Ziglip 145 mg tablete su indicirane kao dodatak dijeti i drugom nefarmakološkom liječenju (npr. tjelovježba, smanjenje tjelesne težine) u liječenju:

• teške hipertrigliceridemije sa ili bez sniženog HDL kolesterola;

• miješane hiperlipidemije kada su statini kontraindicirani ili ih bolesnik ne podnosi;

• miješane hiperlipidemije u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom, kao dodatak statinima kada trigliceridi i HDL kolesterol nisu adekvatno kontrolirani.

Dijetetske mjere, uvedene prije početka uzimanja lijeka, moraju se nastaviti provoditi.

Odgovor na liječenje mora se kontrolirati određivanjem vrijednosti serumskih lipida. Ako se ne postigne adekvatan odgovor nakon nekoliko mjeseci (npr. 3 mjeseca), mora se razmotriti uvođenje dodatnih ili drugih terapijskih mjera.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta od 145 mg fenofibrata jednom na dan. Bolesnici koji već uzimaju jednu kapsulu fenofibrata od 200 mg ili jednu tabletu fenofibrata od 160 mg drugih proizvođača mogu prijeći na uzimanje jedne tablete fenofibrata od 145 mg bez prilagođavanja doze.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze. Preporučuje se uobičajena doza, osim kod smanjene funkcije bubrega s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m² (vidjeti dio Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Fenofibrat se ne smije primjenjivati u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega, definiranog procijenjenom brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m².

U slučaju procijenjene brzine glomerularne filtracije između 30 i 59 ml/min/1,73 m², doza fenofibrata ne smije biti veća od 100 mg jednom dnevno u standardnom obliku, odnosno 67 mg jednom dnevno u mikroniziranom obliku.

Ako se, tijekom praćenja, procijenjena brzina glomerularne filtracije neprestano smanjuje do < 30 ml/min/1,73 m², primjena fenofibrata mora se prekinuti.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Ziglip 145 mg tablete se ne preporučuju za uporabu u bolesnika s bolesti jetre zbog nedostatka podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fenofibrata u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se uporaba fenofibrata ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji ispod 18 godina starosti.

Način primjene

Za primjenu kroz usta. Tabletu treba progutati cijelu, uz čašu vode. Ziglip 145 mg tablete se mogu uzimati u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2.).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu i neobjašnjeni trajni poremećaj jetrene funkcije).

• Bolest žučnog mjehura.

• Teška insuficijencija bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m²).

• Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija pri uzimanju fibrata ili ketoprofena.

• Kronični ili akutni pankreatitis, osim akutnog pankreatitisa zbog teške hipertrigliceridemije.

Sekundarni uzroci hiperlipidemije

Sekundarni uzroci hiperkolesterolemije, poput nekontroliranog dijabetes melitusa tipa 2, hipotireoze, nefrotskog sindroma, disproteinemije, opstruktivne bolesti jetre ili alkoholizma, moraju se primjereno liječiti prije početka liječenja fenofibratom.

Sekundarni uzrok hiperkolesterolemije povezan s farmakološkim liječenjem može se opaziti kod diuretika, β-blokatora, estrogena, progestagena, kombiniranih oralnih kontraceptiva, imunosupresiva i inhibitora proteaze. U tim se slučajevima mora razlučiti je li hiperlipidemija primarna ili sekundarna (moguće povišene vrijednosti lipida prouzročene tim lijekovima).

Jetrena funkcija

Kao i pri uzimanju ostalih lijekova za sniženje razine lipida, prijavljeni su slučajevi povišenih vrijednosti transaminaza u nekih bolesnika. U većini slučajeva ova su povećanja bila prolazna, blaga i asimptomatska. Preporučuje se kontrola vrijednosti transaminaza svaka tri mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci liječenja, a nakon toga povremeno. Treba obratiti posebnu pozornost na bolesnike s povišenim vrijednostima transaminaza, a liječenje se mora prekinuti ako vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) porastu više od 3 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti.

