DUAVIVE je indiciran za liječenje simptoma nedostatka estrogena u postmenopauzalnih žena s maternicom (kod kojih je proteklo najmanje 12 mjeseci od zadnje menstruacije) kod kojih nije prikladno liječenje terapijom koja sadrži progestin.

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Doziranje

Za početak i nastavak liječenja postmenopauzalnih simptoma mora se uzimati najniža učinkovita doza tijekom najkraćeg razdoblja (vidjeti dio 4.4).

Preporučena doza je 0,45 mg konjugiranih estrogena (KE) i 20 mg bazedoksifena (BZA) odnosno jedna tableta za peroralnu primjenu jedanput na dan.

Ako bolesnica zaboravi uzeti tabletu, mora ju uzeti čim se sjeti. Liječenje potom treba nastaviti kao prije. Ako je bolesnica zaboravila uzeti više od jedne tablete, treba uzeti samo zadnju tabletu.

Bolesnica ne smije uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadila zaboravljenu tabletu. Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

KE/BZA nije ispitan u žena starijih od 75 godina. Na temelju dostupnih podataka nije potrebna prilagodba doze zbog dobi (vidjeti dio 5.2). Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika KE/BZA nije ispitivana u bolesnica s oštećenom funkcijom bubrega. Primjena u ovoj populaciji se stoga ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost KE/BZA nije ispitivana u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre. Primjena u ovoj populaciji je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene KE/BZA u pedijatrijskoj populaciji. Način primjene

Za peroralnu primjenu.

KE/BZA se može uzeti u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Rak dojke – dijagnosticiran, u anamnezi ili sumnja na njega.

• Zloćudni tumori ovisni o estrogenu (primjerice, rak endometrija) – dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na njih.

• Nedijagnosticirano genitalno krvarenje.

• Neliječena hiperplazija endometrija.

• Aktivna ili prijašnja venska tromboembolija (primjerice, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza retinalne vene).

• Dijagnosticirani trombofilijski poremećaji (primjerice, deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4).

• Aktivna ili prijašnja arterijska tromboembolijska bolest (primjerice, infarkt miokarda, moždani udar).

• Akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, sve dok se testovi funkcije jetre ne vrate na normalu.

• KE/BZA ne smiju uzimati žene reproduktivne dobi ili dojilje (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

• Porfirija.

Za liječenje postmenopauzalnih simptoma, terapija KE/BZA-om se smije uvesti samo u slučaju simptoma koji štetno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima najmanje jedanput na godinu dana treba pažljivo procijeniti rizike i koristi, a liječenje treba nastaviti samo dok je korist veća od rizika.

Žene koje uzimaju KE/BZA ne smiju uzimati progestine, dodatne estrogene ili selektivne modulatore estrogenskih receptora (SERM).

DUAVIVE (KE/BZA) nije ispitan za liječenje preuranjene menopauze. Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog liječenja KE/BZA-om mora se uzeti potpuna osobna i obiteljska anamneza. Fizikalni pregled (koji uključuje pregled zdjelice i dojki) treba provoditi vodeći računa o ovome, kao i o kontraindikacijama i mjerama opreza za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se povremeni

pregledi, a njihovu prirodu i učestalost treba prilagoditi svakoj ženi zasebno. Ženama se mora savjetovati o kojim promjenama na dojkama moraju obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru (vidjeti

„Rak dojke“ u nastavku). Pretrage, uključujući odgovarajuće metode oslikavanja, npr. mamografiju, treba provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim načelima probira, prilagođenim kliničkim potrebama svake pojedine osobe.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, prethodno je nastupilo i/ili se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu se mora pomno nadzirati. Treba voditi računa o tome da se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja KE/BZA-om, a to se osobito odnosi na:

• leiomiom (fibroidi materice) ili endometriozu

• čimbenike rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)

• čimbenike rizika za tumore ovisne o estrogenu, npr. srodstvo prvog stupnja za rak dojke

• hipertenziju

• poremećaje jetre (npr. adenom jetre)

• šećernu bolest s krvožilnim komplikacijama ili bez njih

• kolelitijazu

• migrenu ili (jaku) glavobolju

• sistemski eritemski lupus

• hiperplaziju endometrija u anamnezi (vidjeti u nastavku)

• epilepsiju

• astmu

• otosklerozu

Razlozi za trenutni prekid liječenja

Liječenje treba prekinuti ako se otkrije kontraindikacija (npr. venska tromboembolija, moždani udar i trudnoća), kao i u sljedećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje funkcije jetre

• značajan porast krvnog tlaka

• nova pojava glavobolje migrenskog tipa Hiperplazija i rak endometrija

U žena s očuvanom maternicom, dugotrajno liječenje samim estrogenima povećava rizik od hiperplazije i raka endometrija. Prijavljeno povećanje rizika od raka endometrija u žena koje uzimaju same estrogene je od 2 do 12 puta veće nego u žena koje ne uzimaju te lijekove, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena. Nakon prekida liječenja rizik može ostati povećan najmanje 10 godina. Žene koje uzimaju KE/BZA ne smiju uzimati dodatne estrogene jer to može povećati rizik od hiperplazije endometrija i raka endometrija.

