Kisplyx 10 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kisplyx 10 mg
Kisplyx je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC):
Liječenje treba započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.
Doziranje
Kisplyx u kombinaciji s pembrolizumabom kao prva linija liječenja
Preporučena doza lenvatiniba iznosi 20 mg (dvije kapsule od 10 mg) peroralno jedanput na dan u kombinaciji s pembrolizumabom 200 mg svaka 3 tjedna ili 400 mg svakih 6 tjedana primijenjeno kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta. Dnevnu dozu treba prilagoditi po potrebi u skladu s planom određivanja doze s obzirom na toksičnost. Liječenje lenvatinibom treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Liječenje pembrolizumabom treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do kraja liječenja predviđenoga za pembrolizumab.
Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab za potpune podatke o doziranju pembrolizumaba.
Kisplyx u kombinaciji s everolimusom kao druga linija liječenja
Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 18 mg (jedna kapsula od 10 mg i dvije kapsule od 4 mg) peroralno jedanput na dan, u kombinaciji s 5 mg everolimusa jedanput na dan. Dnevna doza lenvatiniba i, ako treba, everolimusa prilagođava se po potrebi, prema planu određivanja doze s obzirom na toksičnost.
Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za everolimus za potpune podatke o doziranju everolimusa.
Ako bolesnik propusti dozu lenvatiniba i ne može je uzeti u roku od 12 sati, tu dozu treba preskočiti i uzeti sljedeću u uobičajeno vrijeme primjene.
Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagodba doze i potpuni prekid liječenja za lenvatinib
Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom lenvatiniba (vidjeti dio 4.4). Blage do umjerene nuspojave (npr. 1. ili 2. stupnja) u pravilu ne zahtijevaju privremeni prekid terapije lenvatinibom, osim ako su bolesniku nepodnošljive unatoč optimalnom zbrinjavanju.
Teške (npr. 3. stupnja) ili nepodnošljive nuspojave zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba sve do poboljšanja nuspojava na 0 do 1. stupanj ili do vraćanja na početno stanje.
Optimalno medicinsko zbrinjavanje (tj. liječenje ili terapija) mučnine, povraćanja i proljeva treba započeti prije bilo kakvog privremenog prekida terapije lenvatinibom ili smanjenja doze; gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije bubrega ili zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).
Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s lenvatinibom (vidjeti tablicu 2), nakon povlačenja nuspojave / poboljšanja na 0 do 1. stupanj ili vraćanja na početno stanje, liječenje treba nastaviti smanjenom dozom lenvatiniba prema preporukama iz tablice 1.
Tablica 1 Prilagodbe preporučene dnevne doze lenvatinibaa
| Doza lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom | Doza lenvatiniba u kombinaciji s everolimusom | |
| Preporučena dnevna doza | 20 mg peroralno jedanput na dan (dvije kapsule od 10 mg) | 18 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg + dvije kapsule od 4 mg) |
| Prvo sniženje doze | 14 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg + jedna kapsula od 4 mg) | 14 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg + jedna kapsula od 4 mg) |
| Drugo sniženje doze | 10 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg) | 10 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg) |
| Treće sniženje doze | 8 mg peroralno jedanput na dan (dvije kapsule od 4 mg) | 8 mg peroralno jedanput na dan (dvije kapsule od 4 mg) |
a Podaci za doze niže od 8 mg su ograničeni
Kod primjene u kombinaciji s pembrolizumabom po potrebi treba privremeno prekinuti terapiju jednog ili oba lijeka. Terapiju lenvatinibom treba po potrebi privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili potpuno prestati s primjenom. Terapiju pembrolizumabom treba privremeno prekinuti ili potpuno prestati s primjenom u skladu s uputama u sažetku opisa svojstava lijeka za pembrolizumab. Ne preporučuje se sniženje doze za pembrolizumab.
Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s everolimusom, liječenje treba privremeno prekinuti, smanjiti na doziranje svaki drugi dan ili potpuno prestati s primjenom (za preporuke vezane uz prilagodbu doze u slučaju specifičnih nuspojava vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za everolimus).
Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane i s lenvatinibom i everolimusom, dozu lenvatiniba treba smanjiti (vidjeti tablicu 1) prije smanjenja doze everolimusa.
Sve terapije treba potpuno prekinuti u slučaju životno ugrožavajućih nuspojava (npr. 4. stupnja), uz iznimku abnormalnosti laboratorijskih nalaza za koje se procijeni da nisu životno ugrožavajuće i koje u tom slučaju treba zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja).
Stupnjevi se temelje na Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).
Tablica 2 Nuspojave koje zahtijevaju prilagodbu doze lenvatiniba
| Nuspojava | Težina | Što poduzeti s obzirom na primjenu | Smanjenje doze i nastavak primjene lenvatiniba |
| Hipertenzija | 3. stupnja (unatoč optimalnoj antihipertenzivnoj terapiji) | Privremeno prekinuti | Povukla se na 0, 1. ili 2. stupanj Vidjeti detaljne smjernice u tablici 3, dio 4.4 |
| 4. stupnja | Prestati | Ne nastavljati | |
| Proteinurija | ≥2 g/24 h | Privremeno prekinuti | Povukla se na vrijednost manju od 2 g/24 h |
| Nefrotski sindrom | ------- | Prestati | Ne nastavljati |
| Oštećenje funkcije bubrega ili zatajenje bubrega | 3. stupnja | Privremeno prekinuti | Povukla se na 0-1. stupanj ili na početno stanje |
| 4. stupnja* | Prestati | Ne nastavljati | |
| Poremećaj srčane funkcije | 3. stupnja | Privremeno prekinuti | Povukla se na 0-1. stupanj ili na početno stanje |
| 4. stupnja | Prestati | Ne nastavljati | |
| PRES/RPLS | Bilo kojeg stupnja | Privremeno prekinuti | Ako se povuče na 0-1. stupanj, razmisliti o nastavku primjene u nižoj dozi |
| Hepatotoksičnost | 3. stupnja | Privremeno prekinuti | Povukla se na 0-1. stupanj ili na početno stanje |
| 4. stupnja* | Prestati | Ne nastavljati | |
| Arterijska tromboembolija | Bilo kojeg stupnja | Prestati | Ne nastavljati |
| Krvarenje | 3. stupnja | Privremeno prekinuti | Povukla se na 0-1. stupanj |
| 4. stupnja | Prestati | Ne nastavljati | |
| Gastrointestinalna perforacija ili fistula | 3. stupnja | Privremeno prekinuti | Povukla se na 0-1. stupanj ili na početno stanje |
| 4. stupnja | Prestati | Ne nastavljati | |
| Fistula koja nije gastrointestinalna | 4. stupnja | Prestati | Ne nastavljati |
| Produljenje QT intervala | >500 ms | Privremeno prekinuti | Povukla se na <480 ms ili na početno stanje |
| Proljev | 3. stupnja | Privremeno prekinuti | Povukla se na 0-1. stupanj ili na početno stanje |
| 4. stupnja (unatoč medicinskom zbrinjavanju) | Prestati | Ne nastavljati |
* Odstupanja u nalazima laboratorijskih testova 4. stupnja za koje se procijeni da nisu životno ugrožavajuća mogu se zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja)
Posebne populacije
Za informacije o kliničkom iskustvu s kombinacijom terapije lenvatinibom i pembrolizumabom vidjeti dio 4.8.
Bolesnici u dobi ≥ 65 godina s hipertenzijom na početku liječenja ili oni s oštećenjem funkcije bubrega mogu teže podnositi lenvatinib (vidjeti dio 4.8).
Za većinu posebnih populacija nema dostupnih podataka o kombiniranoj primjeni lenvatiniba i everolimusa. Informacije u nastavku dobivene su iz kliničkog iskustva u primjeni samo lenvatiniba u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu).
Svi bolesnici osim onih s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti niže) trebaju započeti liječenje preporučenom dnevnom dozom od 20 mg lenvatiniba s pembrolizumabom ili 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa, jedanput na dan kako je indicirano, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju podnošljivosti.
Bolesnici s hipertenzijom
Prije početka liječenja lenvatinibom krvni tlak mora biti dobro kontroliran, a tijekom liječenja mora se redovito pratiti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Za kombiniranu primjenu lenvatiniba s pembrolizumabom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni. Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza lenvatiniba je 10 mg jedanput na dan. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab za doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Ovu kombinaciju lijekova treba upotrijebiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je očekivana korist veća od rizika (vidjeti dio 4.8).
Nema podataka o primjeni kombinacije lenvatiniba s everolimusom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebna prilagodba početne doze kombinacije lijekova na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza lenvatiniba je 10 mg jedanput na dan, u kombinaciji s dozom everolimusa koja se za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje u sažetku opisa svojstava lijeka za everolimus. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Ovu kombinaciju lijekova treba upotrijebiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je očekivana korist veća od rizika (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 10 mg lenvatiniba jedanput na dan. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab ili everolimus za doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Starija populacija
Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju dobi. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika u dobi ≥75 godina (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lenvatiniba u djece u dobi od 2 do <18 godina nisu ustanovljene. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, no nije moguće dati preporuku o doziranju. Lenvatinib se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga utvrđenih ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Etničko porijeklo
Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju rase (vidjeti dio 5.2). Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8.
Tjelesna težina manja od 60 kg
Nije potrebna prilagodba početne doze s obzirom na tjelesnu težinu. Za liječenje lenvatinibom u kombinaciji s everolimusom u bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 60 kg podaci su ograničeni (vidjeti dio 4.8).
Funkcionalni status
Bolesnici s procjenom općeg stanja prema kriterijima ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) od 2 ili više bili su isključeni iz ispitivanja 205 kod karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1). Bolesnici s KPS (engl. Karnofsky Performance Status) statusom < 70 bili su isključeni iz ispitivanja 307 (CLEAR). U tih bolesnika nije procijenjen omjer koristi i rizika.
Način primjene
Lenvatinib se primjenjuje peroralno. Kapsule treba uzeti svakog dana u otprilike isto vrijeme, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.
Kapsule lenvatiniba mogu se progutati cijele s vodom ili primijeniti kao suspenzija pripremljena disperzijom cijele kapsule ili više njih u vodi, soku od jabuke ili mlijeku. Suspenzija se može primijeniti peroralno ili putem cjevčice za hranjenje. Ako se primjenjuje putem cjevčice za hranjenje, suspenziju valja pripremiti uz uporabu vode (za pripremu i primjenu suspenzije vidjeti dio 6.6).
Ako se ne upotrijebi neposredno nakon pripreme, suspenzija lenvatiniba može se čuvati maksimalno 24 sata u pokrivenom spremniku koji se mora čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Nakon vađenja iz hladnjaka i prije primjene suspenziju treba tresti u trajanju od približno 30 sekundi. Ako se ne primijeni u roku od 24 sata, suspenziju treba baciti.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Hipertenzija
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipertenzija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lenvatinibom, krvni tlak treba dobro kontrolirati, a
bolesnici za koje se zna da imaju hipertenziju trebaju biti na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje tjedan dana prije početka liječenja lenvatinibom. Zabilježene su ozbiljne komplikacije uslijed loše kontrolirane hipertenzije, uključujući disekciju aorte. Važno je rano otkrivanje i učinkovito liječenje hipertenzije kako bi se smanjila potreba za privremenim prekidom primjene i sniženjem doze lenvatiniba. Terapiju antihipertenzivima treba započeti čim se potvrdi povišen krvni tlak. Krvni tlak treba pratiti nakon jednog tjedna liječenja lenvatinibom, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca. Izbor antihipertenzivnog liječenja treba biti prilagođen pojedinom bolesniku prema kliničkim okolnostima, te u liječenju treba slijediti standardnu medicinsku praksu.
