Atezyrix 1 mg/g mast
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Atezyrix 1 mg/g
Atezyrix 1 mg/g mast je indicirana u odraslih i adolescenata (u dobi od 16 ili više godina). Liječenje rasplamsane bolesti
Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)
Liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih koji ne podnose ili nemaju prikladan odgovor na konvencionalne terapije, kao što su topikalni kortikosteroidi.
Terapija održavanja
Liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa za sprječavanje rasplamsavanja i produljenja razdoblja bez rasplamsavanja u bolesnika s visokom učestalošću egzacerbacije bolesti (tj. nastaje 4 ili više puta godišnje) koji su imali početni odgovor (lezije potpuno nestale, gotovo nestale ili blago zahvaćaju kožu) na liječenje takrolimus mašću dvaput na dan u trajanju do najviše 6 tjedana.
Liječenje Atezyrix mašću treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju atopijskog dermatitisa.
Doziranje
Liječenje rasplamsane bolesti
Ovaj lijek se može uporabiti za kratkotrajno i za intermitentno dugotrajno liječenje. Liječenje se ne smije kontinuirano provoditi bez prekida.
Liječenje Atezyrix mašću treba započeti kod pojave prvih znakova i simptoma. Atezyrix mašću je potrebno liječiti svako zahvaćeno područje kože sve dok lezije potpuno ili gotovo ne nestaHnu iAli bLlagoM E D
zahvaćaju kožu. Nakon toga se bolesnici smatraju pogodnima za terapiju održavanja (vidjeti niže). Kod prvih znakova povratka (rasplamsavanja) simptoma bolesti potrebno je ponovno uvesti liječenje.
Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)
Liječenje je potrebno započeti Atezyrix 1 mg/g mašću dvaput na dan i nastaviti sve do nestanka lezija. Ako se simptomi vrate, potrebno je ponovno započeti liječenje Atezyrix 1 mg/g mašću dvaput na dan. Potrebno je pokušati smanjiti učestalost primjene ili primjenjivati manju jačinu masti koja sadrži 0,3 mg/g takrolimusa, ako kliničko stanje to dopusti.
Općenito se poboljšanje vidi u roku od tjedan dana od početka liječenja. Ako se nakon dva tjedna liječenja ne vide znakovi poboljšanja, potrebno je razmotriti daljnje mogućnosti liječenja.
Starije osobe
Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba. Međutim, dostupno kliničko iskustvo u ove populacije bolesnika nije pokazalo da je potrebna prilagodba doziranja.
Pedijatrijska populacija
Atezyrix 1 mg/g mast ne smije se koristiti kod djece i adolescenata ispod 16 godina.
U djece u dobi od 2 do 16 godina potrebno je primjenjivati samo takrolimus 0,3 mg/g mast.
Takrolimus mast ne smije se primjenjivati u djece ispod 2 godine prije nego što dodatni podaci ne postanu dostupni.
Terapija održavanja
Bolesnici koji odgovore na liječenje takrolimus mašću dvaput na dan u trajanju do najviše 6 tjedana (lezije nestale, gotovo nestale ili blago zahvaćaju kožu) pogodni su za terapiju održavanja.
Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)
Odrasli bolesnici (u dobi od 16 ili više godina) trebaju primjenjivati Atezyrix 1 mg/g mast. Atezyrix mast treba nanositi jedanput na dan dvaput tjedno (npr. ponedjeljkom i četvrtkom) na područja koja obično budu zahvaćena atopijskim dermatitisom kako bi se spriječilo napredovanje do rasplamsavanja bolesti. Između nanošenja potrebna je stanka od 2 do 3 dana bez liječenja Atezyrix mašću.
Nakon 12 mjeseci liječenja, liječnik treba provjeriti stanje bolesnika i donijeti odluku o tome hoće li se nastaviti terapija održavanja s obzirom na to da nema podataka o sigurnosti liječenja u trajanju duljem od 12 mjeseci.
Ako se ponovno pojave znakovi rasplamsavanja bolesti, potrebno je ponovno uvesti liječenje dvaput na dan (vidjeti dio o liječenju rasplamsane bolesti, gore).