Kada se pojave simptomi hepatitisa (npr. žutica, svrbež), te ih potvrde laboratorijske pretrage, potrebno je prekinuti liječenje fenofibratom.

Pankreas

Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa u bolesnika koji su uzimali fenofibrat (vidjeti dijelove 4.3. i 4.8.).

Razlog može biti izostanak učinka lijeka u bolesnika s teškom hipertrigliceridemijom, izravan učinak samog lijeka ili sekundarno, zbog začepljenja glavnog žučovoda žučnim kamencima ili pijeskom.

Mišići

Prijavljena je mišićna toksičnost, uključujući rijetke slučajeve rabdomiolize sa zatajenjem bubrega ili bez njega uz primjenu fibrata kao i ostalih lijekova za sniženje razine lipida. Pojavnost poremećaja raste u bolesnika s hipoalbuminemijom i bubrežnom insuficijencijom u anamnezi.

U bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj miopatije i/ili rabdomiolize, uključujući starije od 70 godina, nasljedne mišićne poremećaje u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, oštećenu funkciju bubrega, hipotireozu, te povećan unos alkohola, povećan je rizik od rabdomiolize. U tih bolesnika mora se pažljivo odvagnuti omjer između rizika i koristi liječenja fenofibratom.

Mora se posumnjati na mišićnu toksičnost u bolesnika s difuznom mijalgijom, miozitisom, grčevima i slabošću mišića i/ili znatno povišenim vrijednostima kreatin fosfokinaze (CPK) (više od 5 puta većim od gornje granice referentnih vrijednosti). U takvim slučajevima liječenje fenofibratom mora se prekinuti.

Rizik od mišićne toksičnosti može biti povećan i ako se lijek uzima istodobno s drugim fibratom ili inhibitorom HMG-CoA reduktaze (statini), posebno u slučajevima već postojeće mišićne bolesti. Stoga, istodobna primjena fenofibrata i inhibitora HMG-CoA reduktaze ili drugog fibrata smije se propisati samo bolesnicima s teškom kombiniranom dislipidemijom, udruženom s visokim kardiovaskularnim rizikom, bez mišićne bolesti u anamnezi i uz pozorno praćenje moguće pojave znakova mišićne toksičnosti.

Bubrežna funkcija

Ziglip je kontraindiciran kod teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Ziglip se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega. Dozu je potrebno prilagoditi u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije između 30 i 59 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.2.).

Reverzibilna povišenja serumskog kreatinina prijavljena su u bolesnika koji su primali fenofibrat kao monoterapiju ili uz istodobnu primjenu statina. Općenito su povišenja serumskog kreatinina bila stabilna tijekom vremena i nije bilo dokaza o njegovim daljnjim povišenjima kod dugotrajne terapije, a vrijednosti su se vratile na početne nakon prekida liječenja.

Tijekom kliničkih ispitivanja, 10% bolesnika imalo je povišenje kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 μmol/l kada je fenofibrat primijenjen istodobno uz simvastatin, naspram 4,4% bolesnika na monoterapiji statinom. 0,3% bolesnika koji su istodobno primali navedene lijekove imalo je klinički značajna povišenja kreatinina do vrijednosti > 200 μmol/l.

Liječenje se mora prekinuti kada je razina kreatinina 50% iznad gornje granice normale. Preporučuje se mjeriti kreatinin tijekom prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, i periodično nakon toga.

Ovaj lijek sadrži laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Oralni antikoagulansi

Fenofibrat pojačava djelovanje oralnih antikoagulansa i može povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se smanjenje doze antikoagulansa za oko jednu trećinu na početku liječenja, a zatim ako je potrebno dozu prilagođavati u skladu s vrijednostima INR-a (International Normalized Ratio, međunarodni normalizirani omjer).

