CRESEMBA 40 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - CRESEMBA 40 mg
CRESEMBA tvrde kapsule su indicirane u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih za liječenje
-
invazivne aspergiloze
-
mukormikoze u bolesnika koji ne mogu uzimati amfotericin B (vidjeti dijelove 5.1) Treba obratiti pozornost na službene smjernice o odgovarajućoj uporabi lijekova protiv gljivica. CRESEMBA 40 mg tvrde kapsule su namijenjene za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.
Doziranje
Dok se čeka potvrda bolesti specifičnim dijagnostičkim testovima, može se uvesti rana ciljana terapija (preemptivna terapija ili terapija uvjetovana dijagnozom). Međutim, potrebno je na odgovarajući način prilagoditi terapiju antimikoticima kada rezultati navedenih testova budu dostupni.
Liječenje
Detaljnije informacije o preporukama doziranja navedene su u tablicama u nastavku:
Tablica 1 Preporučeno doziranje lijeka CRESEMBA u odraslih bolesnika
| Udarna doza (triput na dan)1 | Doza održavanja (jedanput na dan)2 | |
| svakih 8 sati 1. i 2. dana | ukupna dnevna doza 1. i2. dana | |
| Dvije kapsule od 100 mg | Šest kapsula od 100 mg | Dvije kapsule od 100 mg |
| 1 Ukupno šest primjena.2 S početkom 12 do 24 sata nakon zadnje udarne doze. | ||
Tablica 2 Preporučeno doziranje lijeka CRESEMBA u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina do manje od 18 godina
| Tjelesna težina (kg) | Udarna doza (triput na dan)1 | Doza održavanja (jedanput na dan)2 | |
| svakih 8 sati tijekom 1. i2. dana | ukupna dnevna doza tijekom 1. i 2. dana | ||
| Od 16 kg do< 18 kg | Dvije kapsule od 40 mg | Šest kapsula od 40 mg | Dvije kapsule od 40 mg |
| Od 18 kg do< 25 kg | Tri kapsule od 40 mg | Devet kapsula od 40 mg | Tri kapsule od 40 mg |
| Od 25 kg do< 32 kg | Četiri kapsule od 40 mg | Dvanaest kapsula od 40 mg | Četiri kapsule od 40 mg |
| Od 32 kg do< 37 kg | Jedna kapsula od 100 mgidvije kapsule od 40 mg | Tri kapsule od 100 mgišest kapsula od 40 mg | Jedna kapsula od 100 mgidvije kapsule od 40 mg |
| ≥ 37 kg | Pet kapsula od 40 mgilidvije kapsule od 100 mg | Petnaest kapsula od 40 mgilišest kapsula od 100 mg | Pet kapsula od 40 mg ilidvije kapsule od 100 mg |
| 1 Ukupno šest primjena.2 S početkom 12 do 24 sata nakon zadnje udarne doze. | |||
Najveća količina bilo koje individualne udarne ili dnevne doze održavanja koja se treba primijeniti u bilo kojeg bolesnika iznosi 200 mg izavukonazola.
Sve kapsule po dozi moraju se uzeti u isto vrijeme.
Trajanje terapije potrebno je odrediti na temelju kliničkog odgovora (vidjeti dio 5.1).
Kod dugotrajnog liječenja, duljeg od 6 mjeseci, potrebno je pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).
Starije osobe
Dozu nije potrebno prilagođavati u starijih bolesnika; međutim, klinička iskustva sa starijim bolesnicima su ograničena.
Oštećenje funkcije bubrega
Dozu nije potrebno prilagođavati u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega; uključujući i bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).
Ne može se dati preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega jer nisu dostupni odgovarajući podaci.
Oštećenje funkcije jetre
Dozu nije potrebno prilagođavati u odraslih bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A i B) (vidjeti dijelove 5.2).
Izavukonazol nije ispitivan u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Primjena u ovih bolesnika se ne preporučuje osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike (vidjeti dijelove 5.2).
Ne može se dati preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre jer nisu dostupni odgovarajući podaci.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici u dobi od jedne godine do manje od 6 godina ili tjelesne težine manje od 16 kg, odnosno oni koji ne mogu progutati tvrde kapsule lijeka CRESEMBA, mogu primiti lijek CRESEMBA putem intravenske infuzije.
Nije ispitana primjena kapsula lijeka CRESEMBA od 100 mg u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Sigurnost i djelotvornost lijeka CRESEMBA u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 1 godine nisu ustanovljene.
Prelazak na intravensku infuziju
CRESEMBA je dostupna i kao prašak za koncentrat za otopinu za infuziju koji sadrži 200 mg izavukonazola.
Zbog visoke oralne bioraspoloživosti (98%, vidjeti dio 5.2), prelazak s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto primjeren je kada je klinički indiciran.
Način primjene
Kapsule CRESEMBA se mogu uzimati s hranom ili bez hrane.
Kapsule CRESEMBA treba progutati cijele. Nemojte žvakati, drobiti, otapati ili otvarati kapsule.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s ketokonazolom (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s visokim dozama ritonavira (> 200 mg svakih 12 sati) (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP3A4/5 poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, barbituratima s dugotrajnim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i gospine trave ili umjerenim induktorima CYP3A4/5 poput efavirenza, nafcilina i etravirina (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici s nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
Preosjetljivost na izavukonazol može rezultirati nuspojavama koje uključuju: anafilaktičku reakciju, hipotenziju, zatajenje disanja, dispneju, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, pruritus i osip (vidjeti dio 4.8). U slučaju anafilaktičke reakcije treba odmah prekinuti s primjenom izavukonazola i započeti s odgovarajućim medicinskim liječenjem.