Dodatak bazedoksifena u KE/BZA smanjuje rizik od hiperplazije endometrija što može biti prekursor raka endometrija.

Probojno krvarenje i točkasto krvarenje mogu se javiti tijekom liječenja. Ako se probojno krvarenje ili točkasto krvarenje pojavi nakon stanovitog razdoblja liječenja ili se nastavi nakon što je liječenje prekinuto, mora se ispitati razlog tome, pri čemu može biti potrebna biopsija endometrija kako bi se isključile zloćudne bolesti endometrija.

Rak dojke

Cjelokupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju samo estrogenski HNL,

ovisno o trajanju uzimanja HNL-a.

Ispitivanje koje je provela Women’s Health Initiative (WHI) nije pokazalo povećanje rizika od raka dojke u ženâ koje su uzimale terapiju samim estrogenom a ranije su podvrgnute histerektomiji.

Opservacijska ispitivanja su uglavnom pokazala mali porast rizika od dijagnoze raka dojke kod žena koje se liječe samo estrogenom koji je niži nego u žena koje koriste kombinaciju estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prestanka uzimanja lijeka dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

Opservacijsko ispitivanje s prosječnim vremenom praćenja od 22 mjeseca pokazalo je da bi rizik od raka dojke među korisnicama KE/BZA-a mogao biti u istom rasponu kao i među korisnicama kombiniranog hormonskog liječenja estrogenom i progestinom. Dugoročni učinak KE/BZA-a na rizik od raka dojke ostaje nepoznat (vidjeti dio 5.1).

Rak jajnika

Rak jajnika mnogo je rjeđi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike metaanalize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) koja sadrži samo estrogen, što postaje vidljivo unutar 5 godina primjene, a nakon prestanka primanja terapije smanjuje se s vremenom.

Neke druge studije, uključujući studiju WHI ukazuju na to da uporaba kombiniranog hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) može biti povezana sa sličnim ili blago nižim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Utjecaj KE/BZA na rak jajnika nije poznat. Venska tromboembolija (VTE)

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 2 godine u postmenopauzalnih žena s KE/BZA zabilježeni su slučajevi VTE (vidjeti dio 4.8). Ako nastupi VTE ili se na nju sumnja, uzimanje KE/BZA treba odmah prekinuti.

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (uključujući bazedoksifen) i estrogeni svako zasebno povećavaju rizik od VTE (vidjeti dio 4.8).

Hormonska terapija je povezana s 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja VTE. Pojavnost takvog događaja vjerojatnija je u prvoj godini hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s dijagnosticiranim trombofilijskim stanjima imaju povećan rizik od VTE, a hormonska terapija može pridonijeti tom riziku. KE/BZA je kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Opće poznati čimbenici rizika za VTE uključuju uzimanje estrogena, stariju životnu dob, veću operaciju, dugotrajnu nepokretnost, pretilost (ITM > 30 kg/m²), trudnoću/poslijeporođajno razdoblje, sistemski eritemski lupus (SEL) i rak. Nema usklađenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena na razvoj VTE. Kao i u svih bolesnika u poslijeoperativnom razdoblju, treba razmotriti profilaktičke mjere kako bi se spriječila VTE nakon operacije. Kad se nakon elektivnog operativnog zahvata očekuje produljena imobilizacija, preporučeno je privremeno prekinuti uzimanje KE/BZA 4 do 6 tjedana prije. Liječenje ne treba ponovno započeti sve dok žena ne bude potpuno pokretna. Osim toga, žene koje uzimaju KE/BZA treba savjetovati da je tijekom putovanja koje je povezano s produljenom imobilizacijom potrebno povremeno se kretati.

Ženama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali su u srodstvu prvog stupnja s osobom koja je imala trombozu u mlađoj dobi, mogu se ponuditi pretrage pomno uzimajući u obzir njihova ograničenja (pretragom se može otkriti samo dio trombofilijskih poremećaja). Ako je identificiran trombofilijski poremećaj uz trombozu u članova obitelji ili je poremećaj težak (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja) hormonska terapija je kontraindicirana.