Starije osobe
Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba (vidjeti dio o liječenju rasplamsane bolesti, gore).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost takrolimus 1mg/g masti nije utvrđena kod djece mlađe od 16 godina.
Način primjene
H A L M E D
Atezyrix mast potrebno je nanijeti u tankom sloju na zahvaćena ili obično zahvaćena područja kože. Atezyrix mast može se primijeniti na bilo koji dio tijela, uključujući lice, vrat i područja pregiba, osim na sluznice. Atezyrix mast ne smije se nanijeti ispod okluzivnog povoja zato što takav način primjene nije ispitan u bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost na djelatnu tvar, makrolide općenito ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Tijekom primjene takrolimus masti potrebno je smanjiti izlaganje kože suncu, a uporaba ultraljubičastog (UV) svjetla u solarijima i terapija UVB ili UVA zrakama u kombinaciji s psoralenima (PUVA) mora se izbjegavati (vidjeti dio 5.3). Liječnici trebaju savjetovati bolesnicima odgovarajuće metode za zaštitu od sunca, na primjer, da što manje vremena provode na suncu, koriste pripravke za zaštitu od sunca i pokrivaju kožu odgovarajućom odjećom. Takrolimus mast ne smije se nanositi na lezije koje se smatraju potencijalno zloćudnima ili prekancerozama. Liječnik treba pregledati razvoj bilo koje nove promjene koja nastane u liječenom području, a razlikuje se od prethodnog ekcema.
Primjena takrolimus masti ne preporučuje se u bolesnika s oštećenom kožnom barijerom, kao što je Nethertonov sindrom, lamelarna ihtioza, generalizirana eritroderma, pyoderma gangrenosum i kožni oblik bolesti presatka protiv primatelja (engl. Graft Versus Host Disease). Ta kožna stanja mogu povećati sistemsku apsorpciju takrolimusa. Nakon stavljanja lijeka u promet kod tih su stanja zabilježeni slučajevi povišene razine takrolimusa u krvi. Takrolimus mast se ne smije primjenjivati u bolesnika s urođenom ili stečenom imunodeficijencijom ili u bolesnika na terapiji koja uzrokuje imunosupresiju.
Pedijatrijska populacija
Potreban je oprez ako se takrolimus mast primjenjuje tijekom duljeg razdoblja u bolesnika u kojih je zahvaćena velika površina kože, osobito u djece (vidjeti dio 4.2). Tijekom liječenja takrolimus mašću potrebno je stalno pregledavati bolesnike, osobito pedijatrijske bolesnike, s obzirom na njihov odgovor na liječenje i potrebu kontinuiranog liječenja. Nakon 12 mjeseci, ti pregledi trebaju uključiti obustavu liječenja takrolimus mašću u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Atezyrix 1 mg/g mast sadrži djelatnu tvar takrolimus, inhibitor kalcineurina. U bolesnika s presađenim organom, produljena sistemska izloženost jakoj imunosupresiji nakon sistemske primjene inhibitora kalcineurina povezana je s povećanim rizikom od razvoja limfoma i zloćudnih bolesti kože. U bolesnika s atopijskim dermatitisom koji se liječe takrolimus mašću nisu opažene značajne sistemske razine takrolimusa, a uloga lokalne imunosupresije nije poznata. Na temelju rezultata dugoročnih ispitivanja i iskustva nije potvrđena veza između liječenja takrolimus mašću i razvoja zloćudnih bolesti, ali nije moguće izvesti definitivne zaključke. Preporučuje se upotrebljavati takrolimus mast najmanje jačine i s najmanjom učestalosti primjene te tijekom najkraćeg potrebnog vremena ovisno o liječnikovoj procjeni kliničkog stanja (vidjeti dio 4.2).