Potreban je oprez kod propisivanja izavukonazola bolesnicima koji su preosjetljivi na druge antimikotike iz skupine azola.
Teške nuspojave na koži
Teške nuspojave na koži, poput Stevens-Johnsonova sindroma, prijavljene su tijekom liječenja antimikoticima iz skupine azola. Ako se u bolesnika pojavi teška nuspojava na koži, terapiju lijekom CRESEMBA treba obustaviti.
Kardiovaskularne reakcije
Skraćenje QT intervala
Izavukonazol je kontraindiciran u bolesnika s nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.3). U ispitivanju QT intervala sa zdravim ispitanicima, izavukonazol je skratio QT interval ovisno o koncentraciji. Za režim liječenja dozom od 200 mg, razlika srednje vrijednosti procijenjene metodom najmanjih kvadrata (engl. least square mean, LSM) u odnosu na placebo bila je 13,1 ms 2 sata nakon primjene doze [90% CI: 17,1; 9,1 ms]. Povećanje doze na 600 mg rezultiralo je LSM-razlikom u odnosu na placebo od 24,6 ms 2 sata nakon primjene doze [90% CI: 28,7; 20,4 ms].
Potreban je oprez kod propisivanja izavukonazola bolesnicima koji uzimaju druge lijekove za koje se zna da skraćuju QT interval poput rufinamida.
Povišene jetrene transaminaze ili hepatitis
Povišene jetrene transaminaze prijavljene su u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Povišene jetrene transaminaze rijetko su zahtijevale prekid uzimanja izavukonazola. Potrebno je razmotriti praćenje jetrenih enzima ako je klinički indicirano. Hepatitis je prijavljen uz azolne antifungalne lijekove uključujući izavukonazol.
Teško oštećenje funkcije jetre
Izavukonazol nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Primjena u ovih bolesnika se ne preporučuje osim ako postoji potencijalna korist za bolesnika koja bi nadmašila rizike. Te je bolesnike potrebno pažljivo pratiti, kako bi se uočila moguća toksičnost lijeka (vidjeti dijelove 5.2).
Pedijatrijski bolesnici
Izavukonazol nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 godina do manje od 18 godina, tjelesne težine od najmanje 32 kg, mogu primiti kapsule lijeka CRESEMBA od 100 mg. Međutim, nije ispitana primjena kapsula lijeka CRESEMBA od 100 mg u pedijatrijskih bolesnika.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Inhibitori CYP3A4/5
Ketokonazol je kontraindiciran (vidjeti dio 4.5).
Induktori CYP3A4/5
Istodobna primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5 poput aprepitanta, prednizona i pioglitazona, može rezultirati blagim do umjerenim smanjenjem razina izavukonazola u plazmi pa istodobnu primjenu sa slabim induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati osim ako postoji potencijalna korist za bolesnika koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.5).
Supstrati CYP CYP3A4/5 uključujući imunosupresive
Izavukonazol se može smatrati umjerenim inhibitorom CYP3A4/5, a sistemska izloženost lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 može se povećati kada se istodobno primjenjuju s izavukonazolom. Istodobna primjena izavukonazola sa supstratima CYP3A4 poput imunosupresiva takrolimusa, sirolimusa ili ciklosporina može povećati sistemsku izloženost ovim lijekovima.
Odgovarajuće terapijsko praćenje koncentracije lijeka i prilagodba dozu mogu biti potrebni tijekom istodobne primjene (vidjeti dio 4.5).
Supstrati CYP2B6
Izavukonazol je induktor CYP2B6. Sistemska izloženost lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2B6 može se smanjiti kada se primjenjuju istodobno s izavukonazolom. Stoga se preporučuje oprez kod istodobne primjene supstrata CYP2B6, naročito lijekova s uskim terapijskim indeksom poput ciklofosfamida, s izavukonazolom. Primjena supstrata CYP2B6 efavirenza s izavukonazolom je kontraindicirana, jer je efavirenz umjereni induktor CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.3).
Supstrati P-gp-a
Izavukonazol može povećati izloženost lijekovimaa koji su supstrati za P-gp. Prilagodba doze lijekova koji su supstrati za P-gp, a naročito lijekova s uskim terapijskim indeksom poput digoksina, kolhicina i dabigatraneteksilata, može biti potrebna kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s izavukonazolom (vidjeti dio 4.5).
Ograničenja kliničkih podataka
Klinički podaci za izavukonazol u liječenju mukormikoze ograničeni su na podatke iz jednog prospektivnog nekontroliranog kliničkog ispitivanja na 37 odraslih bolesnika s dokazanom ili vjerojatnom mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarno liječenje ili zato što drugi antimikotici (prvenstveno amfotericin B) nisu bili prikladni.
Za pojedinačne vrste gljivica Mucorales, podaci o kliničkoj djelotvornosti su vrlo ograničeni, često na jednog ili dva bolesnika (vidjeti dio 5.1). Podaci o osjetljivosti bili su dostupni samo za malu podskupinu slučajeva. Ovi podaci upućuju da su koncentracije izavukonazola potrebne za in vitro inhibiciju vrlo različite među rodovima/vrstama unutar reda Mucorales i općenito više od koncentracija koje su potrebne za inhibiciju vrsta Aspergillus. Treba primijetiti da nije bilo ispitivanja utvrđivanja doza za mukormikozu, te su bolesnici primali dozu izavukonazola koja je jednaka onoj kod liječenja invazivne aspergiloze.