Kad se opazi povišen krvni tlak u prethodno normotenzivnih bolesnika, potrebno je započeti monoterapiju jednom od skupina antihipertenziva. U onih bolesnika koji već uzimaju antihipertenzivnu terapiju, doza lijeka koji trenutno uzimaju može se povisiti ako je to primjereno, ili treba dodati jedan ili više lijekova iz druge skupine antihipertenziva. Kad je potrebno, liječite hipertenziju prema preporukama u tablici 3.
Tablica 3 Preporuke za liječenje hipertenzije
| Razina krvnog tlaka (KT) | Preporučeni postupak |
| Sistolički KT ≥140 mmHg do <160 mmHg ili dijastolički KT ≥90 mmHg do <100 mmHg | Nastavite s lenvatinibom i uvedite antihipertenzivnu terapiju, ako je bolesnik već ne uzimaILINastavite s lenvatinibom i povisite dozu antihipertenzivne terapije koju bolesnik već uzima ili uvedite dodatnu antihipertenzivnu terapiju |
| Sistolički KT ≥160 mmHg ili dijastolički KT ≥100 mmHgusprkos optimalnoj antihipertenzivnoj terapiji | |
| Životno ugrožavajuće posljedice(maligna hipertenzija, neurološki deficit ili hipertenzivna kriza) | Indicirana je hitna intervencija. Prestanite s primjenom lenvatiniba i započnite s odgovarajućim medicinskim liječenjem. |
-
Privremeno prekinite primjenu lenvatiniba
-
Kada je sistolički tlak KT ≤150 mmHg, dijastolički KT ≤95 mmHg, a bolesnik je na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje 48 sati, nastavite s primjenom lenvatiniba u sniženoj dozi (vidjeti dio 4.2)
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka lenvatiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja lenvatiniba i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Trenutno nije poznato povećava li lenvatinib rizik od tromboembolijskih događaja kad se kombinira s oralnim kontraceptivima.
Proteinurija
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je proteinurija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je redovito pratiti proteine u mokraći. Ako se urinskom test-trakom ustanovi proteinurija ≥2+, može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2). Slučajevi nefrotskog sindroma zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali lenvatinib. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju nastanka nefrotskog sindroma.
Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je oštećenje bubrežne funkcije i zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). Utvrđeno je da je primarni čimbenik rizika dehidracija i/ili hipovolemija zbog gastrointestinalne toksičnosti. Gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega. U bolesnika koji primaju lijekove s djelovanjem na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav potrebno je postupati s oprezom zbog potencijalno većeg rizika za akutno zatajenje bubrega uz kombinirano liječenje. Može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).
Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Poremećaj srčane funkcije
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je zatajenje srca (<1%) i smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika je potrebno pratiti kliničke simptome ili znakove dekompenzacije srca jer može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježen je PRES, poznat i kao RPLS (<1%; vidjeti dio 4.8). PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajem, letargijom, smetenošću, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim vidnim ili neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Da bi se potvrdila dijagnoza PRES-a, potrebno je oslikavanje magnetskom rezonancijom. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4, Hipertenzija). U bolesnika sa znakovima ili simptomima PRES-a može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost
Nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom, uključivale su povišenje alanin aminotransferaze, povišenje aspartat aminotransferaze i povišenje bilirubina u krvi. U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje jetre i akutni hepatitis (<1%; vidjeti dio 4.8). Slučajevi zatajenja jetre uglavnom su bili zabilježeni u bolesnika s progresivnim metastazama na jetri. Testove funkcije jetre treba pratiti prije početka liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca tijekom liječenja. U slučaju hepatotoksičnosti može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).
Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Arterijska tromboembolija
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult, tranzitorna ishemijska ataka i infarkt miokarda) (vidjeti dio 4.8). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika koji su imali arterijsku tromboemboliju u prethodnih 6 mjeseci pa ga stoga treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika. Odluku o liječenju treba temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti nakon pojave događaja arterijske tromboze.
Krvarenje
Ozbiljna krvarenja povezana s tumorom, uključujući događaje krvarenja sa smrtnim ishodom, zabilježena su u kliničkim ispitivanjima, a zabilježena su i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljna krvarenja iz karotidne arterije kao i ona sa smrtnim ishodom opažena su češće u bolesnika s anaplastičnim karcinomom štitnjače nego s diferenciranim karcinomom štitnjače ili drugim vrstama tumora. Stupanj invazije/infiltracije tumora u velike krvne žile (npr. karotidnu arteriju) treba uzeti u obzir zbog mogućeg rizika od teškog krvarenja povezanog sa smanjenjem veličine/nekrozom tumora nakon terapije lenvatinibom. Neki slučajevi krvarenja dogodili su se kao posljedica smanjenja veličine tumora i stvaranja fistule, npr. traheoezofagealne fistule. Slučajevi intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom zabilježeni su u nekih bolesnika s metastazama u mozgu ili bez njih. Također su zabilježena krvarenja na drugim mjestima osim mozga (npr. u traheji, abdomenu, plućima).
U slučaju krvarenja može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2, tablica 2).
Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su gastrointestinalna perforacija ili fistule (vidjeti
dio 4.8). U većini su slučajeva gastrointestinalna perforacija i fistule nastale u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su prethodni kirurški zahvat ili radioterapija. U slučaju gastrointestinalne perforacije ili fistule može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).
Fistula koja nije gastrointestinalna
Bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja fistule kad se liječe lenvatinibom. Slučajevi stvaranja fistule ili njenog povećanja u drugim područjima tijela osim želuca ili crijeva opaženi su kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (npr. trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula, fistula ženskog genitalnog sustava). Nadalje, zabilježen je pneumotoraks sa i bez jasnog dokaza bronhopleuralne fistule. Neki slučajevi fistule i pneumotoraksa pojavili su se povezano s regresijom ili nekrozom tumora. Prethodni kirurški zahvat i radioterapija mogu biti dodatni čimbenici rizika. Plućne metastaze mogu također povećati rizik od pneumotoraksa. Primjena lenvatiniba ne smije se započeti u bolesnika s fistulom kako bi se izbjeglo pogoršanje, a lenvatinib treba trajno ukinuti u bolesnika s ezofagealnom fistulom ili fistulom traheobronhalnog stabla i bilo kojom fistulom 4. stupnja (vidjeti dio 4.2); dostupni su ograničeni podaci o privremenom prekidu ili sniženju doze kao načinu zbrinjavanja drugih događaja, ali u nekim je slučajevima opaženo pogoršanje pa je potreban oprez. Lenvatinib može štetno utjecati na cijeljenje rana kao i drugi lijekovi iste skupine.
Produljenje QT intervala
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je veća incidencija produljenja QT/QTc intervala nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Potrebno je elektrokardiografski pratiti sve bolesnike, a posebnu pozornost treba posvetiti onima s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama i onima koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike skupine Ia i III. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti u slučaju razvoja produljenog QT intervala duljeg od 500 ms. Kada se produljenje QTc intervala poboljša na <480 ms ili vrati na početnu vrijednost, primjenu lenvatiniba treba nastaviti u smanjenoj dozi.
Poremećaji elektrolita kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija povećavaju rizik od produljenja QT intervala, pa stoga treba pratiti poremećaje elektrolita i ispraviti ih u svih bolesnika prije početka liječenja. Tijekom liječenja potrebno je razmotriti potrebu povremenog praćenja EKG-a i elektrolita (magnezija, kalija i kalcija). Koncentracije kalcija u krvi treba pratiti barem jednom mjesečno, a kalcij nadomještati prema potrebi tijekom liječenja lenvatinibom. Primjenu lenvatiniba
treba privremeno prekinuti ili prilagoditi dozu prema potrebi, ovisno o težini poremećaja, prisutnosti promjena u EKG-u i ustrajnom postojanju hipokalcemije.
Narušena supresija tireotropina / poremećaj funkcije štitnjače
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipotireoza (vidjeti dio 4.8). Funkciju štitnjače treba pratiti prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja lenvatinibom. Hipotireozu treba liječiti prema standardima medicinske prakse kako bi se održalo eutiroidno stanje.
Lenvatinib narušava egzogenu supresiju štitnjače (vidjeti dio 4.8). Razine tireotropina (TSH) treba redovito pratiti i prilagoditi primjenu hormona štitnjače kako bi se postigle odgovarajuće razine TSH-a, sukladno cilju terapije u bolesnika.
Proljev
Proljev je često zabilježen u bolesnika liječenih lenvatinibom, a obično se javlja rano tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je brzo uvesti medicinsko zbrinjavanje proljeva kako bi se spriječila dehidracija. U slučaju da proljev 4. stupnja ustraje unatoč medicinskom zbrinjavanju, treba prestati s primjenom lenvatiniba.
Komplikacije cijeljenja rana
Nisu provedena nikakva formalna ispitivanja učinka lenvatiniba na cijeljenje rana. Zabilježeno je smanjeno cijeljenje rana kod bolesnika koji primaju lenvatinib. Treba razmotriti privremeni prekid davanja lenvatiniba u bolesnika kod kojih se izvode veliki kirurški zahvati. Kliničko iskustvo u pogledu primjerenog vremena ponovnog početka davanja lenvatiniba nakon velikih kirurških zahvata je ograničeno. Stoga, odluku o nastavku davanja lenvatiniba nakon velikih kirurških zahvata treba donositi na temelju kliničke prosudbe primjerenog cijeljenja rane.
Osteonekroza čeljusti
U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Neki su slučajevi zabilježeni u bolesnika koji su primali prethodna ili istodobna liječenja antiresorptivnom terapijom kosti i/ili drugim inhibitorima angiogeneze, npr. bevacizumabom, inhibitorima tirozin kinaze (TKI) ili inhibitorima ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR). Stoga je potreban oprez kada se lenvatinib primjenjuje istodobno ili uzastopno s antiresorptivnom terapijom i/ili inhibitorima angiogeneze.
Invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao čimbenik rizika. Prije liječenja lenvatinibom potrebno je razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuću preventivnu njegu zuba. U bolesnika koji su prethodno uzimali ili uzimaju intravenske bisfosfonate potrebno je po mogućnosti izbjegavati invazivne stomatološke zahvate (vidjeti dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Lenvatinib može uzrokovati sindrom lize tumora (engl. tumor lysis syndrom, TLS) koji može biti smrtonosan. Čimbenici rizika za TLS uključuju, među ostalim, veliko tumorsko opterećenje, postojeće oštećenje funkcije bubrega i dehidraciju. Te bolesnike treba pomno pratiti i liječiti kako je klinički indicirano te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju.
Posebne populacije
Za bolesnike koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati, i za bolesnike u dobi ≥75 godina, dostupni su ograničeni podaci. U takvih bolesnika lenvatinib treba primjenjivati s oprezom, s obzirom na smanjenu podnošljivost lenvatiniba u bolesnika azijatskog porijekla i starijih bolesnika (vidjeti
dio 4.8).