Limfadenopatija nije bila često (0,8%) zabilježena u kliničkim ispitivanjima. Većina tih slučajeva bila je povezana s infekcijama (kože, dišnog sustava, zuba) i riješila se odgovarajućom antibiotskom terapijom. Limfadenopatiju prisutnu na početku terapije treba ispitati i držati pod nadzorom. U slučaju trajne limfadenopatije, potrebno je ispitati njezin uzrok. U odsutnosti jasnog uzroka limfadenopatije ili u prisutnosti akutne infektivne mononukleoze, potrebno je razmotriti prekid liječenja takrolimus mašću. Bolesnike koji tijekom liječenja razviju limfadenopatiju potrebno je pratiti kako bi se osiguralo da se limfadenopatija povukla.
H A L M E D
Bolesnici s atopijskim dermatitisom skloni su površinskim infekcijama kože. Djelotvornost i sigurnost takrolimus masti u liječenju klinički inficiranog atopijskog dermatitisa nije procijenjena. Prije početka liječenja takrolimus mašću, potrebno je izliječiti kliničke infekcije na liječenim područjima. Liječenje takrolimus mašću povezano je s povećanim rizikom od folikulitisa i infekcija herpes virusom (herpes simpleks dermatitis [herpetički ekcem], herpes simpleks [groznica], Kaposijeva varičeliformna erupcija) (vidjeti dio 4.8). U prisutnosti tih infekcija, potrebno je procijeniti ravnotežu rizika i koristi povezanih s primjenom takrolimus masti.
Emolijensi se ne smiju nanositi na isto područje na koje je primijenjena takrolimus mast 2 sata nakon nanošenja. Nije procijenjena istovremena primjena drugih topikalnih preparata. Ne postoji iskustvo s istovremenom primjenom sistemskih kortikosteroida ili imunosupresivnih lijekova.
Potrebno je izbjegavati kontakt s očima i sluznicama. Ako se mast slučajno nanese na ta područja, treba je temeljito obrisati i/ili isprati vodom.
U bolesnika nije ispitana primjena takrolimus masti ispod okluzivnih povoja. Okluzivni povoji se ne preporučuju.
Kao i nakon nanošenja bilo kojeg topikalnog lijeka, bolesnici trebaju oprati ruke nakon primjene, osim ako ruke nisu liječeno područje.
Takrolimus se opsežno metabolizira u jetri pa, iako su koncentracije u krvi nakon topikalne terapije niske, mast je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika sa zatajenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Nisu provedena službena ispitivanja interakcija topikalnih lijekova i takrolimus masti.
Takrolimus se ne metabolizira u ljudskoj koži, što pokazuje da ne postoji mogućnost nastanka perkutanih interakcija koje bi mogle utjecati na metabolizam takrolimusa.
Sistemski dostupan takrolimus metabolizira se putem jetrenog citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Sistemska izloženost nakon topikalne primjene takrolimus masti je niska (<1,0 ng/mL) i na nju najvjerojatnije neće utjecati istovremena primjena tvari za koje se zna da inhibiraju CYP3A4. Međutim, mogućnost interakcija ne može se isključiti pa je potreban oprez kod istovremene sistemske primjene poznatih inhibitora CYP3A4 (npr. eritromicina, itrakonazola, ketokonazola i diltiazema) u bolesnika s proširenom i/ili eritrodermatoznom bolešću.
Pedijatrijska populacija
U djece od 2 do 11 godina starosti ispitana je interakcija s protein-konjugiranim cjepivom protiv bakterije Neisseria meningitidis seroskupine C. Nije opažen utjecaj na neposredni odgovor na cijepljenje, na stvaranje imunološkog pamćenja ili humoralne ili stanične imunosti (vidjeti dio 5.1).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni takrolimus masti u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon sistemske primjene (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Takrolimus mast se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako za time postoji jasna potreba. Dojenje
Podaci u ljudi pokazuju da se takrolimus nakon sistemske primjene izlučuje u majčino mlijeko. Iako su klinički podaci pokazali da je sistemska izloženost nakon primjene takrolimusa niska, ne preporučuje se dojiti tijekom liječenja takrolimus mašću.
Plodnost
H A L M E D
Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost.
