Abilify Maintena 960 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Abilify 960 mg
Abilify Maintena je indiciran za terapiju održavanja u liječenju shizofrenije u odraslih bolesnika
stabiliziranih aripiprazolom.
Doziranje
U bolesnika koji nikad prije nisu uzimali aripiprazol, prije nego što se započne liječenje lijekom
Abilify Maintena, mora se ustanoviti podnošljivost na aripiprazol. Dozu lijeka Abilify Maintena nije potrebno titrirati.
Uvodni režim liječenja
Preporučeni uvodni režim doziranja prilikom prelaska s lijeka Abilify Maintena od 400 mg jednom mjesečno je primjena lijeka Abilify Maintena od 960 mg najranije 26 dana nakon prethodne injekcije lijeka Abilify Maintena od 400 mg. Lijek Abilify Maintena od 960 mg nakon toga se treba primjenjivati jednom u 2 mjeseca (svakih 56 dana).
Uvođenje liječenja može se započeti i prema jednom od dva dodatna režima:
-
Početak s jednom injekcijom: na dan uvođenja, nakon oralne primjene, potrebno je primijeniti jednu injekciju lijeka Abilify Maintena od 960 mg te nastaviti liječenje oralnim aripiprazolom u dozi od 10 mg do 20 mg na dan tijekom sljedećih 14 dana kako bi se tijekom uvođenja terapije održale terapijske koncentracije aripiprazola.
-
Početak s dvije injekcije: na dan uvođenja, nakon oralne primjene, potrebno je primijeniti jednu
injekciju lijeka Abilify Maintena od 960 mg i jednu injekciju lijeka Abilify Maintena od 400 mg
na dva različita mjesta za davanje injekcije (vidjeti način primjene) zajedno s jednokratnom
dozom oralnog aripiprazola od 20 mg.
Interval i prilagodba doziranja
Preporučena doza održavanja nakon početne injekcije je jedna injekcija lijeka Abilify Maintena od 960 mg svaki drugi mjesec. Svaka dva mjeseca (56 dana nakon prethodne injekcije) jednokratno se daje injekcija lijeka Abilify Maintena od 960 mg. Injekcija se smije primijeniti do 2 tjedna prije ili poslije termina u kojem je planirana redovita dvomjesečna doza.
Ako uz dozu lijeka Abilify Maintena od 960 mg dođe do nuspojava, potrebno je razmotriti smanjenje
doze lijeka Abilify Maintena na 720 mg svaka dva mjeseca.
Propuštene doze
Ako je od posljednje injekcije prošlo više od 8, a manje od 14 tjedana, sljedeću dozu lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg treba primijeniti što je prije moguće. Zatim treba nastaviti s režimom doziranja svaka dva mjeseca. Ako je od posljednje injekcije prošlo više od 14 tjedana, sljedeću dozu lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg treba primijeniti uz istodobnu primjenu oralnog aripiprazola tijekom 14 dana ili prema režimu s dvije zasebne injekcije (po jednu injekciju lijeka Abilify Maintena 960 mg i Abilify Maintena 400 mg ili po jednu injekciju lijeka Abilify Maintena 720 mg i Abilify Maintena 300 mg) i 20 mg oralnog aripiprazola jednokratno. Zatim treba nastaviti s režimom doziranja svaka dva mjeseca.
Posebne populacije
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg u liječenju shizofrenije u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4). Nije moguće dati preporuku o doziranju.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke. U tih je bolesnika potrebno pažljivo provesti doziranje. Treba se dati prednost oralnoj formulaciji (vidjeti dio 5.2).
Poznati spori CYP2D6 metabolizatori
U bolesnika za koje se zna da su spori CYP2D6 metabolizatori:
-
Bolesnici koji prelaze s primjene lijeka Abilify Maintena od 300 mg jednom mjesečno: početna doza treba biti jedna injekcija lijeka Abilify Maintena od 720 mg primijenjena najmanje 26 dana nakon prethodne injekcije lijeka Abilify Maintena od 300 mg.
-
Početak s jednom injekcijom (nakon prelaska s oralne primjene): početna doza treba biti jedna injekcija lijeka Abilify Maintena od 720 mg uz nastavak liječenja propisanom dnevnom dozom oralnog aripirazola tijekom sljedećih 14 dana.
-
Početak s dvije injekcije (nakon prelaska s oralne primjene): početna doza trebaju biti 2 zasebne injekcije, jedna injekcija lijeka Abilify Maintena od 720 mg i jedna injekcija lijeka Abilify Maintena od 300 mg, zajedno s jednokratnom dozom oralnog aripiprazola od 20 mg (vidjeti način primjene).
Nakon toga se primjenjuje doza održavanja lijekom Abilify Maintena od 720 mg u obliku jednokratne injekcije svaka dva mjeseca.
Prilagodbe doze održavanja zbog interakcija s inhibitorima CYP2D6 i/ili CYP3A4 i/ili induktorima CYP3A4
Dozu održavanja potrebno je prilagoditi u bolesnika koji istovremeno uzimaju jake inhibitore CYP3A4 ili jake inhibitore CYP2D6 dulje od 14 dana. Ako se primjena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora CYP2D6 prekine, dozu može biti potrebno povisiti na prethodnu dozu (vidjeti dio 4.5). U slučaju nuspojava unatoč prilagodbi doze lijeka Abilify Maintena 960 mg, potrebno je ponovno procijeniti potrebu istovremene primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4.
Istovremenu primjenu induktora CYP3A4 s lijekom Abilify Maintena 960 mg/720 mg dulju od 14 dana treba izbjegavati zato što su razine aripiprazola u krvi snižene i mogu biti ispod razine djelotvornosti (vidjeti dio 4.5).
Lijek Abilify Maintena 960 mg/720 mg ne smije se primjenjivati u bolesnika za koje se zna da su spori CYP2D6 metabolizatori i istodobno uzimaju jak inhibitor CYP2D6 i/ili CYP3A4.
Tablica 1: Prilagodbe doze održavanja lijeka Abilify Maintena u bolesnika koji istovremeno uzimaju jake inhibitore CYP2D6, jake inhibitore CYP3A4 i/ili induktore CYP3A4 dulje od 14 dana
| Prilagođena dvomjesečna doza | |
| Bolesnici koji uzimaju lijek Abilify Maintena 960 mg* | |
| Jaki inhibitori CYP2D6 ili CYP3A4 | 720 mg |
| Jaki inhibitori CYP2D6 i CYP3A4 | Izbjegavati primjenu |
| Induktori CYP3A4 | Izbjegavati primjenu |
*izbjegavati primjenu u bolesnika koji već uzimaju dozu od 720 mg zbog npr. nuspojava pri uzimanju veće
doze
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg u djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Abilify Maintena od 960 mg i 720 mg namijenjen je samo za intramuskularne injekcije u glutealni mišić i ne smije se primjenjivati intravenski niti supkutano. Smije ga davati samo zdravstveni radnik.
