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o nuspojavama.
Ako dođe do predoziranja, potrebno je nadzirati bolesnika kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8), kao i primijeniti uobičajene mjere suportivnog liječenja ako se za to ukaže potreba. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom iako ta mjera do sada nije bila ispitivana. Čini se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza imaju ograničen učinak na izlučivanje zidovudina, ali pospješuju izlučivanje metabolita glukuronida. Nije poznato može li se abakavir izlučiti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom
Farmakološka svojstva - TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg
Farmakoterapijska skupina
Antivirotici za sistemsku primjenu, antivirotici za liječenje HIV-a, kombinacije. ATK oznaka: J05AR04.
Mehanizam djelovanja
Abakavir, lamivudin i zidovudin su inhibitori nukleozid reverzne transkriptaze (NRTI) te su snažni selektivni inhibitori virusa HIV-1 i HIV-2. Sva tri lijeka se metaboliziraju sekvencijalno unutarstaničnom kinazom u svoje aktivne metabolite, 5'-trifosfate (TP). Lamivudin-TP, karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) i zidovudin-TP su supstrati i kompetitivni inhibitori HIV reverzne transkriptaze (RT). Međutim, njihovo glavno protuvirusno djelovanje odvija se kroz inkorporiranje monofosfatnog oblika u lanac virusne DNA, što rezultira prekidom tog lanca. Trifosfati abakavira, lamivudina i zidovudina pokazuju značajno manji afinitet za DNA polimeraze stanica domaćina.
Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: abakavir, didanozin i nevirapin). Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom zidovudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: didanozin i interferon alfa).
Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom ili tenofovirom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.
In vitro rezistencija
Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184I ili češće M184V u blizini aktivnog mjesta virusne RT.
Odabrani su izolati HIV-1 koji su bili rezistentni na abakavir in vitro u divljim sojevima HIV-1 (HXB2) i povezalo ih se sa specifičnim genotipskim promjenama RT kodirajuće regije (kodoni
M184V, K65R, L74V i Y115F). Rezistencija virusa na abakavir relativno se sporo razvija in vitro jer zahtjeva brojne mutacije za klinički značajan porast u EC50 u odnosu na divlji soj virusa.
Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)
U bolesnika zaraženih HIV-1, koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I. Većina bolesnika u kojih je izostao virološki odgovor na liječenje abakavirom iz pivotalnih kliničkih ispitivanja lijeka Combivir (kombinacija fiksne doze lamivudina i zidovudina),pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI (15%) ili samo selekciju M184V ili M184I (78 %). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (85%), dok selekcije L74V, K65R i Y115F nisu opažene (vidi Tablicu u tekstu koji slijedi). Pronađene su mutacije (8%) analoga timidina (TAM) koje su selektirane zidovudinom (ZDV).
| Liječenje | Abakavir + Combivir |
| Broj bolesnika | 282 |
| Broj izostanaka virološkog odgovora | 43 |
| Broj genotipova tijekom liječenja | 40 (100%) |
| K65R | 0 |
| L74V | 0 |
| Y115F | 0 |
| M184V/I | 34 (85%) |
| TAM1 | 3 (8%) |
1. Broj bolesnika s ≥1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations").
Do selekcije mutacije analoga timidina (TAMs) može doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U metaanalizi 6 kliničkih ispitivanja selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u režimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u režimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%). Dodatno, selekcija L74V i K65R se smanjuje kada se daje zajedno sa ZDV (K65R: bez ZDV: 13/127, 1%; sa ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; L74V: sa ZDV: 2/86, 2%).
Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici)
U bolesnika zaraženih HIV-1 koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin i koji pokazuju visoku rezistenciju na lamivudin dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I. Podaci in vitro upućuju da bi se nastavkom primjene lamivudina unatoč razvoju M184V moglo osigurati rezidualno antiretrovirusno djelovanje (vjerojatno zbog oštećenja sposobnosti replikacije virusa).
Klinički značaj ovih nalaza nije utvrđen. Štoviše, dostupni klinički podaci su vrlo ograničeni i ne dozvoljavaju nikakav pouzdan zaključak. U svakom slučaju, uvođenje osjetljivih NRTI-a treba uvijek imati prednost nad nastavkom liječenja lamivudinom. Stoga nastavak liječenja lamivudinom, unatoč pojavi mutacije M184V, treba razmotriti samo u slučajevima kad nisu dostupni drugi aktivni NRTI-i. Slično tome, prisustvo mutacija analoga timidina (TAMs) pogoduje stvaranju rezistencije na ZDV.