Takrolimus mast ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U kliničkim je ispitivanjima približno 50% bolesnika imalo neku vrstu nuspojave u obliku nadraženosti kože na mjestu primjene. Žarenje i svrbež bili su vrlo česti, obično blage do umjerene težine i uglavnom su se povlačili u roku od jednog tjedna od početka liječenja. Eritem je bila česta nuspojava nadraženosti kože. Osjećaj topline, bola, parestezije i osip na mjestu primjene također su bili često zabilježeni. Nepodnošenje alkohola (naleti crvenila u licu ili nadraženost kože nakon konzumiranja alkohola) bilo je često.
Bolesnici mogu imati povećan rizik od folikulitisa, akni i infekcija herpes virusom.
Nuspojave za koje se čini da su povezane s liječenjem navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10) i manje česte (≥ 1/1000 i < 1/100). U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Klasa organskog sustava | Vrlo često≥1/10 | Često≥1/100, <1/10 | Manje često≥1/1000,<1/100 | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) | |
| Infekcije i infestacije | lokalne infekcije kože bez obzira na konkretan uzrok uključujući, između ostaloga:herpetični ekcem, folikulitis,herpes simpleks, infekcija herpes virusom,Kaposijeva varičeliformna erupcija* | oftalmološke herpes infekcije* | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | nepodnošenje alkohola (naleti crvenila u licu ili nadraženost kože nakon konzumiranja alkoholnogpića) | ||||
| Poremećaji živčanog sustava | parestezije i disestezije (hiperestezija, žarenje) | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrbež | akne* | rozacea* lentigo* | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | žarenje na mjestu primjene,svrbež na mjestu primjene | toplina na mjestu primjene, eritem na mjestu primjene, bol na mjestu primjene, nadraženost na mjestu primjene,parestezija na mjestu | edem na mjestu primjene* | ||
| H A L M E D27 - 08 - 2026O D O B R E N O | |||||
| Klasa organskog sustava | Vrlo često≥1/10 | Često≥1/100, <1/10 | Manje često≥1/1000,<1/100 | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) |
| primjene,osip na mjestu primjene | ||||
| Pretrage | povećana razina lijeka* (vidjeti dio 4.4) |
*Nuspojava je bila zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet Terapija održavanja
U ispitivanju terapije održavanja (liječenje dvaput tjedno) u odraslih i djece s umjerenim i teškim atopijskim dermatitisom, zabilježeno je da se sljedeće nuspojave pojavljuju češće nego u kontrolnoj skupini: impetigo na mjestu primjene (7,7% u djece) i infekcije na mjestu primjene (6,4% u djece i 6,3% u odraslih).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Atezyrix 1 mg/g
Farmakoterapijska skupina: ostali dermatološki pripravi, pripravci za dermatitis, isključujući kortikosteroide, ATK oznaka: D11AH01
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Mehanizam djelovanja takrolimusa u atopijskom dermatitisu nije potpuno objašnjen. Primijećeno je sljedeće, ali nije poznato koji je klinički značaj tih opažanja u atopijskom dermatitisu.
Vezanjem za poseban citoplazmatski imunofilin (FKBP12) takrolimus inhibira puteve prijenosa signala u T stanicama koji ovise o kalciju i tako sprječava transkripciju i sintezu IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i drugih citokina poput GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.
In vitro, u Langerhansovim stanicama izoliranim iz normalne ljudske kože, takrolimus je smanjio stimulacijsko djelovanje na T stanice. Također se pokazalo da takrolimus inhibira oslobađanje upalnih medijatora iz mastocita, bazofila i eozinofila u koži.
U životinja je takrolimus mast potisnula upalne reakcije u modelima eksperimentalnog i spontanog dermatitisa koji nalikuju atopijskom dermatitisu u ljudi. Takrolimus mast nije smanjila debljinu kože niti prouzročila atrofiju kože u životinja.