Nema podataka o primjeni lenvatiniba neposredno nakon liječenja sorafenibom ili drugim lijekovima protiv raka i može postojati mogući rizik od aditivnih toksičnih učinaka, osim ako je između liječenja proteklo odgovarajuće razdoblje ispiranja lijeka iz organizma (engl. washout). U kliničkim ispitivanjima minimalno razdoblje ispiranja lijeka iz organizma iznosilo je 4 tjedna.
Učinak drugih lijekova na lenvatinib
Kemoterapijski lijekovi
Istodobna primjena lenvatiniba, karboplatina i paklitaksela nema značajan utjecaj na farmakokinetiku nijedne od te 3 tvari. Osim toga, istodobna primjena everolimusa nije značajno utjecala na farmakokinetiku lenvatiniba u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica.
Učinak lenvatiniba na druge lijekove
Supstrati CYP3A4
Kliničko ispitivanje interakcija lijek-lijek (engl. drug-drug interaction, DDI) u bolesnika s karcinomom pokazalo je da se koncentracije midazolama u plazmi (osjetljiv supstrat CYP3A i Pgp-a) nisu mijenjale u prisutnosti lenvatiniba. Osim toga, istodobna primjena lenvatiniba nije značajno utjecala na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica. Stoga se ne očekuju značajne lijek-lijek interakcije između lenvatiniba i drugih supstrata CYP3A4/Pgp.
Oralni kontraceptivi
Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu (vidjeti dio 4.6).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću i koristiti visokoučinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lenvatinibom i još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lenvatiniba u trudnica. Lenvatinib je bio embriotoksičan i teratogen kad se primjenjivao u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3).
Lenvatinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neupitno potrebno te nakon pažljive procjene potreba majke i rizika za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se lenvatinib u majčino mlijeko. Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče pa je, stoga, lenvatinib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Učinci u ljudi nisu poznati. Međutim, u štakora, pasa i majmuna opažena je toksičnost za testise i jajnike (vidjeti dio 5.3).
Lenvatinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog nuspojava kao što su umor i omaglica. Bolesnici kod kojih se jave ti simptomi moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima i rade sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil lenvatiniba temelji se na podacima dobivenim od 497 bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom u kombinaciji s pembrolizumabom, uključujući ispitivanje 307 (CLEAR); podacima dobivenim od 623 bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom u kombinaciji s everolimusom; 458 bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače i 496 bolesnika s HCC-om liječenih monoterapijom lenvatinibom.
Lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom za RCC
Sigurnosni profil lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom temelji se na podacima dobivenim od 497 bolesnika s RCC-om. Najčešće prijavljene nuspojave (nastale u ≥ 30% bolesnika) bile su proljev (61,8%), hipertenzija (51,5%), umor (47,1%), hipotireoza (45,1%), smanjeni apetit (42,1%), mučnina
(39,6%), stomatitis (36,6%), proteinurija (33,0%), disfonija (32,8%) i artralgija (32,4%).
Najčešće ozbiljne (≥3. stupnja) nuspojave (≥5%) bile su hipertenzija (26,2%), povišena lipaza (12,9%), proljev (9,5%), proteinurija (8,0%), povišena amilaza (7,6%), smanjena tjelesna težina
(7,2%) i umor (5,2%).
Do potpunog prekida primjene lenvatiniba, pembrolizumaba ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 33,4% bolesnika; 23,7% kod lenvatiniba i 12,9 % kod oba lijeka. Najčešće nuspojave (≥ 1%) koje su dovele do potpunog prekida primjene lenvatiniba, pembrolizumaba ili oba lijeka bile su infarkt miokarda (2,4%), proljev (2,0%), proteinurija (1,8%) i osip (1,4%). Nuspojave koje su najčešće dovele od potpunog prekida primjene lenvatiniba (≥ 1%) bile su infarkt miokarda (2,2%), proteinurija (1,8%) i proljev (1,0%).
Do privremenog prekida primjene lenvatiniba, pembrolizumaba ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 80,1% bolesnika; kod lenvatiniba došlo je do privremenog prekida primjene u 75,3% bolesnika, kod oba lijeka u 38,6% bolesnika. Doza lenvatiniba snižena je u 68,4% bolesnika. Najčešće nuspojave
(≥ 5%) koje su rezultirale sniženjem doze ili privremenim prekidom primjene lenvatiniba bile su proljev (25,6%), hipertenzija (16,1%), proteinurija (13,7%), umor (13,1%), smanjeni apetit (10,9%),
sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) (10,7%), mučnina (9,7%), astenija (6,6%),
stomatitis (6,2%), povišene vrijednosti lipaze (5,6%) i povraćanje (5,6%).
Lenvatinib u kombinaciji s everolimusom za RCC
Sigurnosni profil lenvatiniba u kombinaciji s everolimusom temelji se na podacima dobivenim za 623 bolesnika.
Nuspojave najčešće zabilježene (nastale u ≥ 30% bolesnika) bile su proljev (69,0%), umor (41,9%), hipertenzija (41,7%), smanjeni apetit (41,6%), stomatitis (40,6%), mučnina (38,8%), proteinurija
(34,2%), povraćanje (32,7%) i smanjena tjelesna težina (31,3%).
Najčešće teške (≥ 3. stupnja) nuspojave (≥ 5%) bile su hipertenzija (19,3%), proljev (13,8%), proteinurija (8,8%), umor (7,1%), smanjeni apetit (6,3%) i smanjena tjelesna težina (5,8%).
Do potpunog prekida primjene lenvatiniba, everolimusa ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 27,0% bolesnika; 21,7% kod lenvatiniba i 18,7 % kod oba lijeka. Najčešće nuspojave (≥ 1%) koje su dovele do potpunog prekida primjene lenvatiniba, everolimusa ili oba lijeka bile su proteinurija (2,7%), proljev (1,0%) i smanjen apetit (1,0%). Nuspojava koja je najčešće dovela do potpunog prekida primjene lenvatiniba (≥ 1%) bila je proteinurija (2.1%).
Do privremenog prekida primjene lenvatiniba, everolimusa ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 82,2% bolesnika; kod bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka došlo je do privremenog prekida primjene lenvatiniba u 74,3% bolesnika, a oba lijeka u 71,9% bolesnika. Najčešće nuspojave (≥ 5%) koje su dovele do smanjenja doze ili privremenog prekida primjene lenvatiniba bile su proljev (30,4%), umor (15,3%), proteinurija (14,7%), smanjeni apetit (13,4%), stomatitis (13,2%), mučnina (10,9%), povraćanje (10,2%), hipertenzija (9,2%), astenija (7,9%), smanjeni broj trombocita (5,7%) i smanjena tjelesna težina (5,1%).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 4. Nuspojave za koje je poznato da se pojavljuju pri primjeni lenvatiniba ili komponenata kombinirane terapije kada se primjenjuju kao monoterapija, mogu se pojaviti pri primjeni kombinacije tih lijekova, čak i ako te nuspojave nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije.
Za dodatne sigurnosne informacije o primjeni lenvatiniba u kombinaciji pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka odgovarajuće komponente kombinirane terapije.
Učestalosti su definirane kao:
-
vrlo često (≥1/10)
-
često (≥1/100 i <1/10)
-
manje često (≥1/1000 i <1/100)
-
rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)
-
vrlo rijetko (<1/10 000)
-
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom.
Tablica 4 Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom §
| Klasifikacija organskih sustava (MedDRAterminologija) | Monoterapija lenvatinibom | Kombinacija s everolimusom | Kombinacija s pembrolizumabom |
| Infekcije i infestacije | |||
| Vrlo često | infekcija mokraćnog sustava | ||
| Često | infekcija mokraćnog sustava | infekcija mokraćnog sustava | |
| Manje često | perinealni apsces | perinealni apsces | perinealni apsces |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često | trombocitopenija‡ limfopenija‡ leukopenija‡ neutropenija‡ | trombocitopenija‡ limfopenija‡ leukopenija‡ neutropenija‡ | trombocitopenija‡ limfopenija‡ leukopenija‡ neutropenija‡ |
| Manje često | infarkt slezene | ||
| Endokrini poremećaji | |||
| Vrlo često | hipotireoza*povišen tireotropin (TSH) u krvi*,‡ | hipotireoza*povišen tireotropin (TSH) u krvi*,‡ | hipotireoza*povišen tireotropin (TSH) u krvi*,‡ |
| Često | Adrenalna insuficijencija | ||
| Klasifikacija organskih sustava (MedDRAterminologija) | Monoterapija lenvatinibom | Kombinacija s everolimusom | Kombinacija s pembrolizumabom |
| Manje često | Adrenalna insuficijencija | Adrenalna insuficijencija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Vrlo često | hipokalcemija*,‡ hipokalemija‡ hipomagnezemija‡ hiperkolesterolemija‡ smanjena tjelesna težinasmanjen apetit | hipokalcemija‡ hipokalemija‡ hipomagnezemija‡ hiperkolesterolemija*,‡ smanjena tjelesna težinasmanjen apetit | hipokalcemija‡ hipokalemija‡ hipomagnezemija‡ hiperkolesterolemija*,‡ smanjena tjelesna težinasmanjen apetit |
| Često | dehidracija | dehidracija | dehidracija |
| Rijetko | sindrom lize tumora† | sindrom lize tumora† | sindrom lize tumora† |
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Vrlo često | nesanica | nesanica | nesanica |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često | omaglica glavobolja disgeuzija | glavobolja disgeuzija | omaglica glavobolja disgeuzija |
| Često | cerebrovaskularni inzult† | omaglica | |
| Manje često | sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije monoparezatranzitorna ishemijska ataka | cerebrovaskularni inzult† tranzitorna ishemijska ataka | cerebrovaskularni inzult sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije tranzitorna ishemijska ataka |
| Srčani poremećaji | |||
| Često | infarkt miokardaa,† zatajenje srcaproduljen QT interval naelektrokardiogramu smanjena ejekcijska frakcija | infarkt miokardaa,† zatajenje srca†produljen QT interval na elektrokardiogramu | infarkt miokardaa produljen QT interval na elektrokardiogramu |
| Manje često | smanjena ejekcijska frakcija | zatajenje srca† smanjena ejekcijska frakcija | |
| Krvožilni poremećaji | |||
| Vrlo često | krvarenjeb, *,† hipertenzijac,* hipotenzija | krvarenjeb, *,†hipertenzijac,* | krvarenjeb, *,†hipertenzijac,* |
| Često | hipotenzija | hipotenzija | |
| Nepoznato | aneurizme i disekcije arterije | aneurizme i disekcije arterije | aneurizme i disekcije arterije |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Vrlo često | disfonija | disfonija | disfonija |
| Često | plućna embolija† | plućna embolija pneumotoraks | plućna embolija |
| Manje često | pneumotoraks | pneumotoraks | |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Klasifikacija organskih sustava (MedDRAterminologija) | Monoterapija lenvatinibom | Kombinacija s everolimusom | Kombinacija s pembrolizumabom |
| Vrlo često | proljev* gastrointestinalni i abdominalni bolovid povraćanjemučninaupala usne šupljinee oralna bolf konstipacija dispepsijasuha ustapovišene vrijednosti lipase‡ povišene vrijednosti amilaze‡ | proljev* gastrointestinalni i abdominalni bolovid povraćanjemučninaupala usne šupljinee oralna bolf konstipacija dispepsijapovišene vrijednosti lipase‡ povišene vrijednosti amilaze‡ | proljev* gastrointestinalni i abdominalni bolovid povraćanjemučninaupala usne šupljinee oralna bolf konstipacija dispepsijasuha ustapovišene vrijednosti lipase‡ povišene vrijednosti amilaze‡ |
| Često | analna fistula flatulencijagastrointestinalna perforacija | suha usta flatulencija gastrointestinalna perforacija | pankreatitisg kolitis flatulencija gastrointestinalna perforacija |
| Manje često | pankreatitisg kolitis | pankreatitisganalna fistula kolitis | analna fistula |
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Vrlo često | povišena vrijednost bilirubina u krvi*,‡hipoalbuminemija*,‡ povišena vrijednost alanin aminotrasferaze*,‡ povišena vrijednost aspartat aminotransferaze*,‡ povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi‡povišena vrijednost gama-glutamil transferaze‡ | hipoalbuminemija*,‡ povišena vrijednost alanin aminotransferaze‡povišena vrijednost aspartat aminotransferaze‡povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi‡ | povišena vrijednost bilirubina u krvi‡ hipoalbuminemija‡ povišena vrijednost alanin aminotrasferaze‡povišena vrijednost aspartat aminotransferaze‡povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi‡ |