Suspenzija se mora injicirati polako, kao jednokratna injekcija (doza se ne smije podijeliti) u glutealni mišić, uz izmjenu mjesta primjene između lijeve i desne strane. Potrebno je paziti da se injekcija nehotice ne primijeni u krvnu žilu.
Ako se liječenje započinje bilo kojim režimom koji uključuje dvije injekcije (jednu lijeka Abilify Maintena od 960 mg ili 720 mg i jednu lijeka Abilify Maintena od 400 mg ili 300 mg), potrebno ih je primijeniti na dva različita mjesta. NEMOJTE primijeniti obje injekcije istodobno u isti glutealni mišić).
Potpune upute za primjenu i rukovanje lijekom Abilify Maintena 960 mg/720 mg nalaze se u uputi o lijeku (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).
Tijekom liječenja antipsihoticima, do poboljšanja kliničkog stanja bolesnika može proteći nekoliko
dana do nekoliko tjedana. Tijekom cijelog tog razdoblja bolesnike treba pažljivo nadzirati.
Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškog psihotičnog stanja
Abilify Maintena se ne smije koristiti za liječenje stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja
kad je potrebna trenutna kontrola simptoma. Sklonost samoubojstvu
Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihotičkim bolestima, a u nekim je slučajevima to zabilježeno ubrzo nakon početka ili promjene antipsihotičke terapije, uključujući liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 4.8). U visokorizičnih bolesnika antipsihotičko liječenje treba provoditi pod pažljivim nadzorom.
Kardiovaskularni poremećaji
Aripiprazol se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajenje srca ili poremećaji provođenja u anamnezi), cerebrovaskularnom bolešću, stanjima zbog kojih su skloni hipotenziji (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenziji, uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju. Uz primjenu antipsihotičkih lijekova zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, prije i tijekom liječenja aripiprazolom potrebno je prepoznati sve moguće faktore rizika za VTE te poduzeti preventivne mjere (vidjeti dio 4.8).
Produljenje QT intervala
U kliničkim ispitivanjima liječenja oralnim aripiprazolom, učestalost produljenja QT intervala bila je usporediva s onom uz placebo. Aripiprazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi (vidjeti dio 4.8).
Tardivna diskinezija
U kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana ili kraćima, diskinezija koja se pojavila tijekom liječenja aripiprazolom bila je manje često prijavljena nuspojava. Ako se u bolesnika koji prima aripiprazol pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene (vidjeti dio 4.8). Ti se simptomi mogu s vremenom pogoršati ili se čak mogu razviti i nakon prekida liječenja.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS je potencijalno smrtonosan kompleks simptoma povezan s antipsihoticima. U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja aripiprazolom zabilježeni rijetki slučajevi NMS-a. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, ukočenost mišića, promijenjeno mentalno stanje i znakovi nestabilnosti autonomnog živčanog sustava (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Međutim, zabilježene su i povišena kreatin fosfokinaza i rabdomioliza koje nisu nužno povezane s NMS-om. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na NMS ili neobjašnivu vrućicu bez dodatnih kliničkih znakova NMS-a, primjena svih antipsihotika, uključujući i aripiprazol, mora se prekinuti (vidjeti dio 4.8).
Napadaji
U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja aripiprazolom zabilježeni manje česti slučajevi napadaja. Stoga aripiprazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili imaju stanja povezana s napadajima (vidjeti dio 4.8).
Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom
Povećana smrtnost
U tri placebom kontrolirana ispitivanja oralnog aripiprazola u starijih bolesnika s psihozom povezanom s Alzheimerovom bolešću (n = 938; srednja vrijednost dobi: 82,4 godine; raspon: 56 do 99 godina), bolesnici liječeni aripiprazolom imali su veći rizik od smrti u usporedbi s onima koji su primali placebo. Stopa smrtnosti u bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom bila je 3,5 % u usporedbi s 1,7 % u skupini koja je primala placebo. Iako su uzroci smrti bili razni, većina smrti činila se ili kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. pneumonija) naravi (vidjeti dio 4.8).
Cerebrovaskularne nuspojave
U istim kliničkim ispitivanjima oralnog aripiprazola, u bolesnika (srednja vrijednost dobi: 84 godine; raspon: 78 do 88 godina) su zabilježene cerebrovaskularne nuspojave (npr. moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka), uključujući smrtne slučajeve. U tim je ispitivanjima ukupno 1,3 % bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom prijavilo cerebrovaskularne nuspojave u usporedbi s 0,6 % bolesnika koji su primali placebo. Navedena razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od tih ispitivanja, ispitivanju fiksne doze, postojala je značajna povezanost doze i odgovora za cerebrovaskularne nuspojave u bolesnika liječenih aripiprazolom (vidjeti dio 4.8).
Aripiprazol nije indiciran za liječenje bolesnika s psihozom povezanom s demencijom. Hiperglikemija i šećerna bolest
U bolesnika liječenih aripiprazolom zabilježena je hiperglikemija, u nekim slučajevima krajnje visoka i povezana s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom ili smrću. Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Abilify Maintena u bolesnika s hiperglikemijom ili šećernom bolesti. Faktori rizika zbog kojih bolesnici mogu biti skloni teškim komplikacijama uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi. Bolesnike liječene aripiprazolom treba pratiti radi znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za šećernu bolest treba redovito nadzirati radi mogućeg pogoršanja kontrole glukoze (vidjeti dio 4.8).
Preosjetljivost
Uz aripiprazol mogu nastati reakcije preosjetljivosti, obilježene alergijskim simptomima (vidjeti dio 4.8).
Povećanje tjelesne težine
Povećanje tjelesne težine često se viđa u bolesnika sa shizofrenijom zbog primjene antipsihotika za koje se zna da uzrokuju povećanje tjelesne težine, komorbiditeta i nezdravog načina života te može dovesti do teških komplikacija. Povećanje tjelesne težine zabilježeno je u bolesnika kojima je bio propisan oralni aripiprazol nakon stavljanja lijeka u promet. Kada je prisutno, obično to bude u onih sa značajnim rizičnim čimbenicima u anamnezi, kao što su šećerna bolest, poremećaji štitne žlijezde ili pituitarni adenom. U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajno povećanje tjelesne težine (vidjeti dio 4.8).