Mogući utjecaj lijekova na farmakokinetička svojstva izavukonazola
Izavukonazol je supstrat za CYP3A4 i CYP3A5 (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može povećati koncentracije izavukonazola u plazmi. Istodobna
primjena lijekova koji su induktori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može sniziti koncentracije izavukonazola u plazmi.
Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4/5
Istodobna primjena izavukonazola sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindicirana, jer taj lijek može značajno povećati koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dijelove 4.5).
Kod snažnog inhibitora CYP3A4, lopinavira ili ritonavira, uočeno je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod drugih snažnih inhibitora CYP3A4, poput klaritromicina, indinavira i sakvinavira, može se očekivati manje izražen učinak, na temelju njihove relativne potentnosti. Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola kada se primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5, međutim preporučuje se oprez, jer se nuspojave na lijek mogu pojačati (vidjeti dio 4.4).
Nije potrebna prilagodba doze kod umjerenih do slabih inhibitora CYP3A4/5. Lijekovi koji induciraju CYP3A4/5
Istodobna primjena izavukonazola sa snažnim induktorima CYP3A4/5 poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, barbiturata s dugotrajnim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i gospine trave ili s umjerenim induktorima CYP3A4/5 poput efavirenza, nafcilina i etravirina je kontraindicirana jer ti lijekovi mogu značajno smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5 poput aprepitanta, prednizona i pioglitazona, može rezultirati blagim do umjerenim smanjenjem razina izavukonazola u plazmi, stoga istodobnu primjenu sa slabim induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati osim ako bi potencijalna korist za nadmašila rizike (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (> 200 mg dvaput na dan) je kontraindicirana jer visoke doze ritonavira mogu inducirati CYP3A4/5 i smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).
Mogući utjecaj izavukonazola na izloženost drugim lijekovima
Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP3A4/5
Izavukonazol je umjereni inhibitor CYP3A4/5; istodobna primjena izavukonazola s lijekovima koji su supstrati za CYP3A4/5 može rezultirati povećanim koncentracijama tih lijekova u plazmi.
Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2B6
Izavukonazol je slab induktor CYP2B6; istodobna primjena izavukonazola može rezultirati smanjenim koncentracijama supstrata CYP2B6 u plazmi.
Lijekovi koji se prenose putem P-glikoproteina (P-gp) u crijevu
Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istodobna primjena izavukonazola može rezultirati povećanim koncentracijama supstrata za P-gp u plazmi.
Lijekovi koji se prenose putem BCRP-a
Izavukonazol je in vitro inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), pa zbog toga koncentracije supstrata za BCRP u plazmi mogu biti povećane.
Preporučuje se oprez kod istodobne primjene izavukonazola sa supstratima za BCRP.
Lijekovi koji se izlučuju bubrezima, putem transportnih proteina
Izavukonazol je slab inhibitor prijenosnika organskih kationa-2 (engl. organic cation
transporter 2, OCT2). Istodobna primjena izavukonazola s lijekovima koji su supstrati za OCT2 može rezultirati povećanim koncentracijama ovih lijekova u plazmi.
Supstrati uridindifosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)
Izavukonazol je slab inhibitor UGT-a. Istodobna primjena izavukonazola s lijekovima koji su supstrati za UGT može rezultirati blagim povećanjem koncentracija ovih lijekova u plazmi.
Tablica interakcija
Interakcije između izavukonazola i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 3 (povećanje je označeno s „↑”, smanjenje s „↓”), prema terapijskim skupinama. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja prikazana u Tablici 3 provedena su s preporučenim dozama izavukonazola.
Tablica 3 Interakcije
| Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom području | Učinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednjevrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja) | Preporuka o istodobnoj primjeni |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin, fenobarbital i fenitoin(snažni induktori CYP3A4/5) | Koncentracije izavukonazola mogu se smanjiti (indukcija CYP3A karbamazepinom, fenitoinom i barbituratima s dugotrajnimdjelovanjem, poput fenobarbitala). | Istodobna primjena izavukonazola i karbamazepina, fenitoina i barbiturata s dugotrajnim djelovanjem poput fenobarbitala jekontraindicirana. |
| Antibkterijski lijekovi | ||
| Rifampicin(snažan induktor CYP3A4/5) | Izavukonazol: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75% | Istodobna primjena izavukonazola i rifampicina je kontraindicirana. |
| (Indukcija CYP3A4/5) | ||
| Rifabutin(snažan induktor CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije izavukonazola mogu se značajno smanjiti. | Istodobna primjena izavukonazola i rifabutina je kontraindicirana. |
| (Indukcija CYP3A4/5) | ||
| Nafcilin(umjereni induktor CY3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije izavukonazola mogu se značajno smanjiti. | Istodobna primjena izavukonazola i nafcilina je kontraindicirana. |
| (Indukcija CYP3A4/5) | ||
| Klaritromicin(snažan inhibitor CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije izavukonazola mogu se povećati. | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola: preporučuje seoprez jer se nuspojave na lijek mogu povećati. |
| (Inhibicija CYP3A4/5) | ||
| Antimikotici | ||
| Ketokonazol(snažan inhibitor CYP3A4/5) | Izavukonazol: AUCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9% | Istodobna primjena izavukonazola i ketokonazola je kontraindicirana. |
| (Inhibicija CYP3A4/5) | ||
| Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom području | Učinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednjevrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja) | Preporuka o istodobnoj primjeni |
| Biljni lijekovi | ||