U bolesnika s atopijskim dermatitisom poboljšanje kožnih lezija tijekom liječenja takrolimus mašću bilo je povezano sa smanjenim izražavanjem Fc receptora na Langerhansovim stanicama i smanjenjem njihovog hiperstimulacijskog djelovanja na T stanice. Takrolimus mast ne utječe na sintezu kolagena u ljudi.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost takrolimus masti bila je procijenjena u više od 18 500 bolesnika liječenih takrolimus mašću u kliničkim ispitivanjima, u fazama I do III. Tu su prikazani podaci iz šest velikih ispitivanja.
U šestomjesečnom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju, mast sa 1 mg/g takrolimusa primjenjivana je dvaput na dan odraslima s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom i uspoređena s režimom na temelju topikalnih kortikosteroida (0,1% hidrokortizon butiratom za trup i ekstremitete, 1% hidrokortizonacetatom za lice i vrat). Primarni ishod bila je stopa odgovora nakon 3 mjeseca, definirana kao udio bolesnika s najmanje 60% poboljšanja na modificiranom indeksu površine i težine ekcema (mEASI; engl. modified Eczema Area and Severity Index) do 3. mjeseca u odnosu na početno stanje. Stopa odgovora u skupini koja je liječena takrolimusom od 1 mg/g (71,6%) bila je značajno viša od onog u skupini koja je liječena topikalnim kortikosteroidima (50,8%; p < 0,001; Tablica 1). Stope odgovora u 6. mjesecu bile su usporedive s rezultatima u 3. mjesecu.
Tablica 1: Djelotvornost u 3. mjesecu| Režim topikalnihkortikosteroida§ (N=485) | Takrolimus 1 mg/g (N=487) | |
| Stopa odgovora s ≥60% poboljšanja na mEASI (primarni ishod)§§ | 50,8% | 71,6% |
| Poboljšanje ≥90% premaliječničkoj ocjeni općeg stanja | 28,5% | 47,7% |
§ Režim topikalnim kortikosteroidima = 0,1% hidrokortizon butirat za trup i ekstremitete, 1% hidrokortizonacetat za lice i vrat
§§ više vrijednosti = veće poboljšanje
Incidencija i priroda većine nuspojava bile su slične u obje terapijske skupine. Žarenje kože, herpes simpleks, nepodnošenje alkohola (naleti crvenila u licu ili osjetljivost kože nakon uzimanja alkohola), trnci u koži, hiperestezija, akne i gljivični dermatitis javljali su se češće u skupini liječenoj takrolimusom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima ni u jedne skupine tijekom cijelog trajanja ispitivanja.
U drugom ispitivanju, djeca od 2 do 15 godina starosti s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom liječena su dvaput na dan tijekom tri tjedna mašću sa 0,3 mg/g takrolimusa, mašću sa 1 mg/g takrolimusa ili mašću sa 1% hidrokortizonacetata. Primarni ishod bila je površina ispod krivulje (AUC) mEASI-a kao stopa početnih vrijednosti uprosječen za razdoblje liječenja. Rezultati tog multicentričnog, dvostruko slijepog, randomiziranog ispitivanja pokazali su da je takrolimus mast, kako od 0,3 mg/g tako i od 1 mg/g, značajno djelotvornija (p < 0,001 za obje jačine) nego mast sa 1% hidrokortizonacetata (Tablica 2).
Tablica 2: Djelotvornost u 3. tjednu| Hidrokortizonacetat 1% (N=185) | Takrolimus0,3 mg/g (N=189) | Takrolimus1 mg/g (N=186) | |
| Medijan mEASI-ja kao stopa početnog prosječnog AUC-a(primarni ishod)§ | 64,0% | 44,8% | 39,8% |
| Poboljšanje za ≥ 90% premaliječničkoj ocjeni općeg stanja | 15,7% | 38,5% | 48,4% |
§ niže vrijednosti = veće poboljšanje
Incidencija lokalnog žarenja na koži bila je veća u skupinama liječenima takrolimusom nego u skupini liječenoj hidrokortizonom. Svrbež se smanjio tijekom vremena u skupini liječenoj takrolimusom, ali ne i u skupini liječenoj hidrokortizonom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima ni u jednoj terapijskoj skupini tijekom cijelog trajanja kliničkog ispitivanja.