Disfagija
Uz primjenu aripiprazola povezani su poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija. Aripiprazol je
potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s rizikom od aspiracijske pneumonije.
Poremećaj kockanja i drugi poremećaji kontrole nagona
Bolesnici mogu osjetiti pojačane porive, osobito za kockanjem, te nemogućnost kontroliranja tih poriva dok uzimaju aripiprazol. Drugi porivi koji su bili zabilježeni uključuju: pojačan seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje (engl. binge eating) te druga impulzivna i kompulzivna ponašanja. Važno je da liječnici koji propisuju lijek konkretno pitaju bolesnike ili njihove njegovatelje jesu li razvili nov ili pojačan poriv za kockanjem, seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje ili druge porive dok se liječe aripiprazolom. Potrebno je imati na umu da simptomi poremećaja kontrole nagona mogu biti povezani s osnovnim poremećajem; međutim, u nekim je slučajevima uz sniženje doze ili prestanak primjene lijeka zabilježen nestanak tih poriva. Ako se ne prepoznaju, poremećaji kontrole nagona mogu naškoditi kako bolesniku, tako i drugima. Ako bolesnik razvije takve porive, potrebno je razmotriti sniženje doze ili prestanak primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).
Padovi
Aripiprazol može uzrokovati somnolenciju, posturalnu hipotenziju te motoričku i senzoričku nestabilnost, što može dovesti do padova. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s povećanim rizikom te treba razmotriti primjenu niže početne doze (npr. stariji ili onesposobljeni bolesnici, vidjeti dio 4.2).
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Abilify Maintena. Informacije u nastavku dobivene su iz ispitivanja s oralnim aripiprazolom. Prilikom procjene mogućnosti interakcija među lijekovima treba imati na umu dvomjesečni interval doziranja i dug poluvijek aripiprazola nakon primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg ili 720 mg.
Zbog svog antagonističkog djelovanja na α1-adrenergičke receptore, aripiprazol može pojačati učinak određenih antihipertenzivnih lijekova.
S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živčani sustav (SŽS), potreban je oprez kad se aripiprazol primjenjuje u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS i čije se nuspojave, kao što je sedacija, preklapaju (vidjeti dio 4.8).
Ako se aripiprazol primjenjuje istovremeno s lijekovima za koje se zna da uzrokuju produljenje
QT intervala i poremećaj ravnoteže elektrolita, potreban je oprez. Mogućnost utjecaja drugih lijekova na aripiprazol
Kinidin i drugi jaki inhibitori CYP2D6
U kliničkom ispitivanju oralnog aripiprazola u zdravih ispitanika, jaki inhibitor CYP2D6 (kinidin) povećao je AUC aripiprazola za 107 %, dok je Cmax ostao nepromijenjen. AUC dehidroaripiprazola, djelatnog metabolita, smanjio se za 32 %, a Cmax za 47 %. Može se očekivati da i drugi jaki inhibitori CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin, imaju slične učinke pa je stoga potrebno na sličan način sniziti dozu (vidjeti dio 4.2).
Ketokonazol i drugi jaki inhibitori CYP3A4
U kliničkim ispitivanjima oralnog aripiprazola u zdravih ispitanika, jaki inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je AUC aripiprazola za 63 %, a Cmax za 37 %. AUC dehidroaripiprazola povećao se za 77 %, a Cmax za 43 %. U sporih CYP2D6 metabolizatora, istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A4 može dovesti do viših koncentracija aripiprazola u plazmi u usporedbi s brzim
CYP2D6 metabolizatorima (vidjeti dio 4.2). Nakon prekida primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola treba povisiti na dozu prije početka istodobne terapije. Kad se s aripiprazolom istodobno primjenjuju slabi inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram), mogu se očekivati umjerena povećanja koncentracije aripiprazola u plazmi.
Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4
Nakon istodobne primjene karbamazepina, jakog induktora CYP3A4, i peroralnog aripiprazola u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijska srednja vrijednost Cmax aripiprazola bila je 68 %, a AUC-a 73 % niža u usporedbi s onima kad se oralni aripiprazol (30 mg) primjenjivao sam. Slično tome, nakon istodobne primjene karbamazepina, geometrijska srednja vrijednost Cmax dehidroaripiprazola bila je 69 %, a AUC-a 71 % niža u usporedbi s onima nakon liječenja samo oralnim aripiprazolom. Može se očekivati da istodobna primjena lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg i drugih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) ima slične učinke. Istodobnu primjenu induktora CYP3A4 s lijekom Abilify Maintena 960 mg/720 mg treba izbjegavati zato što su razine aripiprazola u krvi snižene i mogu biti ispod razine učinkovitosti.
Serotoninski sindrom
U bolesnika koji uzimaju aripiprazol zabilježeni su slučajevi serotoninskog sindroma, a mogući znakovi i simptomi ovog stanja mogu nastati osobito u slučajevima istodobne primjene s drugim serotoninergičkim lijekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina / inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SSRI/SNRI), ili s lijekovima za koje se zna da povećavaju koncentracije aripiprazola (vidjeti dio 4.8).
Žene reproduktivne dobi
Očekuje se da će izloženost aripiprazolu u plazmi nakon jednokratne doze lijeka Abilify Maintena trajati i do 34 tjedna (vidjeti dio 5.2). To je potrebno uzeti u obzir pri započinjanju liječenja žena reproduktivne dobi s obzirom na mogućnost trudnoće i dojenja u budućnosti. U žena koje planiraju trudnoću lijek Abilify Maintena smije se primjenjivati samo ako je to neophodno.
Trudnoća
Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja aripiprazola u trudnica. Zabilježene su kongenitalne anomalije; međutim, nije se mogla ustanoviti uzročno-posljedična povezanost s aripiprazolom. Ispitivanja na životinjama ne isključuju moguću razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnicama se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika ako zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti tijekom liječenja aripiprazolom.
Liječnici koji propisuju lijek trebaju biti svjesni dugotrajnog djelovanja lijeka Abilify Maintena. U odraslih je bolesnika aripiprazol pronađen u plazmi i do 34 tjedna nakon jednokratne primjene suspenzije s produljenim oslobađanjem.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući aripiprazol) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće pod rizikom je od nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu biti različite težine i trajanja nakon porođaja. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Sukladno tome, novorođenčad treba pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.8).
Izloženost majke lijeku Abilify Maintena prije i tijekom trudnoće može dovesti do nuspojava u novorođenčeta. Lijek Abilify Maintena ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to neophodno.