| Gospina trava(snažan induktor CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije izavukonazola mogu se značajno smanjiti(Indukcija CYP3A4). | Istodobna primjena izavukonazola i gospine trave je kontraindicirana. |
| Imunosupresivi | ||
| Ciklosporin, sirolimus, takrolimus(supstrati za CYP3A4/5) | Ciklosporin: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Sirolimus: AUCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65%Takrolimus: AUCinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42%(Inhibicija CYP3A4) | Nije potrebno prilagodba doze izavukonazola.Ciklosporin, sirolimus, takrolimus: praćenje razine u plazmi i odgovarajuća prilagodba doze ako je potrebno. |
| Mofetilmikofenolat (MMF) (supstrat za UGT) | Mikofenolatna kiselina (MPA, aktivni metabolit):AUCinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11%(Inhibicija UGT) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.MMF: preporučuje se praćenje toksičnosti povezane s MPA. |
| Prednizon(supstrat za CYP3A4) | Prednizolon (aktivni metabolit): AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4% (Inhibicija CYP3A4)Koncentracije izavukonazola mogu se smanjiti.(Indukcija CYP3A4/5) | Treba izbjegavati istodobnu primjenu osim ako se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. |
| Opioidi | ||
| Opijati s kratkotrajnim djelovanjem (alfentanil, fentanil)(supstrat za CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije opijata s kratkotrajnim djelovanjem se mogu povećati.(Inhibicija CYP3A4/5). | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Opijati s kratkotrajnim djelovanjem (alfentanil, fentanil): potrebno je pažljivo praćenje radi mogućeg razvoja toksičnosti lijeka i po potrebi smanjenjedoze. |
| Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom području | Učinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednjevrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja) | Preporuka o istodobnoj primjeni |
| Metadon(supstrat za CYP3A4/5, 2B6 i 2C9) | S-metadon (neaktivni izomer opijata)AUCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%40%-tno smanjenje terminalnog poluvijeka R-metadona (aktivni izomer opijata).AUCinf: ↑ 10%Cmax: ↑ 4%(Indukcija CYP2B6) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Metadon: prilagodba doze nije potrebna. |
| Lijekovi protiv raka | ||
| Vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin)(supstrati za P-gp) | Nije ispitivano.Koncentracije vinka alkaloida se mogu povećati.(Inhibicija P-gp-a) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Vinka alkaloidi: pažljivo praćenje radi mogućeg razvoja toksičnosti lijeka i po potrebismanjenje doze. |
| Ciklofosfamid (supstrat za CYP2B6, CYP3A4) | Nije ispitivano.Razine aktivnih metabolita ciklofosfamida mogu se povećati ili smanjiti.(Indukcija CYP2B6, inhibicija CYP3A4) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Ciklofosfamid: pažljivo praćenje radi mogućeg izostanka djelotvornosti ili povećanetoksičnosti i po potrebi prilagodba doze. |
| Metotreksat(supstrat za BCRP, OAT1, OAT3) | Metotreksat: AUCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11%7-hidroksi metabolit: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15%(Nepoznati mehanizam) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Metotreksat: nije potrebna prilagodba doze. |
| Drugi lijekovi protiv raka (daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (supstrati za BCRP) | Nije ispitivano. Koncentracije daunorubicina, doksorubicina, imatiniba, irinotekana, lapatiniba, mitoksantrona i topotekana se mogu povećati.(Inhibicija BCRP-a) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron ili topotekan: pažljivo praćenje radi mogućegrazvoja toksičnosti lijeka i po potrebi smanjenje doze. |
| Antiemetici | ||
| Aprepitant(slab induktor CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije izavukonazola mogu se smanjiti.(Indukcija CYP3A4/5) | Istodobnu primjenu treba izbjegavati osim ako se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. |
| Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom području | Učinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednjevrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja) | Preporuka o istodobnoj primjeni |
| Antidijabetici | ||
| Metformin(supstrat za OCT1, OCT2 i MATE1) | Metformin: AUCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23%(Inhibicija OCT2) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Metformin: možda će biti potrebno smanjenje doze. |
| Repaglinid(supstrat za CYP2C8 i OATP1B1) | Repaglinid: AUCinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Repaglinid: nije potrebna prilagodba doze. |
| Pioglitazon(slab induktor enzima CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije izavukonazola mogu se smanjiti.(Indukcija CYP3A4/5) | Istodobnu primjenu treba izbjegavati osim ako se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. |
| Antikoagulansi | ||
| Dabigatraneteksilat (supstrat za P-gp) | Nije ispitivano.Koncentracije dabigatraneteksilata se mogu povećati.(Inhibicija P-gp). | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Dabigatraneteksilat ima uski terapijski indeks i potrebno ga je pratiti te, ako je potrebno,smanjiti dozu. |
| Varfarin(supstrat za CYP2C9) | S-varfarin AUCinf: ↑ 11%Cmax: ↓ 12% R-varfarinAUCinf: ↑ 20%Cmax: ↓ 7% | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Varfarin: nije potrebna prilagodba doze. |
| Antiretrovirusni lijekovi | ||
| Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg(snažni inhibitori i supstrati za CYP3A4/5) | Lopinavir: AUCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33% (Nepoznati mehanizam)Izavukonazol: AUCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74%(Inhibicija CYP3A4/5) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola: preporučuje se oprez jer se nuspojave mogu povećati.Lopinavir/ritonavir: nije potrebna prilagodba doze lopinavira400 mg / ritonavira 100 mg svakih 12 sati, ali je potrebno pažljivo praćenje radi mogućeg izostanka antivirusne djelotvornosti. |
| Ritonavir (kod doza >200 mg svakih 12 sati)(snažan induktor enzima CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Visoke doze ritonavira mogu značajno smanjiti koncentracije izavukonazola.(Indukcija CYP3A4/5) | Istodobna primjena izavukonazola i visokih doza ritonavira (> 200 mg svakih 12 sati) je kontraindicirana. |
| Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom području | Učinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednjevrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja) | Preporuka o istodobnoj primjeni |
| Efavirenz(umjereni induktor za CYP3A4/5 i supstrat za CYP2B6) | Nije ispitivano.Koncentracije efavirenza mogu se smanjiti.(indukcija CYP2B6)Koncentracije izavukonazola mogu se značajno smanjiti.(Indukcija CYP3A4/5) | Istodobna primjena izavukonazola i efavirenza je kontraindicirana. |
| Etravirin(umjereni induktor enzima CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije izavukonazola mogu se značajno smanjiti.(Indukcija CYP3A4/5) | Istodobna primjena izavukonazola i etravirina je kontraindicirana. |
| Indinavir(snažan inhibitor i supstrat za CYP3A4/5) | Indinavir:b)AUCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52%(Nepoznati mehanizam)Koncentracije izavukonazola mogu se povećati.(Inhibicija CYP3A4/5) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola: preporučuje se oprez jer se nuspojave mogu povećati.Indinavir: pažljivo praćenje radi mogućeg izostanka antivirusne djelotvornosti i po potrebi povećanje doze. |
| Sakvinavir(snažan inhibitor CYP3A4) | Nije ispitivano.Koncentracije sakvinavira mogu se smanjiti (što je uočeno s lopinavirom/ritonavirom) ili povećati.(Inhibicija CYP3A4)Koncentracije izavukonazola mogu se povećati.(Inhibicija CYP3A4/5) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola: preporučuje se oprez jer se nuspojave mogu povećati.Sakvinavir: pažljivo praćenje radi mogućeg razvoja toksičnosti lijeka i/ili izostanka antivirusne djelotvornosti te po potrebi prilagođavanje doze |
| Drugi inhibitori proteaze (npr. fosamprenavir)(snažni ili umjereni inhibitori i supstrati za CYP3A4/5) | Nije ispitivano.Koncentracije inhibitora proteaze mogu se smanjiti (što je uočeno s lopinavirom/ritonavirom) ili povećati.(Inhibicija CYP3A4)Koncentracije izavukonazola mogu se povećati.(Inhibicija CYP3A4/5) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Inhibitori proteaze: pažljivo praćenje radi mogućeg razvoja toksičnosti lijeka i/ili izostanka antivirusne djelotvornosti te po potrebi prilagođavanje doze. |
| Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom području | Učinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednjevrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja) | Preporuka o istodobnoj primjeni |
| Drugi NNRTI (npr. nevirapin) (induktori i supstrati za CYP3A4/5 i 2B6) | Nije ispitivano.Koncentracije NNRTI se mogu smanjiti (indukcija CYP2B6 izavukonazolom) ili povećati.(Inhibicija CYP3A4/5) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.NNRTI-ovi: pažljivo praćenje radi mogućeg razvoja toksičnosti lijeka i/ili izostanka antivirusne djelotvornosti te po potrebi prilagođavanje doze. |
| Antacidi | ||
| Esomeprazol(supstrat za CYP2C19 i želučani pH ↑) | Izavukonazol: AUCtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Ezomeprazol: nije potrebna prilagodba doze. |
| Omeprazol(supstrat za CYP2C19 i želučani pH ↑) | Omeprazol: AUCinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Omeprazol: nije potrebna prilagodba doze. |
| Lijekovi za snižavanje razine lipida | ||
| Atorvastatin i drugi statini (supstrati za CYP3A4 npr. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin)(supstrati za CYP3A4/5 i/ili BCRP)) | Atorvastatin:AUCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Drugi statini nisu ispitivani. Koncentracije statina mogu se povećati.(Inhibicija CYP3A4/5 i BCRP) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Na temelju rezultata o atorvastatinu, nije potrebna prilagodba doze statina.Preporučuje se praćenje nuspojava tipičnih za statine. |
| Antiaritmici | ||
| Digoksin (supstrat za P-gp) | Digoksin: AUCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33%(Inhibicija P-gp) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Digoksin: potrebno je pratiti koncentracije digoksina u serumu i koristiti ih za titriranje dozedigoksina. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol i noretindron (supstrati za CYP3A4/5) | Etinilestradiol AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↑ 14% NoretindronAUCinf: ↑ 16%Cmax: ↑ 6% | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Etinilestradiol i noretindron: nije potrebna prilagodba doze. |
| Antitusici | ||
| Dekstrometorfan (supstrat za CYP2D6) | Dekstrometorfan: AUCinf: ↑ 18%Cmax: ↑ 17%Dekstrorfan (aktivni metabolit): AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 2% | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Dekstrometorfan: nije potrebna prilagodba doze. |
| Istodobno primijenjeni lijekovi prema terapijskom području | Učinci na koncentracije lijeka / promjena geometrijske srednjevrijednosti (%) AUC, Cmax (Način djelovanja) | Preporuka o istodobnoj primjeni |
| Benzodiazepini | ||
| Midazolam(supstrat za CYP3A4/5) | Oralni midazolam: AUCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72%(Inhibicija CYP3A4) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Midazolam: preporučuje se pažljivo praćenje kliničkih znakova i simptoma te po potrebismanjenje doze. |
| Lijekovi protiv gihta | ||
| Kolhicin (supstrat za P-gp) | Nije ispitivano.Koncentracije kolhicina mogu se povećati.(Inhibicija P-gp-a) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Kolhicin ima uski terapijskiindeks i potrebno ga je pratiti te, ako je potrebno, smanjiti dozu. |
| Prirodni proizvodi | ||
| Kofein(supstrat za CYP1A2) | Kofein: AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Kofein: nije potrebna prilagodba doze. |
| Lijekovi kao pomoć za prestanak pušenja | ||
| Bupropion(supstrat za CYP2B6) | Bupropion: AUCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31%(Indukcija CYP2B6) | Nije potrebna prilagodba doze izavukonazola.Bupropion: povećanje doze ako je potrebno. |
NNRTI (engl. non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor) = nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; P-gp = P-glikoprotein.