| Često | zatajenje jetreh,†hepatička encefalopatija i,†kolecistitisabnormalna funkcija jetre | kolecistitisabnormalna funkcija jetre povišena vrijednost gama-glutamil transferaze povišen bilirubin u krvi*,‡ | kolecistitisabnormalna funkcija jetre povišena vrijednost gama-glutamil transferaze |
| Manje često | hepatocelularno oštećenje/hepatitisj | zatajenje jetre h,†hepatička encefalopatijai | zatajenje jetre h,,† hepatička encefalopatijai hepatocelularno oštećenje/hepatitisj |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijeosip alopecija | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijeosip | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije osip |
| Često | hiperkeratoza | alopecija | hiperkeratoza alopecija |
| Manje često | hiperkeratoza | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Vrlo često | bol u leđima artralgija mijalgijabol u udovima mišićno-koštana bol | bol u leđima artralgija | bol u leđima artralgija mijalgijabol u udovima |
| Klasifikacija organskih sustava (MedDRAterminologija) | Monoterapija lenvatinibom | Kombinacija s everolimusom | Kombinacija s pembrolizumabom |
| Često | mijalgijabol u udovima mišićno-koštana bol | ||
| Manje često | osteonekroza čeljusti | osteonekroza čeljusti | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| Vrlo često | proteinurija*povišen kreatinin u krvi‡ | proteinurija*povišen kreatinin u krvi‡ | proteinurija*povišen kreatinin u krvi‡ |
| Često | zatajenje bubregak, *,† oštećenje funkcije bubrega* povišena ureja u krvi | zatajenje bubregak, *,† oštećenje funkcije bubrega* povišena ureja u krvi | zatajenje bubrega k, * povišena ureja u krvi |
| Manje često | nefrotski sindrom | nefrotski sindromoštećenje funkcije bubrega* | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često | umor astenijaperiferni edem | umor astenijaperiferni edem | umor astenijaperiferni edem |
| Često | malaksalost | malaksalost | malaksalost |
| Manje često | smanjeno cijeljenje rana | smanjeno cijeljenje rana fistula koja nije gastrointestinalnal | smanjeno cijeljenje rana fistula koja nije gastrointestinalnal |
| Nepoznato | fistula koja nije gastrointestinalnal | ||
§: Učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 4 možda se ne mogu pripisati isključivo lenvatinibu, nego mogu obuhvaćati posljedice osnovne bolesti ili posljedice drugih lijekova koji se upotrebljavaju u sklopu kombiniranog liječenja.
*: Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava za dodatno objašnjenje.
†: Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.
‡: Učestalost se temelji na laboratorijskim podacima. Kombinirani su sljedeći izrazi:
a: Infarkt miokarda uključuje infarkt miokarda i akutni infarkt miokarda. b: Uključuje sve pojmove kvarenja:
Pojmovi krvarenja koji su se pojavili u 5 ili više bolesnika s RCC-om kod lenvatiniba s pembrolizumabom bili su: epistaksa, hematurija, kontuzija, krvarenje iz desni, rektalno krvarenje, hemoptiza, ekhimoza i hematohezija.
c: Hipertenzija uključuje: hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak, ortostatsku hipertenziju i povišen krvni tlak.
d: Gastrointestinalni i abdominalni bol uključuje: abdominalnu nelagodu, abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, abdominalnu osjetljivost, nelagodu u epigastriju i gastrointestinalni bol.
e: Upala usne šupljine uključuje: aftozni stomatitis, aftozni ulkus, gingivalnu eroziju, gingivalnu ulceraciju, mjehuriće na sluznici usne šupljine, stomatitis, glositis, ulceracije u ustima i upalu sluznice.
f: Oralna bol uključuje: oralnu bol, glosodiniju, gingivalnu bol, orofaringealnu nelagodu, orofaringealnu bol i nelagodu jezika.
g: Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis.
h: Zatajenje jetre uključuje: zatajenje jetre, akutno zatajenje jetre i kronično zatajenje jetre.
i: Hepatička encefalopatija uključuje: hepatičku encefalopatiju, hepatičku komu, metaboličku encefalopatiju i encefalopatiju.
j: Hepatocelularno oštećenje i hepatitis uključuju: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, steatozu jetre i kolestatsko oštećenje jetre.
k: Zatajenje bubrega uključuje: akutno prerenalno zatajenje, zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, akutno oštećenje bubrega i bubrežnu tubularnu nekrozu.
l: Fistula koja nije gastrointestinalna uključuje slučajeve fistule koja se javlja izvan želuca i crijeva, kao što je trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula i fistula ženskog genitalnog sustava.
Opis odabranih nuspojava
Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)
U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) hipertenzija je prijavljena u 56,3% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 42,6% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom. Učestalost hipertenzije prilagođena izloženosti bila je 0,65 epizoda po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,73 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj sunitinibom. Medijan vremena do nastupa hipertenzije u skupini bolesnika liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bio je 0,7 mjeseci. Reakcije 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 28,7% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom u usporedbi s 19,4% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom. U 16,8% bolesnika s hipertenzijom doza lenvatiniba je prilagođena (9,1% s privremenim prekidom doze i 11,9% sa sniženjem doze). U 0,9% bolesnika hipertenzija je dovela do trajnog prekida terapije lenvatinibom.
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, hipertenzija je bila zabilježena u 42,5% bolesnika (incidencija hipertenzije 3. ili 4. stupnja bila je 19,7%). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 9,8% bolesnika s hipertenzijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (5,3% smanjenja doze i 6,2% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,9% bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipertenzije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 0,5 mjeseci.
Proteinurija (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom proteinurija je bila zabilježena u 34,8% bolesnika (9,0% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 15,1% bolesnika s proteinurijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (9,6% smanjenja doze i 9,8% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 2,1% bolesnika. Medijan vremena do nastupa proteinurije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 1,4 mjeseci.
Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom 1,3% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega (0,6% bilo je ≥ 3. stupnja) i 5,3% razvilo je akutno oštećenje bubrega (2,7% bilo je ≥ 3. stupnja). Događaji povezani s bubrezima zabilježeni su u 17,2% bolesnika (4,3% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 5,5% bolesnika s događajima povezanima s bubrezima imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (2,3% smanjenja doze i 4,0% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 1,9% bolesnika.
Medijan vremena do nastupa događaja povezanih s bubrezima u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,5 mjeseci.
Poremećaj srčane funkcije (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, poremećaj srčane funkcije zabilježen je u 3,5% bolesnika (1,8% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,9% bolesnika s poremećajem srčane funkcije imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,4% smanjenja doze i 0,8% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika. Medijan vremena do nastupa poremećaja srčane funkcije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,6 mjeseci.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, bio je jedan zabilježen slučaj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (2. stupanj) koji se javio nakon 1,3 mjeseca liječenja, za koji nije bila potrebna prilagodba doze ili prekid primjene.
Hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.4)
U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bile su povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (11,9%), aspartat aminotransferaze (11,1%) i bilirubina u krvi (4,0%). Slični su se događaji pojavili u skupini liječenoj sunitinibom pri stopi od 10,3%, 10,9% i 4,4%. Medijan vremena do nastupa događaja povezanih s jetrom iznosio je 3,0 mjeseca (bilo kojeg stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,7 mjeseci u skupini liječenoj sunitinibom. Učestalost hepatotoksičnih događaja prilagođena izloženosti bila je 0,39 epizoda po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,46 epizoda po bolesnik-godini u skupini liječenoj sunitinibom. Nuspojave 3. stupnja povezane s jetrom nastale su u 9,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i pembrolizumabom te u 5,3% bolesnika liječenih sunitinibom.
Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene u 8,5% bolesnika, snižavanja doze u 4,3% bolesnika liječenih lenvatinibom te do trajnog prekida liječenja lenvatinibom u 1,1% bolesnika.
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (11,9%), aspartat minotransferaze (11,4%) i gama-glutamil transferaze (2,7%). Nuspojave 3. stupnja povezane s jetrom nastale su u 6,1% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 6,0% bolesnika s hepatotoksičnosti imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (2,8% smanjenja doze i 4,2% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,9% bolesnika. Medijan vremena do nastupa nuspojava povezanih s jetrom u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 1,8 mjeseci.
Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4)
U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) u 5,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom zabilježeni su događaji arterijske tromboembolije (od kojih je 3,7% bilo ≥ 3. stupnja) u usporedbi s 2,1% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom (od kojih je 0,6% bilo ≥ 3. stupnja). Nijedan događaj nije bio smrtan. Učestalost događaja arterijske tromboembolije prilagođena izloženosti bila je 0,04 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,02 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj sunitinibom. Najčešće zabilježen događaj arterijske tromboembolije u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bio je infarkt miokarda (3,4%). Jedan događaj infarkta miokarda (0,3%) pojavio se u skupini liječenoj sunitinibom. Medijan vremena do nastupa događaja arterijske tromboembolije iznosio je 10,4 mjeseci u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom.
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom događaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 2,7% bolesnika (2,2% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,6% bolesnika s događajem areterijske tromboembolije imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,6% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 1,5% bolesnika. Najčešće zabilježen događaj arterijske tromboembolije u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom bio je infarkt miokarda (1,3%). Medijan vremena do nastupa događaja arterijske tromboembolije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 6,8 mjeseci.
Krvarenje (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom događaji krvarenja zabilježeni su u 28,6% bolesnika (3,2% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 4,9% bolesnika s događajima krvarenja imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (4,2% prekida primjene i 0,8% smanjenja doze) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika. Najčešće zabilježeni događaji krvarenja u skupini liječenoj
lenvatinibom i everolimusom billi su epistaksa (19,4%) i hematurija (4,2%). Medijan vremena do nastupa događaja krvarenja u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 1,9 mjeseci.