Dojenje
Aripiprazol/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad vjerojatni ako se lijek Abilify Maintena primjenjuje u žena koje doje. Budući da se nakon primjene jednokratne doze lijeka Abilify Maintena očekuje prisutnost lijeka u plazmi i do 34 tjedna (vidjeti dio 5.2), rizik za dojenčad može postojati čak i ako je lijek Abilify Maintena primijenjen puno prije dojenja. Bolesnice koje se trenutno liječe ili su se liječile lijekom Abilify Maintena u posljednja 34 tjedna ne smiju dojiti.
Plodnost
Prema podacima iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti aripiprazola, aripiprazol nije štetno djelovao
na plodnost.
Aripiprazol malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid, diplopija (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil lijeka Abilify Maintena 960 mg i Abilify Maintena 720 mg za liječenje shizofrenije u odraslih temelji se na odgovarajućim i dobro kontroliranim ispitivanjima lijeka Abilify Maintena
400 mg i Abilify Maintena 300 mg. Općenito su nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg bile slične nuspojavama uočenima u kliničkim ispitivanjima lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg.
Najčešće uočene nuspojave prijavljene u ≥ 5 % bolesnika u dva dvostruko slijepa dugoročna ispitivanja lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg bile su povećana tjelesna težina (9,0 %), akatizija (7,9 %) i nesanica (5,8 %). U kliničkim ispitivanjima lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg najčešće uočene nuspojave bile su povećana tjelesna težina (22,7 %), bol na mjestu injekcije (18,2 %), akatizija (9,8 %), anksioznost (8,3 %), glavobolja (7,6 %), nesanica (7,6 %) i konstipacija (6,1 %).
Tablični popis nuspojava
Učestalost nuspojava povezanih s lijekovima Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 960 mg/720 mg prikazana je u tablici niže. Tablica se temelji na prijavama nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i/ili tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet.
Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Nuspojave navedene u kategoriji učestalosti „nepoznato“ prijavljene su tijekom primjene nakon
stavljanja lijeka u promet.
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija, anemija, trombocitopenija, smanjen broj neutrofila,smanjen broj bijelih krvnih stanica | leukopenija | |
| Poremećajiimunološkog sustava | preosjetljivost | alergijska reakcija (npr. anafilaktička reakcija, angioedem uključujući otečen jezik, edem jezika, edem lica, svrbež iliurtikariju) | |
| Endokrini poremećaji | snižen prolaktin u krvi hiperprolaktinemija | dijabetička hiperosmolarna koma, dijabetičkaketoacidoza | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | povećana tjelesnatežinaašećerna bolest, smanjena tjelesna težina | hiperglikemija, hiperkolesterolemija, hiperinzulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija,poremećaj apetita | anoreksija, oslabljen apetitb, hiponatrijemija |
| Psihijatrijskiporemećaji | agitacija, anksioznost, nemir, nesanica | suicidalna ideacija, psihotični poremećaj, halucinacija, deluzije, hiperseksualnost, panična reakcija, depresija,afektivna labilnost, apatija,disforija,poremećaj spavanja,bruksizam, smanjen libido,promijenjeno raspoloženje | izvršeno samoubojstvo, pokušaj samoubojstva, poremećaj kockanja, poremećaj kontrole nagona,kompulzivno prejedanje, kompulzivno kupovanje, poriomanija, nervoza, agresivnost |
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji živčanogsustava | ekstrapiramidni poremećaj, akatizija, tremor, diskinezija, sedacija, somnolencija, omaglica, glavobolja | distonija,tardivna diskinezija, parkinsonizam, poremećaj kretanja, psihomotorna hiperaktivnost, sindrom nemirnih nogu,ukočenost s fenomenom zupčanika, hipertonija, bradikinezija, slinjenje, disgeuzija,parosmija | neuroleptički malignisindrom,konvulzije tipa grand mal,serotoninski sindrom,poremećaj govora |
| Poremećaji oka | okulogirna kriza, zamagljen vid, bol u oku,diplopija, fotofobija | ||
| Srčani poremećaji | ventrikularne ekstrasistole, bradikardija, tahikardija, smanjena amplituda T-vala na elektrokardiogramu, abnormalan elektrokardiogram, inverzija T-vala naelektrokardiogramu | iznenadna smrt, srčani arest, torsades de pointes,ventrikularne aritmije, produljen QT interval | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija, ortostatska hipotenzija, povišen krvni tlak | sinkopa, venska tromboembolija(uključujući plućnuemboliju i duboku vensku trombozu) | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj,štucavica | orofaringealni spazam, laringospazam,aspiracijska pneumonija |
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji probavnogsustava | suha usta | gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija, povraćanje, proljev,mučnina,bol u gornjem abdomenu,nelagoda u abdomenu, konstipacija,učestalo pražnjenjecrijeva, hipersekrecija sline | pankreatitis, disfagija |
| Poremećaji jetre i žuči | abnormalni rezultati testova jetrene funkcije,povišeni jetreni enzimi, povišena alaninaminotransferaza, povišena gama- glutamil transferaza, povišen bilirubin u krvi,povišena aspartat aminotransferaza | zatajenje jetre, žutica, hepatitis,povišena alkalna fosfataza | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | alopecija, akne, rozacea, ekcem,otvrdnuće kože | osip, fotosenzitivna reakcija, hiperhidroza, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl.Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms,DRESS) | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićno-koštana ukočenost | mišićna ukočenost, mišićni grčevi, trzanje mišića, napetost mišića, mialgija,bol u udovima, artragija,bol u leđima, smanjeni opseg pokreta u zglobovima, ukočenost vrata,trizmus | rabdomioliza |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | nefrolitijaza, glikozurija | retencija urina, urinarnainkontinencija |
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Nepoznato |
| Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje | sindrom ustezanja od lijeka u novorođenčadi | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | erektilna disfunkcija | galaktoreja, ginekomastija, osjetljivost dojki, vulvovaginalnasuhoća | prijapizam |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | bol na mjestu injekcijeaotvrdnuće na mjestuinjekcije, umor | pireksija, astenija, smetnje u hodu,nelagoda u prsištu, reakcija na mjestu injekcije,eritem na mjestu injekcije,oticanje na mjestu injekcije,nelagoda na mjestu injekcije,svrbež na mjestu injekcije,žeđtromost | poremećaj regulacije tjelesne temperature (npr. hipotermija, pireksija),bol u prsištu, periferni edem |
| Pretrage | povišena kreatin fosfokinaza u krvi | povišena glukoza u krvi,snižena glukoza u krvi,povišen glikirani hemoglobin,povećan opseg struka, snižen kolesterol u krvi,sniženi trigliceridi u krvi | fluktuacija glukoze u krvi |
a: U kliničkim ispitivanjima lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg prijavljeno kao vrlo često. b: Prijavljeno samo u programu kliničkog ispitivanja lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu injekcije
Postotak bolesnika koji je u otvorenom ispitivanju prijavio bilo kakvu nuspojavu povezanu s mjestom injekcije (sve su bile prijavljene kao bol na mjestu injekcije) iznosio je 18,2 % u bolesnika liječenih lijekom Abilify Maintena od 960 mg i 9,0 % u bolesnika liječenih lijekom Abilify Maintena od
400 mg. U obje terapijske skupine, većina prijavljenih slučajeva bola na mjestu injekcije nastala je pri prvoj injekciji lijeka Abilify Maintena od 960 mg (u 21 od 24 bolesnika) ili lijeka Abilify Maintena od 400 mg (u 7 od 12 bolesnika); ta se nuspojava povukla unutar 5 dana te je njena učestalost i težina opadala uz sljedeće injekcije. Ukupna srednja vrijednost rezultata na vizualno-analognoj ljestvici
(0 = bez bola do 100 = nepodnošljiv bol) za bol na mjestu injekcije pri zadnjoj primjeni prema procjeni bolesnika bila je slična u obje terapijske skupine: 0,8 prije primjene, a 1,4 poslije primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg te 1,3 poslije primjene lijeka Abilify Maintena od 400 mg.