U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i koji su rezistentni na njih, zabilježeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U metaanalizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od ukupnog broja od 166 bolesnika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (≤3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNA [vRNA], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu liječenja (p=0,015), a prisustvo 4 ili više mutacija u 24. tjednu (medijan) (p≤0,012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M , koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.
| Početna mutacija reverzne transkriptaze | 4. tjedan(n = 166) | ||
| n | Medijan promjene vRNA(log10 c/ml) | Postotak s<400 kopija/ml vRNA | |
| Bez mutacije | 15 | -0,96 | 40 % |
| Samo M184V | 75 | -0,74 | 64 % |
| Bilo koja pojedinačna mutacija NRTI | 82 | -0,72 | 65 % |
| Bilo koje dvije mutacije povezane s NRTI | 22 | -0,82 | 32 % |
| Bilo koje tri mutacije povezane s NRTI | 19 | -0,30 | 5 % |
| Četiri ili više mutacija povezanih s NRTI | 28 | -0,07 | 11 % |
Fenotipska rezistencija i križna rezistencija
Za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska križna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir održavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1.
Prisustvo M184V s K65R uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Za pravilnu primjenu abakavira i lamivudina potrebno je slijediti važeće algoritme rezistencije.
Križna rezistencija između abakavira, lamivudina ili zidovudina i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina npr. PI ili NNRTI nije vjerojatna.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Kombinacija abakavira, lamivudina i zidovudina ispitivana je u usporedbi s kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina tijekom jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja prethodno neliječenih bolesnika. S obzirom na visok udio ranijeg prekida (42% bolesnika je do 48. tjedna prekinulo uzimanje randomizirane terapije), nije bilo moguće donijeti definitivne zaključke o jednakosti učinaka terapijskih režima u 48. tjednu. Iako je prema udjelu bolesnika s virusnim opterećenjem kojeg se ne može otkriti zamijećen sličan antivirusni učinak režima koji sadrže abakavir i indinavir (≤ 400 kopija/ml analiza namjere liječenja (ITT), 47% prema 49%; analiza prema terapiji (AT), 86% prema 94% za kombinacije koje prema redoslijedu navođenja sadrže abakavir i indinavir), rezultati su išli u prilog kombinacija koje sadrže indinavir, osobito u podskupini bolesnika s visokim virusnim opterećenjem (> 100 000 kopija/ml na početku terapije; ITT, 46% prema 55%; AT, 84% prema 93% za abakavir i indinavir prema redoslijedu navođenja).
ACTG5095 je bilo randomizirano (1:1:1), dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano placebom, provedeno na 1147 odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju u kojem se uspoređivalo 3 režima: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) prema ZDV/3TC/EFV i prema ZDV/3TC/ABC. Nakon razdoblja praćenja s medijanom od 32 tjedna, trojna terapija s tri nukleozida ZDV/3TC/ABC pokazala se virološki inferiornom u odnosu na ostale dvije skupine, neovisno o inicijalnom virusnom opterećenju (< ili > 100 000 kopija/ml) s 26% ispitanika u terapijskoj skupini ZDV/3TC/ABC, 16% u terapijskoj skupini ZDV/3TC/EFV i 13% u skupini koja je primala 4 lijeka koji su kategorizirani je kao virološki neuspjeh (HIV RNA >200 kopija/ml). U 48. tjednu, udio ispitanika s HIV RNA <50 kopija/ml, slijedom navođenja bio je 63%, 80% i 86% za terapijske skupine ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV. Povjerenstvo za praćenje sigurnosti ispitivanja, temeljem većeg udjela bolesnika s virološkim neuspjehom, u tom trenutku obustavilo je daljnje sudjelovanje u ispitivanju skupine ZDV/3TC/ABC. Ostale terapijske skupine nastavile su se ispitivati u slijepim uvjetima.
Nakon razdoblja praćenja s medijanom od 144 tjedna, 25% ispitanika u terapijskoj grani ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% u terapijskoj grani ZDV/3TC/EFV kategorizirano je kao skupina s virološkim neuspjehom. Između dvije terapijske grane nije bilo značajne razlike u vremenu potrebnom za razvoj prvog virološkog neuspjeha (p=0,73, log-rank test). U tom ispitivanju dodatak ABC u kombinaciju ZDV/3TC/EFV nije značajno poboljšao djelotvornost.
| ZDV/3TC/ABC | ZDV/3TC/EFV | ZDV/3TC/ABC/EFV | ||
| Nedostatak virološkog odgovora (HIV RNA>200 kopija/ml) | 32 tjedna | 26 % | 16 % | 13 % |
| 144 tjedna | - | 26 % | 25 % | |
| Uspješan virološki odgovor (48 tjedana HIVRNA < 50 kopija/ml) | 63 % | 80 % | 86 % | |
U malom, otvorenom, pilot ispitivanju koje je u tijeku u bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirusne lijekove udio bolesnika s virusnim opterećenjem kojeg se ne može otkriti
(< 400 kopija/ml) nakon 24 tjedna liječenja s kombinacijom abakavira, lamivudina, zidovudina i efavirenza bio je oko 90% od čega je 80% imalo < 50 kopija/ml.