Hipokalcemija (vidjeti dio 4.4, Produljenje QT intervala)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom hipokalcemija je zabilježena u 4,8% bolesnika (1,1% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,8% bolesnika s hipokalcemijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,6% prekida primjene i 0,4% smanjenja doze) i nije došlo do trajnog prekida liječenja u nijednog bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipokalcemije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 2,9 mjeseci.
Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom događaji gastrointestinalne perforacije zabilježeni su u 3,7% bolesnika (2,9% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 2,1% bolesnika s gastrointestinalnom perforacijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (1,5% prekida primjene i 0,6% smanjenja doze) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 1,1% bolesnika. Medijan vremena do nastupa događaja gastrointestinalne perforacije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,6 mjeseci.
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom događaji stvaranja fistule zabilježeni su u 1,0% bolesnika (0,5% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,8% bolesnika s gastrointestinalnom perforacijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,8% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,4% bolesnika. Medijan vremena do nastupa događaja stvaranja fistule u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,7 mjeseci.
Fistule koje nisu gastrointestinalne (vidjeti dio 4.4)
Primjena lenvatiniba bila je povezana sa slučajevima fistule uključujući reakcije koje su imale smrtni ishod. Izvješća o fistulama koje zahvaćaju druga područja osim želuca ili crijeva zabilježena su za različite indikacije. Reakcije su zabilježene u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja, u rasponu od dva tjedna do dulje od 1 godine od početka primjene lenvatiniba, s medijanom latencije od otprilike 3 mjeseca.
Produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, produljenje QTcF intervala za više od 60 ms zabilježeno je u 9,8% bolesnika iz skupine liječene lenvatinibom i everolimusom. Incidencija QTc intervala duljeg od 500 ms iznosila je 3,3% u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. Medijan vremena do nastupa događaja produljenja QT intervala u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,0 mjeseca.
Povišen tireotropin u krvi / hipotireoza (vidjeti dio 4.4)
U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) hipotireoza se javila u 47,2% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i u 26,5% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom. Učestalost hipotireoze prilagođena izloženosti bila je 0,39 epizoda po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,33 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj sunitinibom. Općenito je većina događaja hipotireoze u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bila 1. ili 2. stupnja. Hipotireoza 3. stupnja prijavljena je u 1,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom u odnosu na nijedan događaj u skupini liječenoj sunitinibom. Na početku liječenja 90,0% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 93,1% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom imalo je početne razine TSH-a ≤ gornje granice normalnoga. Povećanja TSH-a
> gornje granice normalnoga opažene su nakon početka ispitivanja u 85,0% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom u odnosu na 65,6% bolesnika liječenih sunitinibom. U
bolesnika liječenih lenvatinibom i pembrolizumabom događaji hipotireoze rezultirali su prilagodbom doze lenvatiniba (sniženje ili privremeni prekid) u 2,6% bolesnika te potpunim prekidom primjene lenvatiniba u jednog bolesnika.
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom hipotireoza je zabilježena u 24,1% bolesnika. Općenito je većina događaja hipotireoze bila 1. ili 2. stupnja.
Hipotireoza 3. stupnja zabilježena je u 0,3% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. Medijan vremena do nastupa hipotireoze u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 2,7 mjeseci. Na početku liječenja 83,0% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom imalo je razine TSH-a ≤ gornje granice normalnoga. Povećanja TSH-a > gornje granice normalnoga opažene su nakon početka ispitivanja u 71,3% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka, događaji hipotireoze doveli su do prilagodbe doze lenvatiniba (0,4% smanjenja doze ili 0,9% prekida primjene) u 1,3% bolesnika. Nije zabilježen prekid liječenja.
Proljev (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom proljev je zabilježen u 69,0% bolesnika (13,8% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 30,4% bolesnika imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (17,7% prekida primjene i 19,6% smanjenja doze) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim ispitivanjima 216 i 231 (vidjeti dio 5.1) sveukupni sigurnosni profil lenvatiniba u monoterapiji ili u kombinaciji s everolimusom bio je u skladu s onim opaženim u odraslih osoba liječenih lenvatinibom.
U ispitivanju 216 zabilježen je pneumotoraks u 3 bolesnika (4,7%) s Ewingovim sarkomom, rabdomiosarkomom (RMS) i Wilmsovim tumorom; sva 3 bolesnika imala su metastaze na plućima na početku liječenja. U ispitivanju 231 pneumotoraks je zabilježen u 8 bolesnika (6,3%) sa sarkomom vretenastih stanica, nediferenciranim sarkomom, RMS-om, malignim tumorom ovojnice perifernih živaca, sinovijalnim sarkomom, karcinomom vretenastih stanica i malignim fibromiksoidnim osificirajućim tumorom; svih 8 bolesnika imalo je metastaze na plućima ili primarnu bolest u stijenci prsnog koša ili pleuralnoj šupljini na početku liječenja. U ispitivanju 216 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa; u ispitivanju 231 jedan je bolesnik prekinuo liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa (za dodatne informacije o pedijatrijskoj populaciji vidjeti također dio 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za lijek Lenvima).
U fazi 1 (kohorta za određivanje kombinirane doze) ispitivanja 216 najčešće (≥40%) prijavljene nuspojave bile su hipertenzija, hipotireoza, hipertrigliceridemija, bol u abdomenu i proljev; a u fazi 2 (kohorta za proširenje kombinacije) najčešće prijavljene nuspojave (≥35%) bile su hipertrigliceridemija, proteinurija, proljev, smanjeni broj limfocita, smanjeni broj bijelih krvnih stanica, povišen kolesterol u krvi, umor i smanjeni broj trombocita.
U ispitivanju 231 najčešće prijavljene nuspojave (≥15%) bile su hipotireoza, hipertenzija, proteinurija, smanjen apetit, proljev i smanjeni broj trombocita.
Druge posebne populacije
Starije osobe
U ispitivanju CLEAR stariji bolesnici (≥ 75 godina) imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju proteinurije u usporedbi s mlađim bolesnicima (< 65 godina).
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, stariji bolesnici (≥ 75 godina) imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju smanjenog broja trombocita, smanjene tjelesne težine, proteinurije i hipertenzije u odnosu na mlađe bolesnike (< 65 godina).
Spol
U ispitivanju CLEAR muškarci su imali višu (razlika ≥ 10%) incidenciju proljeva od žena.
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, žene su imale višu (razlika ≥ 10%) incidenciju mučnine, povraćanja, astenije i hipertenzije od muškaraca.
Etničko porijeklo
U ispitivanju CLEAR azijski bolesnici imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije, proteinurije i hipotireoze (uključujući povišenu razinu tireotropina u krvi) u usporedbi s bijelcima dok su bolesnici bijele rase imali višu incidenciju umora, mučnine, artralgije, povraćanja i astenije.
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, azijski bolesnici imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju hipotireoze, stomatitisa, smanjenog broja trombocita, proteinurije, disfonije, PPE-a i hipertenzije od bijelaca dok su bijelci imali višu incidenciju mučnine, astenije, umora i hiperkolesterolemije.
Hipertenzija na početku liječenja
U ispitivanju CLEAR bolesnici s hipertenzijom na početku liječenja imali su višu incidenciju proteinurije od bolesnika koji nisu imali hipertenziju na početku liječenja.
Dijabetes na početku liječenja
U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom bolesnici s dijabetesom na početku liječenja imali su višu incidenciju (razlika ≥ 10%) proteinurije od onih koji nisu imali dijabetes na početku liječenja.
Oštećenje funkcije jetre
Ograničeni su podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre i karcinomom bubrežnih stanica.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja imali su višu incidenciju trombocitopenije ili smanjenog broja trombocita u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega.
Bolesnici tjelesne težine <60 kg
U bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, oni s niskom tjelesnom težinom (< 60 kg) imali su višu incidenciju (razlika ≥ 10%) smanjenog broja trombocita i hipertenzije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviše klinički ispitane doze lenvatiniba bile su 32 mg i 40 mg na dan. U kliničkim su se ispitivanjima dogodile i slučajne medikacijske pogreške kada su primijenjene pojedinačne doze od 40 do 48 mg. Najčešće opažene nuspojave pri tim dozama bile su hipertenzija, mučnina, proljev, umor, stomatitis, proteinurija, glavobolja i pogoršanje PPE-a. Također su zabilježeni slučajevi predoziranja lenvatinibom koji su uključivali primjenu pojedinačne doze 6 do 10 puta veće od preporučene dnevne doze. Ti su slučajevi bili povezani s nuspojavama koje su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lenvatiniba (tj. zatajenje bubrega i srca) ili nije bilo nuspojava.
Ne postoji posebni antidot za predoziranje lenvatinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lenvatiniba i po potrebi primijeniti odgovarajuću potpornu njegu.
Farmakološka svojstva - Kisplyx 10 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX08 Mehanizam djelovanja
Lenvatinib je inhibitor receptora tirozin kinaze (RTK) koji selektivno inhibira kinaznu aktivnost receptora za vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4), kao i drugih RTK-ova povezanih s proangiogenim i onkogenim putevima uključujući receptore za fibroblastni čimbenik rasta (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4, receptor za trombocitni čimbenik rasta (PDGF) PDGFRα, KIT i RET. U singeničnim mišjim modelima tumora lenvatinib je smanjio broj makrofaga povezanih s tumorom, povećao broj aktiviranih citotoksičnih T-stanica i pokazao veću protutumorsku aktivnost u kombinaciji s anti-PD-1 monoklonskim protutijelom od one koju bilo koji od ta dva lijeka ostvaruje sam.
Kombinacija lenvatiniba i everolimusa pokazala je protuangiogenu i protutumorsku aktivnost veću nego što je za svaku tvar zasebno, što je dokazano smanjenom proliferacijom endotelnih stanica u ljudi, stvaranjem vaskularnih kanala i signalizacijom VEGF-om in vitro te volumenom tumora u mišjim modelima ksenografta ljudskog karcinoma stanica bubrega.
Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja lenvatiniba kod hipertenzije posredovan inhibicijom VEGFR2 u vaskularnim endotelnim stanicama. Slično tome, iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod proteinurije posredovan smanjenjem broja VEGFR1 i VEGFR2 u podocitima glomerula.
Mehanizam djelovanja za hipotireozu nije u potpunosti razjašnjen.
Mehanizam djelovanja kod pogoršanja hiperkolesterolemije uz primjenu kombinacije lenvatiniba i everolimusa nije bio izravno ispitan i nije potpuno razjašnjen.
Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod pogoršanja proljeva uz kombinaciju lenvatiniba i everolimusa posredovan oštećenjem funkcije crijeva povezanim s mehanizmom djelovanja svakog lijeka pojedinačno – lenvatinib inhibira VEGF/VEGFR i c-KIT u sprezi s everolimusom koji inhibira mTOR/NHE3.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Prva linija liječenja bolesnika s RCC-om (u kombinaciji s pembrolizumabom)
Djelotvornost lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom istražena je u ispitivanju 307 (CLEAR), multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju, koje je uključilo 1069 bolesnika s uznapredovalim RCC-om s komponentom svijetlih stanica, uključujući u fazi liječenja prvom linijom druge histološke značajke, npr. sarkomatoidne i papilarne. Bolesnici su uključeni bez obzira na PD-L1 status ekspresije tumora. Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu bili pogodni. Randomizacija je bila stratificirana po geografskoj regiji. (Sjeverna Amerika i Zapadna Europa naspram “ostatka svijeta”) i prognostičkim skupinama rizika istraživačkog centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (nisko rizično, srednje rizično i visoko rizično).