Svrha trećeg multicentričnog, dvostruko slijepog, randomiziranog ispitivanja bila je procjena djelotvornosti i sigurnosti masti sa 0,3 mg/g takrolimusa koja se nanosila jedanput ili dvaput na dan u odnosu na primjenu masti sa 1% hidrokortizonacetata dvaput na dan u djece s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Liječenje je trajalo do tri tjedna.
Tablica 3: Djelotvornost u 3. tjednu| Hidrokortizonacetat 1%Dvaput na dan (N = 207) | Takrolimus 0,3 mg/g jedanput na dan(N = 207) | Takrolimus 0,3 mg/g dvaput na dan(N = 210) | |
| Medijan mEASI stopasmanjenja (primarni ishod)§ | 47,2% | 70,0% | 78,7% |
| Poboljšanje za ≥ 90% premaliječničkoj ocjeni općeg stanja | 13,6% | 27,8% | 36,7% |
§ više vrijednosti = veće poboljšanje
Primarni ishod bio je definiran kao stopa smanjenja mEASI od početne vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja. Pokazalo se da je poboljšanje statistički značajno bolje uz primjenu masti sa 0,3 mg/g takrolimusa jedanput na dan i dvaput na dan u usporedbi s mašću s hidrokortizonacetatom dvaput na dan (p < 0,001 za obje primjene). Liječenje dvaput na dan mašću sa 0,3 mg/g takrolimusa bilo je djelotvornije nego primjena jedanput na dan (Tablica 3). Incidencija lokalnog žarenja kože bila je veća u skupini liječenoj takrolimusom nego u skupini liječenoj hidrokortizonom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima niti u jednoj skupini tijekom cijelog trajanja ispitivanja.
U četvrtom je ispitivanju približno 800 bolesnika (starosti ≥ 2 godine) intermitentno ili kontinuirano primjenjivalo mast sa 1 mg/g takrolimusa u otvorenom, dugotrajnom ispitivanju sigurnosti u trajanju do četiri godine, s time da je 300 bolesnika primalo liječenje najmanje tri godine, a 79 bolesnika najmanje 42 mjeseca. Na temelju promjene EASI rezultata u odnosu na početnu vrijednost i površinu tijela, bolesnici su bez obzira na dob imali poboljšanje atopijskog dermatitisa u svim daljnjim vremenskim točkama. Osim toga, nije bilo dokaza gubitka djelotvornosti tijekom trajanja kliničkog ispitivanja. Ukupna incidencija
štetnih događaja postupno se smanjivala s trajanjem ispitivanja u svih bolesnika neovisno o njihovoj dobi. Tri najčešće zabilježena štetna događaja bili su simptomi nalik gripi (prehlada, obična prehlada, influenca, infekcija gornjih dišnih puteva, itd.), svrbež i žarenje kože. U ovom dugotrajnom ispitivanju nisu bili opaženi prethodno nezabilježeni štetni događaji kod kraće primjene i/ili u prethodnim ispitivanjima.
Djelotvornost i sigurnost takrolimus masti u terapiji održavanja kod blagog do teškog atopijskog dermatitisa bila je procijenjena u 524 bolesnika u fazi III dva multicentrična, klinička ispitivanja sličnog ustroja, jednog u odraslih bolesnika (≥ 16 godina) i jednog u pedijatrijskih bolesnika (2 - 15 godina). U oba su ispitivanja bolesnici s aktivnom bolešću ušli u razdoblje otvorenog ispitivanja tijekom kojeg su liječili kožu zahvaćenu lezijama takrolimus mašću dvaput na dan sve dok poboljšanje nije postiglo unaprijed definirani rezultat (Opća procjena ispitivača [engl. Investigator’s Global Assessment, IGA] ≤ 2, tj, bolest je potpuno nestala, gotovo potpuno nestala ili je blaga) tijekom najviše 6 tjedana. Nakon toga, bolesnici su ušli u dvostruko slijepo razdoblje kontrole bolesti (DCP; engl. Disease Control Period) u trajanju do 12 mjeseci. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primjenjivala takrolimus mast (1 mg/g u odraslih; 0,3 mg/g u djece) ili podlogu, jedanput na dan dvaput tjedno, ponedjeljkom i četvrtkom. Ako je nastupila egzacerbacija bolesti, bolesnici su bili liječeni u otvorenom ispitivanju takrolimus mašću dvaput na dan tijekom najviše 6 tjedana sve dok se rezultat na ljestvici opće procjene ispitivača nije vratio na ≤ 2.