Neutropenija
U kliničkom programu lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg zabilježena je neutropenija koja je obično započinjala oko 16 dana nakon prve injekcije te imala medijan trajanja od 18 dana.
Ektrapiramidni simptomi (EPS)
U ispitivanjima u stabilnih bolesnika sa shizofrenijom, primjena lijeka Abilify Maintena
400 mg/300 mg bila je povezana s većom učestalošću EPS simptoma (18,4 %) nego liječenje oralnim aripiprazolom (11,7 %). Najčešće opaženi simptom bila je akatizija (8,2 %), koja bi se obično javila oko 10. dana nakon prve injekcije i imala medijan trajanja od 56 dana. Ispitanici s akatizijom obično su kao terapiju primali antikolinergičke lijekove, prvenstveno benzatropinmesilat i triheksifenidil. Za kontrolu akatizije manje su se često primjenjivali lijekovi poput propranolola i benzodiazepina (klonazepam i diazepam). Sljedeći događaj po učestalosti bio je parkinsonizam i to sa 6,9 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg; 4,2 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg te 3,0 % uz placebo.
Podaci iz otvorenog ispitivanja u bolesnika liječenih lijekom Abilify Maintena 960 mg pokazali su minimalnu promjenu od početnih rezultata procjene EPS-a, prema Simpson-Angusovoj ljestvici (engl. Simpson-Angus Rating scale, SAS), Ljestvici abnormalnih nevoljnih pokreta (engl. Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS ) i Barnesovoj ljestvici za akatiziju (engl. Barnes Akathisia Rating Scale, BARS). Učestalost događaja povezanih s EPS-om prijavljenih u bolesnika liječenih lijekom Abilify Maintena 960 mg iznosila je 18,2 % u usporedbi s učestalošću od 13,4 % u bolesnika liječenih lijekom Abilify Maintena 400 mg.
Distonija
Učinak skupine lijekova: Simptomi distonije, dugotrajnih abnormalnih kontrakcija skupina mišića, mogu se pojaviti u podložnih pojedinaca tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju grč mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Iako ovi simptomi mogu nastati pri niskim dozama, češće nastaju i teži su kod primjene viših doza visoko potentnih antipsihotika prve generacije. Povećan rizik od akutne distonije opažen je u muškaraca i mlađih dobnih skupina.
Tjelesna težina
Tijekom dvostruko slijepe faze s aktivnom kontrolom u 38-tjednom dugotrajnom ispitivanju (vidjeti dio 5.1), učestalost povećanja tjelesne težine za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu iznosila je 6,4 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 5,2 % uz placebo. Učestalost smanjenja tjelesne težine za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu iznosila je 6,4 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 6,7 % uz placebo. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početne do posljednjeg posjeta bila je
−0,2 kg uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i −0,4 kg uz placebo (p = 0,812).
U otvorenom, randomiziranom ispitivanju višekratnih doza u odraslih bolesnika sa shizofrenijom (i bipolarnim poremećajem tipa I) u kojem je dvomjesečna primjena lijeka Abilify Maintena 960 mg uspoređena s mjesečnom primjenom lijeka Abilify Maintena 400 mg, ukupna učestalost porasta tjelesne težine od ≥ 7 % u odnosu na početnu u bolesnika koji su primali lijek Abilify Maintena
960 mg (40,6 %) bila je usporediva s onom u bolesnika koji su primali lijek Abilify Maintena 400 mg (42,9 %). Prosječna promjena tjelesne težine od početne do posljednjeg posjeta iznosila je 3,6 kg za lijek Abilify Maintena 960 mg i 3,0 kg za lijek Abilify Maintena 400 mg.
Prolaktin
U kliničkim ispitivanjima za odobrene indikacije i nakon stavljanja lijeka u promet, uz aripiprazol je opaženo i povišenje i sniženje prolaktina u serumu u usporedbi s početnim vrijednostima (dio 5.1).
Poremećaj kockanja i drugi poremećaji kontrole nagona
U bolesnika liječenih aripiprazolom mogu se razviti poremećaj kockanja, hiperseksualnost,
kompulzivno kupovanje i kompulzivno prejedanje (vidjeti dio 4.4). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima aripirazola nisu prijavljeni slučajevi predoziranja povezani s nuspojavama. Iako je iskustvo s predoziranjem aripiprazolom ograničeno, u nekoliko slučajeva predoziranja (slučajnog ili namjernog) prijavljenih tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja oralnog aripiprazola u promet, najviša progutana doza bila je ukupno 1260 mg i nije bilo smrtnih slučajeva.
Moguće naglo oslobađanje cijele doze lijeka (engl. dose dumping) procijenjeno je simulacijom koncentracija aripiprazola u plazmi nakon potpune apsorpcije doze lijeka Abilify Maintena od 960 mg u sistemsku cirkulaciju. Prema rezultatima simulacije, u slučaju naglog oslobađanja cijele doze lijeka koncentracije aripiprazola mogle bi doseći 13,5 puta veće koncentracije od onih koje se postižu terapijskom dozom lijeka Abilify Maintena 960 mg bez naglog oslobađanja cijele doze lijeka. Nadalje, koncentracije aripiprazola nakon naglog oslobađanja cijele doze lijeka bi unutar 5 dana opale do koncentracija koje su uobičajene nakon primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg.