Bolesnici su randomizirani za lenvatinib od 20 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s pembrolizumabom 200 mg intravenski svaka 3 tjedna (n = 355), ili lenvatinib od 18 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s everolimusom od 5 mg peroralno jedanput na dan (n = 357), ili sunitinib od 50 mg peroralno jedanput na dan tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi prekid terapije od 2 tjedna (n = 357). Svi bolesnici u skupini koja je primala lenvatinib i pembrolizumab započeli su liječenje lenvatinibom od 20 mg peroralno jedanput na dan. Medijan vremena do prvog snižavanja doze lenvatiniba iznosio je 1,9 mjeseci. Medijan prosječne dnevne doze za lenvatinib bio je 14 mg. Liječenje je nastavljeno do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti prema procjeni ispitivača i potvrdi Nezavisnog odbora za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC) za radiološke podatke prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora (engl.
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. Primjena lenvatiniba s pembrolizumabom bila je dozvoljena i nakon utvrđivanja progresije bolesti prema RECIST kriterijima ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je ispitivač procijenio da postoji klinička korist. Primjena pembrolizumaba nastavljena je do maksimalno 24 mjeseca; međutim, liječenje lenvatinibom moglo se nastaviti dulje od 24 mjeseca. Status tumora procijenjen je na početku liječenja, a zatim svakih
8 tjedana.
Značajke ispitivane populacije (355 bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib s pembrolizumabom i 357 u skupini koja je primala sunitinib) bile su sljedeće: medijan dobi od 62 godine (raspon: 29 do 88 godina); 41% u dobi od 65 godina ili stariji, 74% muškaraca; 75%
bijelaca, 21% Azijata, 1% Afroamerikanaca ili crne rase i 2% druge rase; 17% bolesnika imalo je početnu vrijednost KPS 70 do 80, a 83% bolesnika 90 do 100; raspodjela bolesnika u kategorijama rizika prema bazi podataka međunarodnog konzorcija International mRCC Database Consortium (IMDC) bila je 33% nisko rizično, 56% srednje rizično i 10% visoko rizično, a prognostičke skupine rizika MSKCC-a bile su 27% nisko rizično, 64% srednje rizično i 9% visoko rizično. Metastatska bolest bila je prisutna u 99% bolesnika, a lokalno uznapredovala bolest bila je prisutna u 1% bolesnika. Uobičajena mjesta pojave metastaza bila su pluća (69%), limfni čvor (46%) i kost (26%).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) na temelju procjene RECIST 1.1 prema IRC. Ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR). Lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom pokazao je statistički značajna poboljšanja za PFS, OS i ORR u usporedbi sa sunitinibom u unaprijed definiranoj interim analizi (konačnoj analizi u slučaju PFS-a). Medijan vrijednosti PFS-a za lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom bio je 23,9 mjeseci (95% CI: 20,8; 27,7) naspram 9,2 mjeseca
(95% CI: 6,0; 11,0) za sunitinib, uz HR od 0,39 (95% CI: 0,32; 0,49; P-vrijednost < 0,0001). Za OS HR je iznosio 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; P-vrijednost 0,0049) uz medijan praćenja OS-a u trajanju od 26,5 mjeseci i medijan trajanja liječenja lenvatinibom u kombinaciji s pembrolizumabom od
17,0 mjeseci. ORR za lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom bio je 71% (95% CI: 66; 76)
naspram 36% (95% CI: 31; 41), P-vrijednost < 0,0001 za sunitinib. Rezultati djelotvornosti za PFS, OS i ORR u konačnoj analizi definiranoj planom ispitivanja (medijan trajanja praćenja od
49,4 mjeseca) sažeti su u Tablici 5, na Slici 1 i na Slici 2. Rezultati preživljenja bez progresije bolesti bili su dosljedni u svim prethodno određenim podskupinama, prognostičkim skupinama MSKCC-a i PD-L1 statusu ekpresije tumora. Rezultati djelotvornosti prema prognostičkim skupinama MSKCC-a sažeti su u Tablici 6.
Konačna analiza OS-a nije prilagođena uključivanjem podataka o kasnijim liječenjima, pri čemu je 195/357 (54,6%) bolesnika u skupini koja je primala sunitinib i 56/355 (15,8%) bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom kasnije liječeno anti-PD-1/PD-L1 protutijelima.
Tablica 5 Rezultati djelotvornosti kod karcinoma bubrežnih stanica prema IRC-u u ispitivanju CLEAR
| lenvatinib 20 mg s pembrolizumabom 200 mgN = 355 | Sunitinib 50 mgN = 357 | |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)* | ||
| Broj događaja, n (%) | 207 (58%) | 214 (60%) |
| Medijan PFS u mjesecima (95% CI)a | 23,9 (20,8; 27,7) | 9,2 (6,0; 11,0) |
| Omjer hazarda (95% CI)b,c | 0,47 (0,38; 0,57) | |
| P-vrijednostc | <0,0001 | |
| Ukupno preživljenje (OS) | ||
| Broj smrti, n (%) | 149 (42%) | 159 (45%) |
| Medijan OS u mjesecima (95% CI) | 53,7 (48,7; NP) | 54,3 (40,9; NP) |
| Omjer hazarda (95% CI)b,c | 0,79 (0,63; 0,99) | |
| P-vrijednostc | 0,0424 | |
| Stopa objektivnog odgovora (potvrđeno) | ||
| Stopa objektivnog odgovora, n (%) | 253 (71,3%) | 131 (36,7%) |
| (95% CI) | (66,6; 76,0) | (31,7; 41,7) |
| Broj potpunih odgovora (CR), n (%) | 65 (18,3%) | 17 (4,8%) |
| Broj djelomičnih odgovora (PR), n (%) | 188 (53,0%) | 114 (32%) |
| P-vrijednostd | <0,0001 | |
| Trajanje odgovoraa | ||
| Medijan u mjesecima (raspon) | 26,7 (1,64+; 55,92+) | 14,7 (1,64+; 54,08+) |
| lenvatinib 20 mg s pembrolizumabom 200 mgN = 355 | Sunitinib 50 mgN = 357 | |
| Procjene tumora temeljene su na kriterijima RECIST 1.1; za stopu objektivnog odgovora uključeni su samo potvrđeni odgovori.Datum zaključavanja baze podataka = 31. srpnja 2022. CI = interval pouzdanosti; NP= ne može se procijeniti* Primarna analiza za PFS uključivala je cenzuriranje za novu terapiju protiv raka. Rezultati za PFS s cenzuriranjem za novu terapiju protiv raka i bez njega bili su dosljedni. | ||
-
Kvartili su procijenjeni Kaplan-Meierovom metodom.
-
Omjer hazarda temeljen je na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda, uključujući terapijsku skupinu kao čimbenik; za veze je korištena Efronova metoda.
-
Stratificirano prema geografskoj regiji (Regija 1: Zapadna Europa i Sjeverna Amerika, Regija 2: ostatak svijeta) i prognostičkim skupinama MSKCC-a (nisko rizično, srednje rizično i visoko rizično) u IxRS. Nazivna dvostrana P-vrijednost temeljena je na stratificiranom log-rang testu.
-
Nominalna dvostrana P-vrijednost temeljena je na stratificiranom Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testu. Kod ranije unaprijed određene završne analize za ORR (medijan vremena praćenja od 17,3 mjeseci), postignuta je statistički značajna superiornost za ORR pri usporedbi terapije lenvatinibom s pembrolizumabom i terapije sunitinibom, (omjer izgleda: 3,84 (95% CI: 2,81; 5,26), P-vrijednost <0,0001).
Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti, CLEAR*
| Medijan (mjeseci) (95% CI) | Stopa PFS-a nakon 24 | Stopa PFS-a nakon 36 | HR (95% CI) | |
| mjeseca | mjeseci | |||
| ntinib+ Prembrolizumab | 23,9 (20,8; 27,7) | 49% | 37% | 0,47 |
| b | 9,2 (6,0; 11,0) | 23% | 18% | (0,38; 0,57) |
Leva Suniti
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Vrijeme (mjeseci) Broj ispitanika pod rizikom:Levantinib+ Prembrolizumab
355 276 213 161 128 99 81 49 25 4 0
Sunitib 357 145 85 59 41 30 23 12 7 1 0
Datum zaključavanja baze podataka: 31. srpnja 2022.
*Na temelju ažurirane analize PFS-a provedene u vrijeme konačne analize OS-a definirane planom ispitivanja.
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1Medijan (mjeseci) Stopa OS-a (95% CI)
0Levantinib+ Prembrolizumab Sunitib
53,7 (48,7, NP)
54,3 (40,9, NP)
Stopa OS-a HR nakon 24 nakon 36 (95% CI) mjeseca mjeseci
80% 66% 0,79
70% 60% (0,63;, 0,99)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Vrijeme (mjeseci) Broj ispitanika pod rizikom: Vjerojatnost preživljenjaSlika 2 Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja, CLEAR*
| Levantinib+ | 355 | 338 | 313 | 296 | 269 | 245 | 216 | 158 | 177 | 34 | 5 | 0 |
| PrembrolizumabSunitib | 357 | 308 | 264 | 242 | 226 | 208 | 188 | 145 | 108 | 33 | 3 | 0 |
NP = nije procjenjivo.
Datum zaključavanja baze podataka: 31. srpnja 2022.
*Na temelju konačne analize OS-a definirane planom ispitivanja.
Ispitivanje CLEAR nije imalo dovoljnu snagu za procjenu djelotvornosti u pojedinim podskupinama. Tablica 6 prikazuje sažetak mjera djelotvornosti prema prognostičkim skupinama MSKCC-a na temelju konačne analize ukupnog preživljenja s medijanom praćenja od 49,4 mjeseca.
Tablica 6 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju CLEAR prema prognostičkoj skupini MSKCC-a
| lenvatinib + pembrolizumab (N = 355) | sunitinib (N = 357) | lenvatinib + pembrolizumab naspram sunitiniba | |||
| Broj bolesnika | Broj događaja | Broj bolesnika | Broj događaja | ||
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema IRC-ua | PFS HR (95% CI) | ||||
| Nisko rizično | 96 | 56 | 97 | 65 | 0,46 (0,32; 0,67) |
| Srednje rizično | 227 | 129 | 228 | 130 | 0,51 (0,40; 0,65) |
| Visoko rizično | 32 | 22 | 32 | 19 | 0,18 (0,08; 0,42) |
| Ukupno preživljenje (OS)a | OS HR (95% CI) | ||||
| Nisko rizično | 96 | 27 | 97 | 31 | 0,89 (0,53; 1,50) |
| Srednje rizično | 227 | 104 | 228 | 108 | 0,81 (0,62; 1,06) |
| Visoko rizično | 32 | 18 | 32 | 20 | 0,59 (0,31; 1,12) |
a Medijan vremena praćenja 49,4 mjeseca (Datum zaključavanja baze podataka – 31. srpnja 2022.)