Primarni ishod u oba ispitivanja bio je broj egzacerbacija bolesti koje su zahtijevale „znatnu terapijsku intervenciju“ tijekom DCP, a bile su definirane kao egzacerbacije s rezultatom na IGA ljestvici od 3 do 5 (tj. umjerena, teška ili jako teška bolest) prvog dana rasplamsavanja bolesti i koju je bilo potrebno liječiti dulje od 7 dana. Oba su ispitivanja pokazala značajnu korist kod liječenja takrolimus mašću dvaput tjedno s obzirom na primarne i ključne sekundarne ishode tijekom razdoblja od 12 mjeseci u objedinjenoj populaciji bolesnika s blagim do teškim atopijskim dermatitisom. Ove su razlike ostale statistički značajne i u podanalizi objedinjene populacije bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (Tablica 4). U ovim ispitivanjima nisu zabilježeni štetni događaji koje nisu prethodno bili zabilježeni.
Tablica 4: Djelotvornost (podpopulacija s umjerenom do teškom bolešću)| Odrasli, ≥16 godina | Djeca, 2-15 godina | |||||
| Takrolimus 1 mg/g | Podloga | Takrolimus | Podloga | |||
| Dvaput tjedno | Dvaput tjedno | 0,3 mg/g | Dvaput tjedno | |||
| (N=80) | (N=73) | Dvaput tjedno | (N=75) | |||
| (N=78) | ||||||
| Medijan broja EB koje su | ||||||
| zahtijevale znatnu | 1,0 (48,8%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) | ||
| intervenciju prilagođeno | ||||||
| na rizično razdoblje (% | ||||||
| bolesnika bez EB koje su | ||||||
| zahtijevale znatnu | ||||||
| intervenciju) | ||||||
| Medijan vremena do prve | 142 dana | 15 dana | 217 dana | 36 dana | ||
| EB koja je zahtijevala | ||||||
| znatnu intervenciju | ||||||
| Medijan broja EB | ||||||
| prilagođen za rizičnorazdoblje (% bolesnika | 1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) | ||
| bez ijednog razdoblja | ||||||
| EB) | ||||||
| Medijan vremena do prve | 123 dana | 14 dana | 146 dana | |||
| 17 | dana | |||||
| H A L M E D27 - 08 - 2026O D O B R E N O | ||||||
| EB | ||||
| Prosječna (SD) stopadana liječenja EB | 16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) |
EB: egzacerbacija bolesti
P < 0,001 u korist masti sa 1 mg/g takrolimusa (odrasli) i 0,3 mg/g takrolimusa (djeca) za primarne i ključne sekundarne ishode
Provedeno je dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje na usporednim skupinama u trajanju od sedam mjeseci u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do 11 godina) s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom. U jednoj se skupini bolesnicima primjenjivala takrolimus 0,3 mg/g mast (n = 121) dvaput na dan tijekom 3 tjedna, a nakon toga jedanput na dan do nestanka lezija. U usporednoj skupini bolesnicima se primjenjivala mast sa 1% hidrokortizonacetata (HA) za glavu i vrat i mast sa 0,1% hidrokortizon butirata za trup i udove (n = 111) dvaput na dan tijekom 2 tjedna te nakon toga HA dvaput na dan na sva zahvaćena područja. Tijekom ovog razdoblja, u svih je bolesnika i kontrolnih ispitanika (n
= 44) provedena primarna imunizacija i ponovna primjena protein-konjugiranog cjepiva protiv bakterije
Neisseria meningitidis seroskupine C.