U žena koje već primaju kroničnu terapiju antikoagulansima potrebna je pomna procjena koristi i rizika primjene hormonske terapije.

Ako nastupi VTE nakon početka liječenja ili se na nju sumnja, uzimanje KE/BZA se mora odmah prekinuti. Bolesnicama se mora reći da se odmah jave liječniku čim postanu svjesne mogućih tromboembolijskih simptoma (npr. bolno oticanje noge, iznenadna bol u prsima, dispneja).

Koronarna arterijska bolest (KAB)

Nema dokaza iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja o zaštiti od infarkta miokarda u žena koje imaju ili nemaju KAB, a koje su primile terapiju samim estrogenom. Randomizirano kontrolirano ispitivanje nije pokazalo povećanje rizika od KAB u žena koje su uzimale terapiju samim estrogenom a ranije su podvrgnute histerektomiji.

Ishemijski moždani udar

Terapija samim estrogenom povezana je s do 1,5 puta većim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja s godinama niti s vremenom proteklim od menopauze. Međutim, budući da je osnovni rizik od moždanog udara jako ovisan o dobi, ukupni rizik u žena koje primaju hormonsku terapiju povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Opservacijsko ispitivanje s prosječnim vremenom praćenja od 10 do 11 mjeseci pokazalo je da bi rizik od moždanog udara među korisnicama KE/BZA-a mogao biti u istom rasponu kao i među korisnicama kombiniranog hormonskog liječenja estrogenom i progestinom. Dugoročni učinak KE/BZA-a na rizik od moždanog udara ostaje nepoznat (vidjeti dio 5.1).

Ako nastupi moždani udar ili se na njega sumnja, uzimanje KE/BZA se mora odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ostala stanja

• Estrogeni mogu izazvati zadržavanje tekućine pa se stoga bolesnice sa srčanom ili bubrežnom disfunkcijom mora pomno nadzirati tijekom terapije KE/BZA-om.

• Bolesnice s terminalnim zatajenjem bubrega treba pomno nadzirati s obzirom da se očekuje povećanje razine cirkulirajućih komponenti estrogena iz KE/BZA. Primjena u ovoj skupini se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

• Žene s prethodno dijagnosticiranom hipertrigliceridemijom mora se pomno pratiti tijekom liječenja estrogenima, jer su uz estrogensku terapiju u tom stanju zabilježeni rijetki slučajevi velikog povećanja razine triglicerida u plazmi, što je dovelo do pankreatitisa.

  KE/BZA nije ispitivan u žena u kojih je početna razina triglicerida >300 mg/dl

  (>3,4 mmol/l). U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 2 godine, KE/BZA je bio povezan s povećanjem koncentracije triglicerida u serumu u odnosu na početnu razinu za otprilike 16% nakon 12 mjeseci, a 20% nakon 24 mjeseca. Potrebno je stoga razmotriti godišnje praćenje razina triglicerida u serumu.

• KE/BZA nije ispitivan u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2) ili kolestatskom žuticom u anamnezi. Estrogeni se slabije metaboliziraju u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre. U žena s anamnezom kolestatske žutice povezanom s prijašnjim uzimanjem estrogena ili s trudnoćom, treba biti oprezan i, u slučaju ponovne pojave, liječenje KE/BZA-om treba prekinuti.

• U postmenopauzalnih bolesnica koje su primale estrogene prijavljen je 2 do 4 puta veći rizik od bolesti žučnog mjehura koja zahtjeva kirurški zahvat (vidjeti dio 4.8). Bolesnice

  liječene KE/BZA-om potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi razvoja bolesti žučnog mjehura.

• Estrogeni povećavaju globulin koji veže tiroidne hormone (engl. thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanih razina ukupnih hormona štitnjače u cirkulaciji izmjerenih kao jod vezan za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI), razina T4 (izmjerenih u koloni ili radioimunološkim testom) ili T3 razina (izmjerenih radioimunološkim testom). Smanjuje se vezanje T3 na smolu, što održava povišen TBG. Koncentracije slobodnog T4 i T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezni proteini mogu biti povišeni u serumu, npr. globulin koji veže kortikoide (CBG) i globulin koji veže spolne hormone (engl. Sex Hormone Binding Globulin, SHBG), što dovodi do povećanih razina kortikosteroida odnosno spolnih steroida u cirkulaciji. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-1 antitripsin, ceruloplazmin).