Ne postoje podaci o uporabi lijeka Trizivir u bolesnika koju ranije primali jaku terapiju, bolesnika kod kojih druge terapije nisu bile uspješne kao i bolesnika s uznapredovalom bolešću (CD4 stanice
< 50 stanica/mm3).
Stupanj koristi ove nukleozidne kombinacije u bolesnika koji su ranije primali jaku terapiju ovisit će o prirodi i trajanju ranijeg liječenja tijekom kojeg je možda došlo do selekcioniranja HIV-1 varijanti s ukriženom rezistencijom na abakavir, lamivudin ili zidovudin.
Do danas ne postoji dovoljno podataka o djelotvornosti i sigurnosti istovremene primjene lijeka Trizivir s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitorima proteaze (PI).
Apsorpcija
Abakavir, lamivudin i zidovudin se brzo i dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog sustava nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost peroralnog oblika abakavira, lamivudina i zidovudina u odraslih iznosi, prema redoslijedu navođenja, oko 83%, 80-85% te 60-70%.
U farmakokinetičkom ispitivanju provedenom na bolesnicima zaraženima virusom HIV-1, farmakokinetički parametri dinamičke ravnoteže abakavira, lamivudina i zidovudina bili slični onima dobivenim kod primjene samo lijeka Trizivir ili onima kod primjene kombinirane terapije tabletom s kombinacijom lamivudina/zidovudina i abakavirom, a slični su bili i vrijednostima dobivenima u ispitivanju bioekvivalencije lijeka Trizivir koje se provodilo na zdravim dobrovoljcima.
Ispitivanje bioekvivalencije uspoređivalo je Trizivir s istodobno uzetim abakavirom 300 mg, lamivudinom 150 mg i zidovudinom 300 mg. Ispitivao se i učinak hrane na brzinu i omjer apsorpcije. Pokazano je da je Trizivir bioekvivalentan abakaviru 300 mg, lamivudinu 150 mg i zidovudinu
300 mg koji su primijenjeni kao odvojene tablete za vrijednosti AUC0-∞ i Cmax. Hrana je smanjivala brzinu apsorpcije lijeka Trizivir (blago smanjenje Cmax (srednja vrijednost 18 – 32%) i povećavala vrijednost tmax (oko 1 sat), ali nije djelovala na raspon apsorpcije (AUC0-∞). Te promjene ne smatraju se klinički značajnima te se pri primjeni lijeka Trizivir ne preporučuju ograničenja vezana uz hranu.
Pri terapijskim dozama (jedna tableta lijeka Trizivir dva puta na dan) u bolesnika su izmjerene srednje vrijednosti (CV) ravnotežnog Cmax za abakavir, lamivudin i zidovudin u plazmi bile, prema redoslijedu navođenja, 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) i 1,56 µg/ml (83%). Odgovarajuće vrijednosti Cmin nisu se mogle utvrditi za abakavir dok su za lamivudin bile 0,14 µg/ml (70 %) i 0,01 µg/ml (64 %) za zidovudin. Srednje vrijednosti (CV) AUC za abakavir, lamivudin i zidovudin tijekom razdoblja doziranja od 12 sati bile su redom 6,39 µg.h/ml (31%), 5,73 µg.h/ml (31%) i 1,50 µg.h/ml (47%).
Umjereno povećanje vrijednosti Cmax (28%) zamijećeno je kod zidovudina kada je primjenjivan s lamivudinom, međutim, ukupna izloženost (AUC) nije se značajnije mijenjala. Zidovudin nema farmakokinetičkih učinaka na lamivudin. Zamijećen je učinak abakavira na zidovudin (Cmax smanjen 20%) i lamivudin (Cmax smanjen 35%).
Distribucija
Intravenska ispitivanja s abakavirom, lamivudinom i zidovudinom pokazala su da prividni srednji volumen distribucije iznosi oko 0,8, 1,3 i 1,6 l/kg, prema redoslijedu navođenja. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ograničeno se veže za glavni protein u plazmi, albumin (< 36% albumina u serumu in vitro). Vezanje zidovudina na proteine plazme iznosi 34% do 38%. Ispitivanja o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama veže slabo do umjereno (~ 49%) na proteine ljudske plazme. To upućuje na malu vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima uslijed istiskivanja s mjesta vezanja na proteine plazme.
Kod lijeka Trizivir se ne očekuju interakcije koje uključuju istiskivanje s veznog mjesta.