Ciklosporin

Prijavljeni su teški slučajevi reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije pri istodobnoj primjeni

fenofibrata i ciklosporina. Bubrežnu funkciju u tih bolesnika stoga se mora pažljivo pratiti te u slučaju teškog odstupanja laboratorijskih pokazatelja liječenje fenofibratom obustaviti.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze i ostali fibrati

Rizik od ozbiljne mišićne toksičnosti se povećava kada se fenofibrat uzima istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili drugim fibratima. Stoga se kombinacija tih lijekova mora davati uz veliki oprez te pažljivo pratititi moguću pojavu znakova mišićne toksičnosti (vidjeti dio 4.4.).

Glitazoni

Zabilježeni su slučajevi reverzibilnog paradoksalnog sniženja razina HDL kolesterola tijekom istodobne primjene fenofibrata i glitazona. Stoga se preporučuje pratiti razine HDL kolesterola ako se dodaje jedan od ovih lijekova i prekinuti jedan od ta dva lijeka ako je HDL kolesterol prenizak.

Enzimi citokrom P450

In vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima pokazala su da fenofibrat i fenofibrična kiselina nisu inhibitori citokroma (CYP) P450 izoforme CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP1A2, slabi su inhibitori CYP2C19 i CYP2A6, te blagi do umjereni inhibitori CYP2C9 u terapijskim koncentracijama. Bolesnike koji istodobno uzimaju fenofibrat i lijekove s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem CYP2C19, CYP2A6, a posebno putem CYP2C9, mora se pažljivo nadzirati, i ako je potrebno prilagoditi dozu tih lijekova.

Trudnoća

Nema primjerenih podataka o primjeni fenofibrata u trudnica. Pokusima u životinja nisu dokazani nikakvi teratogeni učinci. Uočeni su embriotoksični učinci pri dozama koje izazivaju maternalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Mogući rizici za čovjeka nisu poznati. Stoga se fenofibrat u trudnoći smije uzimati samo nakon što se pažljivo procijeni omjer koristi i rizika.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju fenofibrata i/ili njegovih metabolita u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Zbog toga dojilje ne smiju uzimati fenofibrat.

Plodnost

U životinja su uočeni reverzibilni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3.). Nema kliničkih podataka o utjecaju fenofibrata na plodnost.

Ziglip ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Probavni, želučani ili crijevni poremećaji su najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja fenofibratom.

Slijedeće nuspojave zabilježene su tijekom placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanja (n = 2344) i nakon stavljanja lijeka u promet^a s dolje navedenom učestalošću:

* U „FIELD“ studiji, randomizirano placebo-kontrolirano ispitivanje provedeno na 9795 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2, zabilježen je statistički značajan porast broja slučajeva pankreatitisa u bolesnika koji su uzimali fenofibrat u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo (0,8% u odnosu na 0,5%; p=0,031). U istom je ispitivanju zabilježen statistički značajan porast incidencije plućne embolije (0,7% u placebo skupini u odnosu na 1,1% u skupinu koja je uzimala fenofibrat, p=0,022) i porast učestalosti duboke venske tromboze koji nije bio statistički značajan (placebo: 1% [48/4900 bolesnika] u odnosu na fenofibrat 1,4% [67/4895 bolesnika]; p=0,074).

** U „FIELD“ ispitivanju je prosječan porast razina homocisteina u krvi u bolesnika liječenih fenofibratom bio 6,5 μmol/L te je bio reverzibilan nakon prestanka liječenja fenofibratom. Povišen rizik od venskih trombotskih događaja može biti povezan s povišenom razinom homocisteina. Klinički značaj ovoga nije poznat.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljeni su samo rijetki slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini slučajeva nisu prijavljeni simptomi predoziranja.

Nema poznatog specifičnog antidota. Posumnja li se na predoziranje, treba provesti simptomatsko liječenje i primjerene potporne mjere. Fenofibrat se ne može ukloniti hemodijalizom.