a) % smanjenja srednjih vrijednosti najniže razine lijeka
b) Indinavir je ispitivan samo nakon jedne doze izavukonazola od 400 mg.
AUCinf = površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme ekstrapolirano u beskonačnost; AUCtau = površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme tijekom intervala od 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax = vršna koncentracija u plazmi; Cmin,ss = najniže razine u stanju dinamičke ravnoteže.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka CRESEMBA u trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
CRESEMBA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u bolesnica s teškim ili potencijalno po život opasnim gljivičnim infekcijama, kod kojih se izavukonazol može primjenjivati ako pretpostavljene koristi za bolesnicu nadmašuju moguće rizike za fetus.
Žene reproduktivne dobi
Ne preporučuje se primjenjivati lijek CRESEMBA u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se izavukonazol/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad i dojenčad.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom CRESEMBA. Plodnost
Ne postoje podaci o učinku izavukonazola na ljudsku plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala smanjenje plodnosti kod mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
Izavukonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici trebaju izbjegavati upravljanje vozilima i rad sa strojevima ako imaju simptome stanja konfuzije, somnolencije, sinkope i/ili omaglice.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u odraslih osoba povezane s liječenjem bile su povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre (7,9%), mučnina (7,4%), povraćanje (5,5%), dispneja (3,2%), bol u abdomenu (2,7%),
proljev (2,7%), reakcija na mjestu davanja injekcije (2,2%), glavobolja (2,0%), hipokalemija (1,7%) i
osip (1,7%).
Nuspojave koje su najčešće dovele do trajnog prekida primjene izavukonazola u odraslih osoba bile su stanje konfuzije (0,7%), akutno zatajenje bubrega (0,7%), povišene vrijednosti bilirubina u krvi (0,5%), konvulzije (0,5%), dispneja (0,5%), epilepsija (0,5%), zatajenje disanja (0,5%) i povraćanje
(0,5%).
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 4 prikazuje nuspojave izavukonazola u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija u odraslih osoba, navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ; nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 4 Sažetak nuspojava prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti
| Klasifikacijaorganskih sustava | Nuspojave na lijek |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| manje često | neutropenija; trombocitopenija^; pancitopenija; leukopenija^; anemija^ |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| manje često | preosjetljivost^ |
| nepoznato | anafilaktička reakcija* |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| često | hipokalemija; smanjen apetit |
| manje često | hipomagnezemija; hipoglikemija; hipoalbuminemija; malnutricija^; hiponatremija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| često | delirij^# |
| manje često | depresija; nesanica^ |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| često | glavobolja; somnolencija |
| manje često | konvulzije^; sinkopa; omaglica; parestezije^; encefalopatija; presinkopa; periferna neuropatija; disgeuzija |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| manje često | vrtoglavica |
| Srčani poremećaji | |
| manje često | fibrilacija atrija; tahikardija; bradikardija^; palpitacije; undulacija atrija; skraćenje QT intervala na elektrokardiogramu;supraventirkularna tahikardija; ventrikularne ekstrasistole; supraventrikularne ekstrasistole |
| Krvožilni poremećaji | |
| često | tromboflebitis^ |
| manje često | cirkulatorni kolaps; hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| često | dispneja^; akutno zatajenje disanja^ |
| manje često | bronhospazam; tahipneja; hemoptiza; epistaksa |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| često | povraćanje; proljev; mučnina; bol u abdomenu^ |
| manje često | dispepsija; konstipacija; distenzija abdomena |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| često | povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre^# |
| manje često | hepatomegalija; hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| često | osip^; pruritus |
| manje često | petehije; alopecija; izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom; dermatitis^ |
| Poremećaj mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| manje često | bol u leđima |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| često | zatajenje bubrega |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| često | bol u prsištu^; umor |
| manje često | periferni edem^; malaksalost; astenija |
^ Označava grupiranje odgovarajućih preporučenih pojmova u jedan medicinski pojam.
* Nuspojava prepoznata u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. # Vidjeti u nastavku dio „Opis odabranih nuspojava”.
Opis odabranih nuspojava
Delirij uključuje reakcije stanja konfuzije.
Povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre uključuju slučajeve povišene alanin aminotransferaze, povišene aspartat aminotransferaze, povišene alkalne fosfataze u krvi, povišenog bilirubina u krvi, povišene laktat dehidrogenaze u krvi, povišene gama-glutamiltransferaze, povišene jetrene enzime, poremećenu funkciju jetre, hiperbilirubinemiju, poremećene vrijednosti nalaza funkcije jetre i povišene transaminaze.