Primarni ishod u ovom ispitivanju bila je stopa odgovora na cijepljenje, definirana kao stopa bolesnika s titrom baktericidnih protutijela u serumu (SBA) ≥ 8 prilikom posjeta u 5. tjednu. Analiza stope odgovora u 5. tjednu pokazala je sličnost u obje terapijske skupine (hidrokortizon 98,3%, takrolimus mast 95,4%; 7 - 11 godina: 100% u obje skupine). Rezultati u kontrolnoj skupini bili su slični. Primarni odgovor na cijepljenje nije bio promijenjen.
Klinički su podaci pokazali da su koncentracije takrolimusa u sistemskoj cirkulaciji nakon topikalne primjene niske i prolazne, kad su mjerljive.
Apsorpcija
Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika pokazuju da nema ili gotovo nema sistemske izloženosti takrolimusu nakon jednokratne ili ponovljene topikalne primjene takrolimus masti.
Najniže koncentracije za sistemsku imunosupresiju za takrolimus primijenjen oralno iznose 5 do 20 ng/mL u bolesnika s presađenim organom. Većina bolesnika s atopijskim dermatitisom (odrasli i djeca) liječenih jednokratnom ili ponovljenom primjenom takrolimus masti (0,3 –1 mg/g) i dojenčad u dobi od 5 mjeseci liječena takrolimus mašću (0,3 mg/g) imali su koncentracije u krvi < 1,0 ng/mL. Kad su opažene koncentracije u krvi iznad 1,0 ng/mL, pokazalo se da su prolazne. Sistemska izloženost povećava se s povećanjem područja liječenja. Međutim, količina i brzina apsorpcije topikalnog takrolimusa smanjuju se kako koža cijeli. I u odraslih i u djece u kojih je liječeno u prosjeku 50% površine tijela, sistemska izloženost (tj. AUC) takrolimusu iz masti približno je 30 puta manja od one opažene kod peroralnih imunosupresivnih doza u bolesnika s presađenim bubregom ili jetrom. Najniža koncentracija takrolimusa u krvi pri kojoj se mogu opaziti sistemski učinci nije poznata.
Nema dokaza sistemskog nakupljanja takrolimusa u bolesnika (odraslih i djece) liječenih tijekom duljeg razdoblja (do jedne godine) takrolimus mašću.
Distribucija
Budući da je sistemska izloženost takrolimusu iz masti niska, smatra se da visoka stopa vezanja takrolimusa za proteine plazme (> 98,8%) nije klinički značajna.
Nakon topikalne primjene takrolimus masti, takrolimus selektivno prodire u kožu i minimalno ulazi u sistemsku cirkulaciju.
Biotransformacija
Metabolizam takrolimusa u ljudskoj koži nije bio mjerljiv. Sistemski dostupan takrolimus opsežno se metabolizira u jetri putem CYP3A4.
H A L M E D
Eliminacija
Pokazalo se da takrolimus ima malu brzinu klirensa kad se primjenjuje intravenski. Prosječni ukupni tjelesni klirens iznosi približno 2,25 l/h. Jetreni klirens sistemski dostupnog takrolimusa može biti smanjen u ispitanika s teškim oštećenjem jetre ili u ispitanika koji se istovremeno liječe lijekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4.
Nakon ponovne topikalne primjene masti, procijenjeno je da prosječan poluvijek takrolimusa iznosi 75 sati u odraslih i 65 sati u djece.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika takrolimusa nakon topikalne primjene slična je onoj zabilježenoj u odraslih, uz minimalnu sistemsku izloženost i bez dokazanog nakupljanja (vidjeti gore).
Farmaceutski podaci - Atezyrix 1 mg/g
H A L M E D
Vazelin, bijeli
Parafin, tekući Propilenkarbonat Bijeli pčelinji vosak Parafin, tvrdi
Laminirane tube koje sadrže unutarnji sloj od HDPE-a, zatvorenima aluminijskim zaštitnim zatvaračem i bijelim polipropilenskim navojnim čepom.
Veličine pakiranja:
1 tuba od 10 g ili 30 g.
Višestruko pakiranje koje sadrži 2 tube, svaka po 30 g. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.