Otvoreno ispitivanje faze 2 s jednom skupinom
Dodatni podaci dostupni su iz otvorenog ispitivanja faze 2 s jednim krakom KEYNOTE-B61 lenvatiniba (20 mg jednom dnevno) u kombinaciji s pembrolizumabom (400 mg svakih 6 tjedana) za prvu liniju liječenja bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim RCC-om s histologijom ne-svijetlihstanica (n = 158), uključujući 59% papilarnih, 18% kromofobnih, 4% translokacijskih, 1%
medularnih, 13% neklasificiranih i 6% ostalih. ORR je bio 50,6% (95% CI (42,6; 58,7)), a medijan trajanja odgovora iznosio je 19,5 mjeseci (95% CI 15,3; ND).
Druga linija liječenja bolesnika s RCC-om (u kombinaciji s everolimusom)
Kako bi se odredila sigurnost i djelotvornost lenvatiniba primjenjivanog samog ili u kombinaciji s everolimusom u bolesnika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica, provedeno je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje 205. Ispitivanje se sastojalo od faze 1b za određivanje doze i dijela faze 2. Faza 1b uključila je 11 bolesnika koji su primali kombinaciju od 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa. Faza 2 uključila je ukupno 153 bolesnika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica nakon jednog prethodnog liječenja terapijom koja djeluje ciljano na VEGF. Ukupno 62 bolesnika primala su kombinaciju lenvatiniba i everolimusa u preporučenoj dozi. Bolesnici su između ostalog morali imati histološki potvrđen karcinom pretežno svijetlih stanica, radiografski dokaz napredovanja bolesti prema kriterijima RECIST 1.1, jednu prethodnu terapiju koja djeluje ciljano na VEGF i funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1.
Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 skupine: 18 mg lenvatiniba plus 5 mg everolimusa, 24 mg lenvatiniba ili 10 mg everolimusa. Stratificirani su prema razini hemoglobina (≤13 g/dl naspram >13 g/dl za muškarce i ≤11,5 g/dl naspram >11,5 g/dl za žene) i korigiranom kalciju u serumu (≥10 mg/dl naspram <10 mg/dl). Medijan prosječne dnevne doze po bolesniku u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bio je 13,5 mg lenvatiniba (75,0% od namjeravane doze od 18 mg) i 4,7 mg everolimusa (93,6% od namjeravane doze od 5 mg). Konačna razina doze u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bila je 18 mg za 29% bolesnika, 14 mg za 31% bolesnika, 10 mg za 23% bolesnika, 8 mg za 16% bolesnika i 4 mg za 2% bolesnika.
Od 153 randomizirana bolesnika, 73% bili su muškarci s medijanom dobi od 61 godine,
37% bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, 7% je imalo 75 ili više godina, a 97% bolesnika bili su bijelci. Metastaze su bile prisutne u 95% bolesnika, a neoperabilna uznapredovala bolest postojala je u 5% bolesnika. Svi bolesnici imali su na početku ispitivanja ECOG PS od 0 (55%) ili
1 (45%) uz sličnu raspodijeljenost u sve 3 terapijske skupine. Prema kriterijima prognostičke skupine Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) lošu prognozu imalo je 39% bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 44% u skupini koja je primala samo lenvatinib i 38% u skupini
koja je primala samo everolimus. Prema bazi podataka međunarodnog konzorcija International mRCC Database Consortium (IMDC) lošu prognozu imalo je 20% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, 23% u skupini koja je primala lenvatinib i 24% u onoj koja je primala everolimus.
Medijan vremena od postavljanja dijagnoze do prve doze bio je 32 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 33 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i 26 mjeseci u skupini koja je primala everolimus. Svi bolesnici prethodno su primali 1 inhibitor VEGF-a; 65% sunitinib, 23% pazopanib, 4% tivozanib, 3% bevacizumab i po 2% sorafenib ili aksitinib.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti na temelju ispitivačeve procjene odgovora tumora bilo je PFS u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus, i u skupini koja je primala samo lenvatinib u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus. Druge mjere ishoda djelotvornosti uključivale su OS i ORR prema procjeni ispitivača.
Procjena tumora provodila se prema RECIST 1.1.
Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje u PFS-u u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus (vidjeti tablicu 7 i sliku 3). Na temelju rezultata post hoc eksploratorne analize provedene na ograničenom broju bolesnika po podskupini, pozitivni učinak na PFS opažen je bez obzira na to koja je VEGF-ciljana terapija bila prethodno primijenjena: sunitinib (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] ili druge terapije (HR = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Skupina koja je primala lenvatinib također je pokazala poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Ukupno preživljenje bilo je duže u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus (vidjeti tablicu 7 i sliku 4). Ispitivanje nije imalo snagu za analizu ukupnog preživljenja.
Terapijski učinak kombinacije lijekova na PFS i ORR potkrijepljen je također neovisnim post hoc retrospektivnim maskiranim pregledom snimaka. Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Rezultati za ORR podudarali su se s rezultatima procjene ispitivača, 35,3% u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, s jednim potpunim odgovorom i 17 djelomičnih odgovora; nijedan bolesnik nije imao objektivan odgovor u skupini liječenoj everolimusom
(P < 0,0001) što govori u prilog skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom.
Tablica 7 Rezultati djelotvornosti nakon jedne prethodne terapije koja djeluje ciljano na VEGF u ispitivanju 205 kod karcinoma bubrežnih stanica (RCC)
| lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg(N = 51) | lenvatinib 24 mg(N = 52) | everolimus 10 mg(N = 50) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema procjeni ispitivača | |||
| Medijan PFS u mjesecima (95% CI) | 14,6 (5,9; 20,1) | 7.4 (5,6; 10,2) | 5,5 (3,5; 7,1) |
| Omjer hazarda (95% CI)b lenvatinib + everolimus naspramsamo everolimus | 0,40 (0,24; 0,67) | - | - |
| P-vrijednostlenvatinib + everolimus naspram samo everolimus | 0,0005 | - | - |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema post hoc retrospektivnoj neovisnoj analizi | |||
| Medijan PFS u mjesecima (95% CI) | 12,8 (7,4; 17,5) | 9,0 (5,6; 10,2) | 5,6 (3,6; 9,3) |
| Omjer hazarda (95% CI)b lenvatinib + everolimus naspram samo everolimus | 0,45 (0,26; 0,79) | - | - |
| P-vrijednostlenvatinib + everolimus naspram samo everolimus | 0,003 | - | - |
| lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg(N = 51) | lenvatinib 24 mg(N = 52) | everolimus 10 mg(N = 50) | |
| Ukupno preživljenjec | |||
| Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 32 (63) | 34 (65) | 37 (74) |
| Medijan OS u mjesecima (95% CI) | 25,5 (16,4; 32,1) | 19,1 (13,6; 26,2) | 15,4 (11,8; 20,6) |
| Omjer hazarda (95% CI)blenvatinib + everolimus naspram samo everolimus | 0,59 (0,36; 0,97) | - | - |
| Stopa objektivnog odgovora n (%) prema procjeni ispitivača | |||
| Broj potpunih odgovora | 1 (2) | 0 | 0 |
| Broj djelomičnih odgovora | 21 (41) | 14 (27) | 3 (6) |
| Stopa objektivnog odgovora | 22 (43) | 14 (27) | 3 (6) |
| Stabilna bolest | 21 (41) | 27 (52) | 31 (62) |
| Trajanje odgovora, mjeseci,medijan (95% CI) | 13,0 (3,7; NP) | 7,5 (3,8; NP) | 8,5 (7,5; 9,4) |
| Procjena tumora temeljila se na kriterijima RECIST 1.1. Datum zaključavanja baze podataka = 13. lipnja 2014.Vrijednosti postotaka dobivene su na temelju ukupnog broja bolesnika u cijeloj analiziranoj skupini bolesnika unutar određene terapijske skupine.CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijenitiaTočkovne procjene temelje se na Kaplan-Meierovoj metodi, a vrijednosti 95% CI na Greenwoodovoj formuli primjenom log-log transformacije.bStratificirani omjer hazarda temelji se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu uključujući liječenje kao kovarijantni faktor, a hemoglobin i korigirani kalcij u serumu kao stratum. Za korekciju vezanih događaja primijenjena je Efronova metoda.cDatum zaključavanja baze podataka = 31. srpnja 2015. | |||
Datum zaključavanja baze podataka: 13. lipnja 2014.
Vrijeme (mjeseci)
Lenvatinib (18 mg + everolimus (5 mg) vs everolimus (10 mg):
HR (95% CI: 0,40 (0,24; 0,67)
Log-rang test: P = 0,0005
Medijan (mjeseci) (95% CI)
Slika 3 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (procjena ispitivača)
Medijan (mjeseci) (95% CI)
Vrijeme (mjeseci) Broj ispitanika pod rizikom:Datum zaključavanja baze podataka: 31. srpnja 2015.
Lenvatinib (18 mg + everolimus (5 mg) vs everolimus (10 mg):
HR (95% CI: 0,59 (0,36; 0,97)
Slika 4 Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka lenvatinib u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma bubrežnih stanica (RCC) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Pedijatrijska ispitivanja
Djelotvornost lenvatiniba procijenjena je, ali nije utvrđena u dva otvorena ispitivanja (za dodatne pedijatrijske informacije također vidjeti dio 5.1 sažetka opisa svojstava lijeka za lijek Lenvima):
Ispitivanje 216 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 1/2 s jednim krakom za određivanje sigurnosti, podnošljivosti i antitumorske aktivnosti lenvatiniba primijenjenog u kombinaciji s everolimusom u pedijatrijskih bolesnika (i mladih odraslih osoba u dobi od ≤21 godine) s relapsnim ili refraktornim solidnim malignim tumorima, uključujući tumore SŽS-a. Uključena su i liječena ukupno 64 bolesnika. U fazi 1 (određivanje kombinirane doze) uključena su i liječena 23 bolesnika: 5 s razinom doze –1 (lenvatinib 8 mg/m2 i everolimus 3 mg/m2) i 18 s razinom doze 1 (lenvatinib
11 mg/m2 i everolimus 3 mg/m2). Preporučena doza (eng. recommended dose (RD)) kombinacije bila je lenvatinib 11 mg/m2 i everolimus 3 mg/m2 jednom dnevno. U fazi 2 (proširenje kombinacije)
41 bolesnik bio je uključen i liječen pri preporučenoj dozi u sljedećim kohortama: Ewingov sarkom (EWS, n = 10), rabdomiosarkom (RMS, n = 20) i gliom visokog stupnja (HGG, n = 11). Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je stopa objektivnog odgovora (eng. objective response rate (ORR)) u
16. tjednu u bolesnika koji se mogu procijeniti na temelju procjene ispitivača prema kriterijima RECIST v1.1 ili RANO (za bolesnike s HGG-om). U kohortama s EWS-om i HGG-om nije bilo objektivnih odgovora; zabilježena su 2 djelomična odgovora (eng. partial responses (PR)) u kohorti s RMS-om za ORR u 16. tjednu od 10% (95% CI: 1,2; 31,7).