Znakovi i simptomi
Potreban je oprez kako bi se izbjegla nehotična injekcija ovog lijeka u krvnu žilu. Ako se potvrdi ili posumnja na predoziranje ili nehotičnu intravensku primjenu, potrebno je pažljivo praćenje bolesnika. Mogući medicinski značajni znakovi i simptomi uočeni kod predoziranja uključivali su letargiju, povišen krvni tlak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev.
Liječenje predoziranja
Ne postoji specifičan antidot za aripiprazol. Liječenje predoziranja treba se temeljiti na primjeni potpornih mjera, uključujući pažljivo praćenje i nadzor. Potrebno je osigurati odgovarajuću prohodnost dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju. Potrebno je pratiti srčani ritam i vitalne znakove te primijeniti potporne i simptomatske mjere. U liječenju treba primijeniti opće mjere koje se primjenjuju kod predoziranja bilo kojim lijekom. Razmotrite mogućnost predoziranja kombinacijom lijekova. Prilikom procjene potrebe za liječenjem i oporavka imajte na umu dugo djelovanje lijeka i dug poluvijek eliminacije aripiprazola.
Farmakološka svojstva - Abilify 960 mg
Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX12 Mehanizam djelovanja
Predloženo tumačenje djelotvornosti aripiprazola u shizofreniji jest da je ono posredovano kombinacijom parcijalno agonističkog djelovanja na dopaminske D2 i serotoninske 5-HT1A receptore i antagonističkog djelovanja na serotoninske 5-HT2A receptore. Aripiprazol je na životinjskim modelima pokazao antagonistička svojstva u uvjetima dopaminergičke hiperaktivnosti te agonistička svojstva u uvjetima dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol in vitro pokazuje visok afinitet vezanja za
dopaminske D2 i D3 te serotoninske 5-HT1A i 5-HT2A receptore, a umjereni afinitet za dopaminske D4, serotoninske 5-HT2C i 5-HT7, alfa-1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je također pokazao umjeren afinitet vezanja za mjesto ponovne pohrane serotonina te zanemariv afinitet prema kolinergičkim muskarinskim receptorima. Interakcija s drugim receptorima, osim dopaminskih i serotoninskih podvrsta, može objasniti neke od ostalih kliničkih učinaka aripiprazola.
Oralne doze aripiprazola u rasponu od 0,5 mg do 30 mg primjenjivane jedanput na dan u zdravih ispitanika tijekom 2 tjedna dovele su do smanjenog vezanja ovisnog o dozi 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u kaudatusu i putamenu što se otkrilo pozitronskom emisijskom tomografijom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Terapija održavanja u odraslih sa shizofrenijom
Djelotvornost lijeka Abilify Maintena 960 mg primijenjivanog jednom svaka dva mjeseca ustanovljena je djelomično, i to na temelju praćenja farmakokinetike tijekom prelaska s jednog lijeka na drugi u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju višekratne doze s paralelnim skupinama. U ispitivanju se pokazalo da primjena lijeka Abilify Maintena od 960 mg dovodi do sličnih koncentracija aripiprazola tijekom intervala između doza kao i lijek Abilify Maintena od
400 mg te stoga ima sličnu učinkovitost (vidjeti dio 5.2).
Sličnost koncentracija aripiprazola u plazmi pri primjeni lijeka Abilify Maintena od 960 mg i lijeka
Abilify Maintena od 400 mg prikazana je u tablici 2.
Tablica 2: Omjer geometrijskih srednjih vrijednosti i interval pouzdanosti (CI) nakon četvrte primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg ili sedme i osme primjene lijeka Abilify Maintena od 400 mg u otvorenom ispitivanju
| Parametar | Omjer(Abilify Maintena 960 mg / Abilify Maintena 400 mg) | 90 % CI |
| aAUC0-56 | 1,006c | 0,851 – 1,190 |
| bC56/C28 | 1,011d | 0,893 – 1,145 |
| Cmaxb | 1,071c | 0,903 – 1,270 |
a AUC0-56 nakon četvrte primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg ili suma AUC0-28 nakon sedme i osme primjene lijeka Abilify Maintena od 400 mg.
b Koncentracije aripiprazola u plazmi nakon četvrte primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg (C56) ili osme primjene lijeka Abilify Maintena od 400 mg (C28).
c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32)
d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).
Učinkovitost lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg u liječenju shizofrenije dodatno je potkrijepljena i već ustanovljenom učinkovitošću lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg, kako se navodi u nastavku:
Djelotvornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg
Djelotvornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u terapiji održavanja u liječenju bolesnika sa
shizofrenijom bila je ustanovljena u dva randomizirana dvostruko slijepa, dugotrajna ispitivanja.
Ključno ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u trajanju od 38 tjedana ustrojeno da bi se ustanovila djelotvornost, sigurnost i podnošljivost ovog lijeka primijenjenog u obliku mjesečnih injekcija u usporedbi s tabletama oralnog aripiprazola od 10 mg
do 30 mg jedanput na dan kao terapije održavanja u odraslih bolesnika sa shizofrenijom. To se ispitivanje sastojalo od faze probira i 3 terapijske faze: faze konverzije, faze stabilizacije oralne doze i dvostruko slijepe faze kontrolirane djelatnom tvari.
Šest stotina i šezdeset dva bolesnika podobna za 38-tjednu, dvostruko slijepu fazu s aktivnom kontrolom bila su randomizirana u omjeru 2:2:1 u jednu od 3 terapijske skupine za dvostruko slijepo
liječenje: 1) lijekom Abilify Maintena 2) stabilizacijskom dozom oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg ili 3) dugodjelujućim aripiprazolom u injekcijama od 50 mg/25 mg. Dugodjelujući
aripiprazol u injekcijama u dozi od 50 mg/25 mg bio je uključen kao niska doza aripiprazola kako bi
se ispitala osjetljivost testa za dokazivanje neinferiornosti.
Rezultati analize primarne mjere ishoda djelotvornosti, procijenjeni udio bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna dvostruko slijepe faze kontrolirane djelatnom tvari, pokazali su da lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg nije inferioran tabletama oralnog aripiprazola od 10 mg
do 30 mg.
Procijenjena stopa relapsa do kraja 26. tjedna iznosila je 7,12 % uz lijek Abilify Maintena
400 mg/300 mg i 7,76 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg, što čini razliku od
−0,64 %.
Interval pouzdanosti (CI) od 95 % (−5,26; 3,99) za razliku u procijenjenom udjelu bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna isključio je unaprijed definiranu marginu neinferiornosti, 11,5 %. Stoga lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg nije inferioran tabletama oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg.