Učinci na laboratorijske nalaze
U dvostruko-slijepom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju s 516 bolesnika s invazivnom gljivičnom bolesti uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim gljivicama, na kraju ispitivanog liječenja zabilježene su povišene jetrene transaminaze (alanin aminotransferaza ili aspartat aminotransferaza) > 3 × gornje granice normale (GGN) kod 4,4 % bolesnika koji su primali izavukonazol. Izrazito povećanje jetrenih transaminaza > 10 × GGN zabilježeno je kod 1,2 % bolesnika koji su primali izavukonazol.
Pedijatrijska populacija
Klinička sigurnost izavukonazola procijenjena je u 77 pedijatrijskih bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu intravenski ili peroralno primijenjenog izavukonazola. Među njima je 46 pedijatrijskih bolesnika koji su primili pojedinačnu dozu izavukonazola te ujedno i druge antimikotike radi profilakse, i 31 bolesnik za kojeg se sumnjalo da ima ili je imao potvrđenu invazivnu aspergilozu ili mukormikozu koji je primao izavukonazol kao primarnu terapiju najviše 181 dan. Sveukupno je sigurnosni profil izavukonazola u pedijatrijskoj populaciji bio sličan onom zabilježenom u odraslih osoba.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Simptomi koji su prijavljeni češće kod supraterapijskih doza izavukonazola (što odgovara dozi izavukonazola od 600 mg/dan) ocjenjivanih u ispitivanju QT intervala nego u skupini koja je primala terapijsku dozu (što odgovara dozi izavukonazola od 200 mg/dan) uključuju: glavobolju, omaglicu, parestezije, somnolenciju, poremećaj pažnje, disgeuziju, suhoću usta, proljev, oralnu hipoesteziju, povraćanje, navale vrućine, tjeskobu, nemir, palpitacije, tahikardiju, fotofobiju i artralgiju.
Liječenje predoziranja
Izavukonazol se ne uklanja hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot za izavukonazol. U slučaju predoziranja, treba provesti potporno liječenje.
Farmakološka svojstva - CRESEMBA 40 mg
Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivat triazola i tetrazola, ATK oznaka: J02AC05.
Mehanizam djelovanja
Izavukonazol je aktivni oblik koji nastaje nakon peroralne ili intravenske primjene izavukonazonijevog sulfata (vidjeti dio 5.2).
Izavukonazol pokazuje fungicidno djelovanje blokiranjem sinteze ergosterola, glavnog sastojka stanične membrane gljivica, inhibicijom citokrom P-450 ovisnog enzima lanosterol 14-alfa demetilaze, zaduženog za konverziju lanosterola u ergosterol. Rezultat je nakupljanje metiliranih prekursora sterola i smanjenje ergosterola u staničnoj membrani, čime slabi struktura i funkcija stanične membrane gljivica.
Mikrobiologija
Kod životinjskih modela diseminirane i plućne aspergiloze, farmakodinamički (PD) indeks važan za djelotvornost, predstavlja izloženost podijeljenu s minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIK) (AUC/MIK).
Jasna korelacija između MIK in vitro i kliničkog odgovora za različite vrste gljivica (Aspergillus i
Mucorales) nije se mogla utvrditi.
Koncentracije izavukonazola potrebne za in vitro inhibiciju vrsta Aspergillus i rodova/vrsta reda Mucorales vrlo su različite. Općenito, koncentracije izavukonazola potrebne za inhibiciju gljivica Mucorales više su od onih koje su potrebne za inhibiciju većine vrsta Aspergillus.
Klinička djelotvornost dokazana je za sljedeće vrste gljivica Aspergillus: Aspergillus fumigatus,
A. flavus, A. niger i A. terreus (vidjeti nastavak).
Mehanizam/mehanizmi rezistencije
Smanjena osjetljivost na triazolne antimikotike povezuje se s mutacijama u genima cyp51A i cyp51B u gljivicama koji kodiraju za ciljni protein lanosterol 14-alfa-demetilazu, uključen u biosintezu ergosterola. Zabilježeni su sojevi gljivica sa smanjenom in vitro osjetljivošću na izavukonazol pa se križna rezistencija na vorikonazol i druge triazolne antimikotike ne može isključiti.
Tablica 5 Granične vrijednosti prema Europskom odboru za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)
| Vrste Aspergillus | Granična vrijednost minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) (mg/l) | |
| ≤ S (osjetljiva) | > R (rezistentna) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Trenutno nema dovoljno podataka za utvrđivanje kliničkih graničnih vrijednosti za ostale vrste gljivica
Aspergillus.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Liječenje invazivne aspergiloze
Sigurnost i djelotvornost izavukonazola u liječenju odraslih bolesnika s invazivnom aspergilozom ocijenjena je u dvostruko slijepom aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju s 516 bolesnika s invazivnom gljivičnom bolesti uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim gljivicama. U populaciji ispitanika koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) 258 bolesnika primalo je izavukonazol, a 258 bolesnika primalo je vorikonazol. Izavukonazol primjenjivan je intravenski (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola) svakih 8 sati u prvih 48 sati i zatim jedanput na dan intravenski ili peroralno (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola). Maksimalno trajanje liječenja definirano protokolom iznosilo je 84 dana. Medijan trajanja liječenja iznosio je 45 dana.