Ispitivanje 231 multicentrično je, otvoreno ispitivanje faze 2 na više vrsta raka za procjenu antitumorske aktivnosti i sigurnosti lenvatiniba u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba u dobi od 2 do ≤21 godine s relapsnim ili refraktornim solidnim malignim tumorima, uključujući EWS, RMS i HGG. Ukupno 127 bolesnika uključeno je i liječeno lenvatinibom pri preporučenoj dozi (14 mg/m2) u sljedećim kohortama: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) i drugi solidni tumori (po n = 9 za difuzni gliom središnje linije, meduloblastom i ependimom; svi ostali solidni tumori n = 66). Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ORR u 16. tjednu u bolesnika koji se mogu procijeniti na temelju
procjene ispitivača prema kriterijima RECIST v1.1 ili RANO (za bolesnike s HGG-om). Nisu zabilježeni objektivni odgovori u bolesnika s HGG-om, difuznim gliomom središnje linije, meduloblastomom ili ependimomom. Zabilježena su dva PR-a u kohortama s EWS-om i RMS-om za ORR u 16. tjednu od 22,2% (95% CI: 2,8; 60,0) odnosno 11,8% (95% CI: 1,5; 36,4). Pet PR-ova (u
bolesnika sa sinovijalnim sarkomom [n = 2], kaposiformnim hemangioendoteliomom [n = 1], nefroblastomom Wilmsovog tumora [n = 1] i karcinomom svijetlih stanica [n = 1]) zabilježeno je među svim ostalim solidnim tumorima za ORR u 16. tjednu od 7,7% (95% CI: 2,5; 17,0).
Farmakokinetički parametri lenvatiniba ispitani su u zdravih odraslih ispitanika, odraslih ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, oštećenjem funkcije bubrega i solidnim tumorima.
Apsorpcija
Lenvatinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, s tmax obično primijećenim od 1 do 4 sata nakon doze. Hrana ne utječe na opseg apsorpcije, ali usporava brzinu apsorpcije. Kad se u zdravih ispitanika primjenjuje s hranom, vršne koncentracije u plazmi postižu se 2 sata kasnije. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena u ljudi; međutim, podaci iz ispitivanja masene bilance ukazuju na to da se nalazi u redu veličine od 85%.
Distribucija
In vitro, lenvatinib se u visokom postotku veže za proteine ljudske plazme i to u rasponu od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mesilat). Uglavnom se veže za albumin, a u manjoj mjeri za α1-kiseli glikoprotein i γ-globulin. Slično vezanje za proteine plazme (97% do 99%) koje ne ovisi o koncentracijama lenvatiniba (0,2 do 1,2 μg/ml) uočeno je u plazmi ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, oštećenjem funkcije bubrega i odgovarajućih zdravih ispitanika.
In vitro, omjer koncentracije lenvatiniba u krvi i plazmi bio je u rasponu od 0,589 do 0,608 (0,1 - 10 μg/ml, mesilat).
In vitro ispitivanja pokazuju da je lenvatinib supstrat P-gp-a i BCRP-a. Lenvatinib pokazuje minimalne ili nikakve inhibitorne aktivnosti prema transportnim aktivnostima posredovanim P-gp-om i BCRP-om. Slično tomu, nije opažena indukcija P-gp mRNA ekspresije. Lenvatinib nije supstrat OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ili BSEP-a. U citosolu ljudske jetre lenvatinib nije inhibirao aktivnost aldehid oksidaze.
U bolesnika se medijan prividnog volumena distribucije (Vz/F) prve doze kretao u rasponu od 50,5 l do 92 l i većinom je bio dosljedan u svim doznim skupinama od 3,2 mg do 32 mg. Analogni medijan prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vz/Fss) također je većinom bio dosljedan i kretao se u rasponu od 43,2 l do 121 l.
Biotransformacija
In vitro, citokrom P450 3A4 pokazao se kao prevladavajući (>80%) izooblik uključen u metabolizam lenvatiniba koji se odvija putem P450. Međutim, in vivo podaci pokazali su da putevi koji se ne odvijaju putem P450 pridonose značajnom dijelu ukupnog metabolizma lenvatiniba. Posljedično tome, induktori i inhibitori CYP 3A4 imali su in vivo minimalni učinak na izloženost lenvatinibu (vidjeti
dio 4.5).
Demetilirani oblik lenvatiniba (M2) bio je utvrđen kao glavni metabolit u mikrosomima ljudske jetre. M2’ i M3’, glavni metaboliti u ljudskoj stolici, nastali su iz M2 odnosno lenvatiniba djelovanjem aldehid oksidaze.
U uzorcima plazme prikupljenima do 24 sata nakon primjene, lenvatinib je činio 97% radioaktivnosti u radiokromatogramima plazme, dok je metabolit M2 činio dodatnih 2,5%. Na temelju vrijednosti
AUC(0 – inf), na lenvatinib je otpalo 60% ukupne radioaktivnosti u plazmi i 64% ukupne radioaktivnosti u krvi.
Podaci iz ispitivanja masene bilance/izlučivanja u ljudi pokazuju da se lenvatinib u ljudi opsežno metabolizira. Kao glavni metabolički putevi u ljudi, utvrđene su oksidacija aldehid oksidazom, demetilacija putem CYP3A4, konjugacija s glutationom uz eliminaciju O-arilne skupine (klorofenilna skupina) i kombinacija ovih puteva nakon čega slijedi daljnja biotransformacija (npr. glukuronidacija, hidroliza glutationske skupine, razgradnja cisteinske skupine i intramolekularno premještanje cisteinilglicina i konjugata cisteina daljnjom dimerizacijom). Ovi in vivo metabolički putevi sukladni su podacima dobivenima in vitro u ispitivanjima na ljudskom biološkom materijalu.
Ispitivanje transportera in vitro
Vidjeti pod naslovom Distribucija. Eliminacija
Koncentracije u plazmi opadaju bieksponencijalno nakon Cmax. Srednja vrijednost terminalnog eksponencijalnog poluvijeka lenvatiniba je približno 28 sati.
Nakon primjene radioaktivno označenog lenvatiniba u 6 bolesnika sa solidnim tumorima, približno je dvije trećine radioaktivno označene tvari bilo eliminirano stolicom, a jedna četvrtina mokraćom.
Metabolit M3 bio je prevladavajući analit u stolici i mokraći (~17% doze), a nakon njega M2' (~11% doze) te M2 (~4,4% doze).
Linearnost/nelinearnost
Proporcionalnost dozi i akumulacija doze
U bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali jednu i više doza lenvatiniba jedanput na dan, izloženost lenvatinibu (Cmax i AUC) povećavala se izravno proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu od 3,2 do 32 mg jedanput na dan.
Lenvatinib se minimalno nakuplja u stanju dinamičke ravnoteže. U tom se rasponu medijan indeksa akumulacije (Rac) kretao od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 10 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika koji su imali blago odnosno umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A odnosno Child-Pugh B). Doza od 5 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Osam zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika služilo je kao kontrola i primilo dozu od 10 mg. Medijan poluvijeka bio je usporediv u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i u onih s normalnom funkcijom jetre, i kretao se u rasponu od 26 sati do 31 sat. Postotak doze lenvatiniba izlučen mokraćom bio je nizak u svim kohortama (<2,16% u svakoj terapijskoj kohorti).
Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima za AUC(0-t) i AUC(0-inf) prilagođenima dozi, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre bila je 119%, 107% odnosno 180% normalne izloženosti. Utvrđeno je da je vezanje za proteine plazme u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre slično odgovarajućim podudarnim zdravim ispitanicima te nije uočena ovisnost o koncentraciji.
Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 24 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s 8 zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika. Ispitanici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani.
Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima o AUC(0-inf), u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega iznosila je 101%, 90% odnosno 122% normalne izloženosti. Utvrđeno je da je vezanje za proteine plazme u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega slično odgovarajućim podudarnim zdravim ispitanicima te nije uočena ovisnost o koncentraciji. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.
Dob, spol, tjelesna težina, etničko porijeklo
Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika koji su primali do 24 mg lenvatiniba jedanput na dan, dob, spol, tjelesna težina i rasa (Japanci naspram drugih, bijelci naspram drugih) nisu imali značajne učinke na klirens (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 12 godina, koja je uključivala podatke od 3 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do <3 godine, 28 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 3 do <6 godina i 89 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do ≤12 godina u pedijatrijskom programu lenvatiniba, na oralni klirens lenvatiniba (CL/F) utjecala je tjelesna težina, ali ne i dob. Predviđene razine izloženosti u smislu površine ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže (eng. area under the curve at steady-state (AUCss)) u pedijatrijskih bolesnika koji su primali
14 mg/m2 bile su usporedive s onima u odraslih bolesnika koji su primali fiksnu dozu od 24 mg. U tim ispitivanjima nije bilo vidljivih razlika u farmakokinetici djelatne tvari lenvatiniba među djecom (2 – 12 godina), adolescentima i mladim odraslim bolesnicima s ispitivanim vrstama tumora, ali podaci u djece relativno su ograničeni da bi se mogli donijeti konačni zaključci (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Kisplyx 10 mg
Sadržaj kapsule
kalcijev karbonat manitol
mikrokristalična celuloza hidroksipropilceluloza
nisko supstituirana hidroksipropilceluloza talk
Ovojnica kapsule
hipromeloza
titanijev dioksid (E171) žuti željezov oksid (E172)
crveni željezov oksid (E172) Tinta za označavanje
šelak
crni željezov oksid (E172) kalijev hidroksid propilenglikol
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
Poliamid/aluminij/PVC/aluminij blisteri koji sadrže 10 kapsula. Jedna kutija sadrži 30, 60 ili 90 tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu, kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.
Priprema i primjena suspenzije:
-
Suspenzija se može pripremiti s vodom, sokom od jabuke ili mlijekom. Ako se primjenjuje putem cjevčice za hranjenje, suspenziju valja pripremiti uz uporabu vode.
-
Staviti broj kapsula koji odgovara propisanoj dozi (do 5 kapsula) u manju posudu (volumena približno 20 ml (4 čajne žličice)) ili štrcaljku za usta (20 ml) bez lomljenja ili drobljenja kapsula.
-
Dodati 3 ml tekućine u posudu ili štrcaljku za usta. Pričekati 10 minuta da bi se ovojnica (vanjska površina) kapsule otopila, zatim vrtiti mješavinu kružnim pokretima ili tresti tijekom 3 minute do potpunog otapanja kapsula.
-
Ako se upotrebljava štrcaljka za usta, zatvoriti je kapicom, ukloniti klip te drugom štrcaljkom ili kalibriranom kapaljkom dodati tekućinu u prvu štrcaljku, zatim vratiti klip na mjesto prije miješanja.
-
-
Primijeniti cjelokupan sadržaj posude ili štrcaljke za usta. Suspenzija se može primijeniti iz posude izravno u usta, iz štrcaljke za usta izravno u usta ili putem cjevčice za hranjenje.
-
Potom dodati još 2 ml tekućine u posudu ili u štrcaljku za usta koristeći drugu štrcaljku ili kapaljku, vrtiti mješavinu kružnim pokretima ili protresti i primijeniti. Ponoviti taj postupak najmanje dvaput, odnosno onoliko puta koliko je potrebno za primjenu cjelokupne količine lijeka.
Napomena: kompatibilnost je potvrđena za polipropilenske štrcaljke te za cjevčice za hranjenje promjera najmanje 5 F (engl. French diameter) (cjevčice od polivinilklorida ili poliuretana), promjera najmanje 6 F (silikonske cjevčice) te za cjevčice od polivinilklorida, poliuretana i silikona promjera do 16 F.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.