Primjena terapije estrogenom ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje neki dokazi za povećani rizik od vjerojatne demencije u žena koje započnu uzimati kontinuiranu terapiju samim estrogenom nakon napunjenih 65 godina.

Utjecaj KE/BZA na rizik od demencije nije poznat. Sadržaj pomoćnih tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu, saharozu, glukozu (u polidekstrozi i tekućem maltitolu) i sorbitol (u polidekstrozi).

Laktoza, saharoza i glukoza

Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze, nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraze-izomaltaze ne bi trebale uzimati ovaj lijek.

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol koji može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova. Potrebno je uzeti u obzir aditivni učinak svih izvora sorbitola iz drugih istodobno primijenjenih lijekova i prehrane.

Rezultati iz kliničkih ispitivanja interakcija lijek-lijek provedenih s KE/BZA-om i iz ispitivanja interakcija s KE ili bazedoksifenom u monoterapiji sažeti su u nastavku.

Konjugirani estrogeni

In vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da se estrogeni jednim dijelom metaboliziraju enzimima citokroma P450 uključujući CYP3A4. Međutim, u kliničkim ispitivanjima interakcija lijek-lijek, ponovljena primjena 200 mg itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, imala je minimalni utjecaj na farmakokinetiku KE (izmjereno estronom i ekvilinom) i bazedoksifena kada se primjenjivao s jednom dozom od 0,45 mg KE/20 mg BZA.

Metabolizam estrogena može se povećati istodobnom primjenom tvari za koje se zna da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno tome pokazuju inducirajuća svojstva kada se koriste istodobno sa steroidnim hormonima. Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena. Klinički, pojačani metabolizam estrogena može dovesti do smanjenog učinka i promjena u profilu krvarenja iz maternice.

Učinak hormonske nadomjesne terapije s estrogenima na druge lijekove

Pokazalo se da hormonska kontracepcijska sredstva koja sadrže estrogene značajno smanjuju koncentracije lamotrigina u plazmi kod istodobne primjene zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako nije ispitana moguća interakcija između hormonske nadomjesne terapije i lamotrigina, očekuje se da postoji slična interakcija koja može dovesti do smanjenja kontrole napadaja kod žena koje istodobno uzimaju oba lijeka.

Bazedoksifen

Metabolizam bazedoksifena može se povećati istodobnom primjenom tvari za koje se zna da induciraju enzime uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT), kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin i fenitoin, što potencijalno vodi smanjenju sistemske koncentracije bazedoksifena.

Smanjeno izlaganje bazedoksifenu može biti povezano s povećanim rizikom od hiperplazije endometrija (vidjeti dio 4.4).

Bazedoksifen se malo ili nimalo metabolizira posredovanjem citokroma P450 (CYP). Bazedoksifen ne inducira niti inhibira aktivnosti glavnih izoenzima CYP-a i mala je vjerojatnost interakcije bazedoksifena s istodobno primijenjenim lijekovima metaboliziranim posredovanjem CYP-a.

Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između bazedoksifena i lijekova koji sadrže ibuprofen, atorvastatin i azitromicin, ili antacida koji sadrže aluminijev i magnezijev hidroksid.

Trudnoća

KE/BZA je samo za primjenu u postmenopauzalnih žena i kontraindiciran je u žena koje mogu zatrudnjeti (vidjeti dio 4.3). Nema podataka o primjeni KE/BZA u trudnica. Ako dođe do trudnoće tijekom terapije KE/BZA-om, treba odmah prekinuti primjenu.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja relevantnih za nenamjernu izloženost fetusa estrogenima nisu ukazali na teratogeni ili fetotoksični učinak.

U ispitivanjima provedenim na kunićima, primjena bazedoksifena samog pokazala je reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

KE/BZA je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuje li se bazedoksifen u majčino mlijeko. Mjerljive količine estrogena utvrđene su u mlijeku majki koje su primale KE. Pokazalo se da primjena estrogena u dojilja smanjuje količinu i kvalitetu mlijeka.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama s ciljem procjene učinka kombinacije KE/BZA na reprodukciju.

U ispitivanjima provedenim na štakorima, bazedoksifen je pokazao neželjene učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

KE/BZA malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U kliničkim ispitivanjima s bazedoksifenom kao monoterapijom zabilježena je somnolencija kao nuspojava pa je bolesnike potrebno savjetovati o potencijalnom utjecaju na upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

U bolesnica koje su primale monoterapiju bazedoksifenom postmarketinški su prijavljene vizualne smetnje kao što su poremećaj oštrine vida ili zamućen vid. Ako se ti simptomi pojave, bolesnice ne bi smjele voziti niti raditi sa strojevima za koje je neophodna precizna vizualna percepcija dok se simptomi ne povuku ili dok ne dobiju liječnički savjet da je to sigurno.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljena nuspojava bila je bol u trbuhu, opažena u više od 10% bolesnica u kliničkim ispitivanjima.