Podaci pokazuju da abakavir, lamivudin i zidovudin prodiru u središnji živčani sustav (SŽS) i ulaze u cerebrospinalnu tekućinu (CST). Srednji omjeri koncentracija lamivudina i zidovudina u SŽS/serumu 2 - 4 sata nakon peroralne primjene iznose oko 0,12 i 0,5, prema redoslijedu navođenja. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u SŽS i povezanost s kliničkom djelotvornošću nije poznat.
Ispitivanja s abakavirom pokazuju omjer CST-a u odnosu na plazmatsku AUC između 30 do 44%. Opažene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego IC50 abakavira od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan.
Biotransformacija
Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem renalnim putem u nepromijenjenom obliku. Vjerojatnost metaboličkih interakcija lamivudina s drugim lijekovima je mala zbog niskog opsega metabolizma u jetri (5 - 10%) i slabog vezanja za plazmatske proteine.
Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5’-glukuronid i u tom se obliku putem bubrega izlučuje približno 50 - 80% primijenjene doze lijeka. Zidovudin se nakon intravenske primjene jednim djelom metabolizira u 3’-amino-3’-deoksitimidin (AMT).
Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a oko 2% primijenjene doze izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Glavni putevi metabolizma u čovjeka odvijaju se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije te se pri tome stvaraju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid koji čine oko 66 % doze koja se izlučuju u urinu.
Eliminacija
Zabilježeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg, najvećim dijelom bubrežnim klirensom (> 70%) preko organskog kationskog transportnog sistema. Ispitivanja bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se smanjenje doze lamivudina u bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 30 ml/min (vidjeti dio 4.2).
U ispitivanjima s intravenski primijenjenim zidovudinom izmjerena srednja vrijednost poluvremena života u plazmi iznosila je 1,1 sat, a prosječni sistemski klirens iznosio je 1,6 l/h/kg. Renalni klirens zidovudina procijenjen je na 0,34 l/h/kg, upućujući na pretežno izlučivanje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Koncentracije zidovudina su povišene u bolesnika s uznapredovalim zatajenjem bubrega.
Srednja vrijednost poluvijeka abakavira je oko 1,5 sati. Nakon višestrukih oralnih doza abakavira od 300 mg dva puta na dan nije bilo značajnog nakupljanja lijeka. Eliminacija abakavira odvija se putem jetrenog metabolizma s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% ukupne primijenjene doze koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.
Posebne populacije bolesnika
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički podaci su dobiveni odvojeno za abakavir, lamivudin i zidovudin. Ograničeni podaci o bolesnicima s cirozom jetre pokazuju da kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog smanjene glukuronidacije može doći do nakupljanja zidovudina. Podaci dobiveni u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina.
Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od
600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24.1 (10.4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati su pokazali srednji (90% CI) porast AUC-a abakavira od 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvremena eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne može se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre zbog znatnih varijacija u izloženosti abakaviru. Na temelju podataka dobivenih za abakavir i zidovudin, Trizivir se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Poluvrijeme izlučivanja lamivudina iznosi 5 - 7 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg. Najvećim dijelom izlučuje se iz organizma putem bubrega (> 70%)
preko organskog kationskog transportnog sistema. Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina.
U ispitivanjima s intravenski primijenjenim zidovudinom izmjerena srednja vrijednost poluvremena života u plazmi iznosila je 1,1 sat, a srednji sistemski klirens iznosio je 1,6 l/h/kg. Renalni klirens zidovudina procijenjen je na 0,34 l/h/kg, upućujući na pretežno izlučivanje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Koncentracije zidovudina su povišene u bolesnika s uznapredovalim zatajenjem bubrega.
Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a približno 2% se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti slična je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i, prema tome, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno smanjenje doze.
Kako se može pokazati potreba za prilagodbom doze lamivudina i zidovudina u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min), kod njih se preporučuje primjena odvojenih pripravaka abakavira, lamivudina i zidovudina. Trizivir je kontraindiciran u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
Nisu dostupni farmakokinetički podaci u bolesnika starijih od 65 godina.
Farmaceutski podaci - TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg
Jezgra tablete:
celuloza, mikrokristalična, natrijev škroboglikolat (tipa A), magnezijev stearat.
Ovojnica tablete:
Opadry Green 03B11434 sadrži: hipromelozu, titanijev dioksid, polietilenglikol, boju indigo carmine aluminium lake i željezov oksid, žuti.
Trizivir tablete su dostupne u neprozirnim bijelim PCTFE/PVC-Al blister pakiranjima ili PVC/PCTFE/PVC-Al/papir blister pakiranjima sa folijom sigurnom za djecu koji sadrže 60 tableta ili HDPE bočicama sa zatvaračem sigurnim za djecu koje sadrže 60 tableta.