Procijenjeni udio bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg bio je 7,12 %, što je statistički značajno niže nego uz dugodjelujući aripiprazol u injekcijama od 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Tako je bila ustanovljena superiornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg nad dugodjelujućim aripiprazolom u injekcijama od 50 mg/25 mg, a valjanost ustroja ispitivanja potvrđena.
Kaplan-Meierove krivulje vremena od randomizacije do prijetećeg relapsa tijekom 38-tjedne dvostruko slijepe faze s aktivnom kontrolom za skupinu koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg, skupinu koja je uzimala oralni aripiprazol od 10 mg do 30 mg i skupinu koja je primala dugodjelujući aripiprazol u injekcijama od 50 mg/25 mg prikazane su u slici 1.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za vrijeme do egzacerbacije psihotičkih simptoma/prijetećeg relapsa
NAPOMENA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg do 30 mg = oralni aripiprazol; ARIP
IMD 50/20 mg = dugodjelujući aripiprazol u injekcijama
Nadalje, rezultati analize pokazatelja prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) podupiru neinferiornost lijeka Abilify Maintena u usporedbi s oralnim aripiprazolom od 10 mg do 30 mg.
Tablica 3: Ukupan rezultat na ljestvici PANSS – promjena od početne vrijednosti do 38. tjedna uz zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward, LOCF): randomizirani uzorak za djelotvornosta,b
| Abilify Maintena400 mg/300 mg(n = 263) | Oralni aripiprazol10 mg do30 mg/dan(n = 266) | Dugodjelujući aripiprazol uinjekcijama od 50 mg/25 mg(n = 131) | |
| Srednja početnavrijednost (SD) | 57,9 (12,94) | 56,6 (12,65) | 56,1 (12,59) |
| Srednja vrijednost promjene (SD) | −1,8 (10,49) | 0,7 (11,60) | 3,2 (14,45) |
| P-vrijednost | NP | 0,0272 | 0,0002 |
a Negativna promjena rezultata označava poboljšanje.
b Uključeni su samo bolesnici za koje je određena početna i još najmanje jedna vrijednost nakon početne. P-vrijednosti su izvedene iz usporedbe promjene i početne vrijednosti u modelu analize kovarijance, s liječenjem kao nezavisnom varijablom i početnom vrijednošću kao kovarijablom.
Drugo ispitivanje bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje ustezanja lijeka provedeno u odraslih bolesnika s aktualnom dijagnozom shizofrenije u Sjedinjenim Državama. Ovo se ispitivanje sastojalo od faze probira i 4 terapijske faze: faze konverzije, stabilizacije oralne doze, stabilizacije i.m. doze i dvostruko slijepe, placebom kontrolirane faze. Bolesnici koji su zadovoljili uvjete stabilizacije oralne doze u fazi stabilizacije oralne doze dodijeljeni su, na jednostruko slijepi način, na primanje lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg te su ušli u fazu stabilizacije i.m. doze u trajanju od najmanje 12, a najviše 36 tjedana. Bolesnici pogodni za dvostruko slijepu, placebom kontroliranu fazu randomizirani su u omjeru 2:1 u skupinu liječenu lijekom Abilify Maintena
400 mg/300 mg ili u skupinu koja je primala placebo na dvostruko slijepi način.
Završna analiza djelotvornosti uključila je 403 randomizirana bolesnika i 80 događaja egzacerbacije psihotičkih simptoma / prijetećih relapsa. U skupini koja je primala placebo, bolest je u 39,6 % bolesnika progredirala do prijetećeg relapsa, dok je u skupini koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg relaps nastupio u 10 % bolesnika; tako su bolesnici u skupini koja je primala placebo imali 5,03 puta veći rizik od pojave prijetećeg relapsa.
Prolaktin
U dvostruko slijepoj fazi s aktivnom kontrolom 38-tjednog ispitivanja, u skupini koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg opažen je pad srednje vrijednosti razine prolaktina od početne do one na posljednjem posjetu (−0,33 ng/ml), a u skupini koja je primala tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg opažen je porast te srednje vrijednosti (0,79 ng/ml; p < 0,01). Udio bolesnika koji su primali lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg s razinom prolaktina > 1 puta iznad gornje granice normale (GGN) na bilo kojoj procjeni bio je 5,4 % u usporedbi s 3,5 % bolesnika koji su uzimali tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg.
Učestalost je općenito bila veća u bolesnika nego u bolesnica u svim terapijskim skupinama.
U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj fazi 52-tjednog ispitivanja, u skupini koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg došlo je do pada srednje vrijednosti razina prolaktina
(−0,38 ng/ml), a u skupini koja je primala placebo do njenog porasta (1,67 ng/ml). Udio bolesnika koji su primali lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg s razinom prolaktina > 1 puta iznad gornje granice normale (GGN) bio je 1,9 % u usporedbi sa 7,1 % bolesnika koji su primali placebo.
Akutno liječenje shizofrenije u odraslih
Djelotvornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u odraslih bolesnika s akutnim relapsom shizofrenije ustanovljena je u kratkotrajnom (12 tjedana), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (n = 339). Primarna mjera ishoda (promjena ukupnog rezultata na
ljestvici PANSS od početka do 10. tjedna) pokazala je superiornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) u odnosu na placebo (n = 172). Slično ukupnom rezultatu na ljestvici
PANSS, rezultati na podljestvicama pozitivnih i negativnih simptoma ljestvice PANSS pokazali su
poboljšanje (smanjenje) tijekom vremena u odnosu na početne vrijednosti.
Tablica 4: Ukupan rezultat na ljestvici PANSS – promjena od početne vrijednosti do
10. tjedna: randomizirani uzorak za djelotvornosta
| Abilify Maintena 400 mg/300 mg | Placebo | |
| Srednja početna vrijednost (SD) | 102,4 (11,4)n = 162 | 103,4 (11,1)n = 167 |
| Srednja vrijednost promjene dobivena metodom najmanjihkvadrata (SE) | −26,8 (1,6)n = 99 | −11,7 (1,6)n = 81 |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| Terapijska razlikab (95 % CI) | −15,1 (−19,4; −10,8) |
a Podaci su analizirani pomoću mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima (engl. Mixed effect Model Repeat Measurement, MMRM)). U analizu su uključeni samo oni ispitanici koji su bili randomizirani na liječenje, primili najmanje jednu injekciju te u kojih je djelotvornost procijenjena na početku i barem još jedanput nakon početka ispitivanja.
b Razlika (Abilify Maintena minus placebo) srednjih vrijednosti promjene dobivenih metodom najmanjih
kvadrata u odnosu na početnu vrijednost.
Lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg pokazao je i statistički značajno poboljšanje simptoma koje se očitovalo promjenom rezultata na ljestvici općeg kliničkog dojma o težini bolesti (engl. Clinical Global Impressions Severity, CGI-S) od početne vrijednosti do 10. tjedna.
Osobno i društveno funkcioniranje bilo je procijenjeno ljestvicom osobnog i društvenog funkcioniranja (engl. Personal and Social Performance, PSP). Ljestvica PSP validirana je ljestvica koju ispunjava liječnik, a mjeri osobno i društveno funkcioniranje u četiri područja: društveno korisne aktivnosti (npr. posao i učenje), osobni i društveni odnosi, briga za sebe te uznemiravajuće i agresivno ponašanje. Postojala je statistički značajna terapijska razlika u korist lijeka Abilify Maintena
400 mg/300 mg u usporedbi s placebom u 10. tjednu (+7,1; p < 0,0001; 95 % CI: 4,1; 10,1 pomoću
ANCOVA modela (LOCF)).
Profil sigurnosti bio je sukladan poznatom profilu lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Ipak, postojale su razlike u odnosu na ono što je bilo opaženo kod terapije održavanja u liječenju shizofrenije. U kratkotrajnom (12 tjedana), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg, simptomi koji su u skupini bolesnika liječenih tim lijekom bili dvaput češći nego u skupini koja je primala placebo uključivali su povećanu tjelesnu težinu i akatiziju. Učestalost povećanja tjelesne težine za ≥ 7 % od početne vrijednosti do posljednjeg posjeta (12. tjedan) iznosila je 21,5 % u skupini liječenoj lijekom Abilify Maintena 400 mg/300 mg u odnosu na 8,5 % u skupini koja je primala placebo. Akatizija je bila najčešće opažen EPS simptom (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % i placebo 3,5 %).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Abilify Maintena u svim podskupinama pedijatrijske populacije za shizofreniju (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
Farmakokinetika aripiprazola nakon primjene lijeka Abilify Maintena opisana u nastavku temelji se na
primjeni u glutealni mišić.
Lijek Abilify Maintena 960 mg/720 mg otpušta aripiprazol tijekom 2 mjeseca, za razliku od lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Lijek Abilify Maintena u dozama od 960 mg i 720 mg primijenjen u glutealni mišić omogućuje ukupnu izloženost aripiprazolu u rasponima unutar raspona izloženosti pri primjeni lijeka Abilify Maintena u dozi od 300 mg odnosno 400 mg (primijenjenoj jednom mjesečno). Osim toga, srednje vrijednosti uočene maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i koncentracije aripiprazola u plazmi na kraju intervala doziranja bile su slične za lijek Abilify Maintena 960 mg/720 mg i odgovarajuće doze lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg (vidjeti dio 5.1).
Usporedba vremenskih profila srednjih vrijednosti koncentracija aripiprazola u plazmi nakon četvrte primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg (n = 102) ili sedme i osme primjene lijeka Abilify Maintena od 400 mg (n = 93) u glutealni mišić bolesnika sa shizofrenijom (i bipolarnim poremećajem tipa I) prikazana je na slici 2.
Slika 2: Usporedba vremenskih profila srednjih vrijednosti koncentracija aripiprazola u plazmi nakon četvrte primjene lijeka Abilify Maintena od 960 mg ili sedme i osme primjene lijeka Abilify Maintena od 400 mg
Apsorpcija/Distribucija
Nakon injekcije u glutealni mišić apsorpcija aripiprazola u sistemsku cirkulaciju odvija se polako i dugotrajno zbog niske topljivosti čestica aripiprazola. Profil oslobađanja aripiprazola iz lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg dovodi do kontinuirane koncentracije u plazmi tijekom 2 mjeseca nakon injekcije/injekcija u glutealni mišić. Oslobađanje djelatne tvari nakon injiciranja jednokratne dvomjesečne doze od 780 mg dugodjelujućeg aripiprazola spremnog za primjenu počinje 1. dana te traje i do 34 tjedna.
Biotransformacija
Aripiprazol se opsežno metabolizira u jetri putem tri biotransformacijska puta: dehidrogenacije, hidroksilacije i N-dealkilacije. Na temelju ispitivanja in vitro, enzimi CYP3A4 i CYP2D6 odgovorni su za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, dok N-dealkilaciju katalizira enzim CYP3A4.
Aripiprazol je glavni oblik lijeka u sistemskoj cirkulaciji. Nakon višekratne primjene doze lijeka Abilify Maintena 960 mg/720 mg, dehidroaripiprazol, aktivni metabolit, čini približno 30 % AUC-a aripiprazola u plazmi.
Eliminacija
Nakon jednokratne oralne doze aripiprazola označenog izotopom [14C], približno 25 % primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u mokraći, a približno 55 % u stolici. Manje od 1 % nepromijenjenog aripiprazola bilo je izlučeno u mokraći, a približno 18 % otkriveno je u nepromijenjenom obliku u stolici.
Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika
Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Abilify Maintena u određenih skupina bolesnika.
Spori CYP2D6 metabolizatori
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, koncentracije aripiprazola u plazmi približno su dvostruko veće u sporih CYP2D6 metabolizatora u odnosu na normalne CYP2D6 metabolizatore (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
Nakon oralne primjene aripiprazola nema razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih starijih i mlađih odraslih ispitanika. Slično tome, u analizi populacijske farmakokinetike aripiprazola u bolesnika sa shizofrenijom nije bilo prepoznatljivog utjecaja dobi.
Spol
Nakon oralne primjene aripiprazola, nema razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih muškaraca i žena. Slično tome, u analizi populacijske farmakokinetike aripiprazola u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa shizofrenijom nije bilo klinički značajnog utjecaja spola.
Pušenje
Populacijska farmakokinetička procjena oralnog aripiprazola nije otkrila dokaze klinički značajnih učinaka pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.
Rasa
Populacijskom farmakokinetičkom procjenom nisu dobiveni dokazi razlika u farmakokinetici
aripiprazola povezanih s rasom.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju oralne primjene jednokratne doze aripiprazola otkriveno je da aripiprazol i dehidroaripiprazol imaju slična farmakokinetička svojstva u bolesnika s teškom bolešću bubrega kao u mlađih zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju oralne primjene jednokratne doze aripiprazola u ispitanika s različitim stupnjem ciroze jetre (Child-Pugh stadij A, B i C) nije otkriven značajan utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidroaripiprazola, ali su u ispitivanje bila uključena samo 3 bolesnika s cirozom jetre stadija C, što nije dovoljno za donošenje zaključaka o njihovom metaboličkom kapacitetu.