Događaj ozbiljne venska tromboembolije može se pojaviti rijetko (manje od 1 na 1000 bolesnica). Tablični popis nuspojava

U tablici niže prikazane su sve nuspojave zapažene u bolesnica liječenih KE/BZA-om (n=3168) u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Nuspojave su kategorizirane kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100) ili rijetko (≥1/10 000 i <1/1000).

Opis odabranih nuspojava

Rizik od raka dojke

Na rizik od raka dojke povezanog s primjenom samih estrogena ukazuje nekoliko ispitivanja. Povećani rizik za bolesnice koje primaju terapiju samim estrogenima je niži od rizika za bolesnice koje primaju kombiniranu terapiju estrogen-progestagen. Razina rizika ovisi o trajanju primjene (vidjeti dio 4.4). U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

WHI ispitivanje u SAD-u – skupina koja je primala samo estrogen (ET) – dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

*WHI ispitivanje u žena bez maternice nije pokazalo povećanje rizika od raka dojke

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²)

* Preuzeto iz početnih stopa incidencije u Engleskoj u 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²)

* Preuzeto iz početnih stopa incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

Rizik od raka endometrija

Žene u postmenopauzi s intaktnom maternicom

Rizik od raka endometrija je oko 5 na svakih 1000 žena s intaktnom maternicom koje ne primaju HNL.

U žena s intaktnom maternicom ne preporučuje se primjena samo estrogenskog HNL zato što povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4). Ovisno o trajanju primjene samog estrogena i o dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima kretalo se od 5 do 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

KE/BZA sadrži bazedoksifen, koji smanjuje rizik od hiperplazije endometrija koja se može pojaviti s primjenom samog estrogena (vidjeti dio 4.4). Hiperplazija endometrija može biti prekursor raka endometrija.

Rak jajnika

Primjena hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL) koja sadrži samo estrogen povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Meta analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u žena koje trenutno primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) (RR 1,43, 95%-tni CI 1,31 – 1,56). U žena u dobi od

50 do 54 godine koje primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

Rizik od venske tromboembolije

U ispitivanju liječenja osteoporoze bazedoksifenom (srednja vrijednost dobi = 66,5 godina), stopa razvoja VTE na 1000 žena-godina tijekom 3-godišnjeg razdoblja ispitivanja bila je 2,86 u skupini koja je primala bazedoksifen (20 mg) i 1,76 u placebo skupini, a tijekom 5-godišnjeg razdoblja ispitivanja bila je 2,34 u skupini koja je primila 20 mg bazedoksifena i 1,56 u placebo skupini. Nakon 7 godina stopa VTE na 1000 žena je bila 2,06 u skupini koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,36 u placebo skupini.

Poznato je da estrogeni povećavaju rizik od VTE (vidjeti dio 4.4). Pojava takve reakcije vjerojatnija je u prvoj godini liječenja. U nastavku su sažeti rezultati najvećeg randomiziranog ispitivanja:

Skupina WHI ispitivanja koja je primala samo estrogen – dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina primjene

*Ispitivanje u žena bez maternice

Rizik od ishemijskog moždanog udara

Terapija samim estrogenom povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Ovaj relativni rizik ne ovisi o dobi ili trajanju primjene, ali kako je početni rizik uvelike ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje primaju estrogensku terapiju povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.4). Dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara tijekom pet godina primjene procijenjen je u najvećem randomiziranom ispitivanju u žena bez maternice (WHI) u dobi od 50 do 59 godina.

Kombinirana WHI ispitivanja – dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara* tijekom 5 godina primjene

*Nije bilo razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Nuspojave prijavljene kod liječenja monoterapijom KE i/ili bazedoksifenom

Nuspojave su kategorizirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene kod monoterapije KE

Nuspojave opažene kod monoterapije bazedoksifenom

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi nuspojava te je potrebno odmah započeti s odgovarajućim simptomatskim liječenjem.

Simptomi predoziranja lijekom koji sadrži estrogen u odraslih i djece mogu uključivati mučninu, povraćanje, osjetljivost dojki, omaglicu, bol u trbuhu, omamljenost/umor; u žena se može pojaviti vaginalno krvarenje.