Ukupan odgovor na kraju liječenja (engl. end of treatment, EOT) u myITT populaciji (bolesnici s dokazanom i vjerojatnom invazivnom aspergilozom na temelju citološke, histološke, mikrobiološke pretrage ili galaktomananskog testa) ocjenjivao je neovisni Odbor za pregled podataka (engl. Data Review Comitee, DRC) po načelu slijepe analize. Populaciju myITT činilo je 123 bolesnika koji su primali izavukonazol i 108 bolesnika koji su primali vorikonazol. Ukupan odgovor u ovoj populaciji bio je n = 43 (35%) za izavukonazol i n = 42 (38,9 %) za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (vorikonazol−izavukonazol) bila je 4,0% (95% interval pouzdanosti: −7,9; 15,9).
Smrtnost na 42. dan bez obzira na uzrok bila je u ovoj populaciji 18,7% za izavukonazol i 22,2% za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (izavukonazol-vorikonazol) bila je -2,7% (95% interval pouzdanosti: −12,9; 7,5).
Liječenje mukormikoze
U otvorenom nekontroliranom ispitivanju, 37 odraslih bolesnika s dokazanom ili vjerojatnom mukormikozom primalo je izavukonazol prema istom režimu doziranja koji se primjenjivao za liječenje invazivne aspergiloze. Medijan trajanja liječenja bio je 84 dana za ukupnu populaciju bolesnika s mukormikozom i 102 dana za 21 bolesnika koji nisu ranije bili liječeni zbog mukromikoze. Prema ocjeni neovisnog Odbora za pregled podataka (DRC), kod bolesnika s vjerojatnom ili dokazanom mukormikozom smrtnost bez obzira na uzrok na 84. dan bila je 43,2% (16/37) za ukupnu populaciju bolesnika, 42,9% (9/21) za bolesnike s mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju i 43,8% (7/16) za bolesnike s mukormikozom koji su primali izavukonazol, a koji su bili rezistentni na ili nisu podnosili prethodnu terapiju antimikoticima (uglavnom liječenje na bazi amfotericina B). Prema ocjeni DRC-a ukupna stopa uspješnosti na kraju liječenja bila je 11/35 (31,4%), od kojih se 5 bolesnika smatralo potpuno izliječenima, a 6 djelomično izliječenima. Stabilan odgovor primijećen je u još 10/35 bolesnika (28,6%). Kod 9 bolesnika s mukormikozom uzrokovanom vrstama Rhizopus spp., 4 bolesnika pokazala su povoljan odgovor na izavukonazol. Kod 5 bolesnika s mukormikozom, uzrokovanom vrstama Rhizomucor spp., nije primijećen ni jedan povoljan odgovor. Kliničko iskustvo s drugim vrstama je vrlo ograničeno (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).
Pedijatrijska populacija
Klinička sigurnost izavukonazola procijenjena je u 77 pedijatrijskih bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu intravenski ili peroralno primijenjenog izavukonazola, uključujući 31 pedijatrijskog bolesnika koji je primio izavukonazol u kliničkom ispitivanju za liječenje invazivne aspergiloze ili mukormikoze. Primjena izavukonazola je bila sigurna i dobro se podnosila kod liječenja invazivne aspergiloze i mukormikoze pri predviđenom trajanju liječenja.
Izavukonazonijev sulfat je predlijek topiv u vodi koji se može primjenjivati kao intravenska infuzija ili peroralno u obliku tvrdih kapsula. Nakon primjene, izavukonazonijev sulfat brzo se hidrolizira
pomoću plazmatskih esteraza do aktivnog oblika, izavukonazola; koncentracije predlijeka u plazmi vrlo su niske i mjerljive su samo kratko vrijeme nakon intravenske primjene doze.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih ispitanika, aktivan oblik izavukonazol se apsorbira i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) oko 2 – 3 sata nakon primjene jedne ili više doza (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6 Farmakokinetički parametri izavukonazola u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA u zdravih odraslih osoba
| ParametarStatistika | Izavukonazol 200 mg(n = 37) | Izavukonazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (mg/l) | ||
| Srednja vrijednost SDCV % | 7,51,925,2 | 20,03,617,9 |
| tmax (h) | ||
| Medijan | 3,0 | 4,0 |
| Raspon | 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 |
| AUC (h•mg/l) | ||
| Srednja vrijednost | 121,4 | 352,8 |
| SD | 35,8 | 72,0 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
Kao što je prikazano u Tablici 7 u nastavku, apsolutna bioraspoloživost izavukonazola nakon peroralne primjene jedne doze lijeka CRESEMBA je 98%. Na temelju ovih rezultata, moguć je prelazak s intravenskog na oralno doziranje, i obrnuto.
Tablica 7 Farmakokinetička usporedba oralnog i intravenskog doziranja (srednja vrijednost) u odraslih osoba
| Izavukonazol 400 mg oralno | Izavukonazol 400 mg intravenski | |
| AUC (h•mg/l) | 189,5 | 194,0 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Poluvijek (h) | 110 | 115 |
Učinak hrane na apsorpciju
Peroralna primjena lijeka CRESEMBA koja odgovara količini od 400 mg izavukonazola uz obrok s visokim udjelom masnoća smanjila je Cmax izavukonazola za 9% i povećala AUC za 9%. CRESEMBA se može uzimati s hranom ili bez hrane.
Distribucija
Izavukonazol se obimno distribuira, sa srednjom vrijednosti volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) od oko 450 L. Izavukonazol se u velikoj mjeri veže (> 99%) na proteine ljudske plazme, prije svega na albumin.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro / in vivo ukazuju da su CYP3A4, CYP3A5 i naknadno uridindifosfat- glukuronoziltransferaze (UGT) uključeni u metabolizam izavukonazola.
Nakon jednokratnih doza [cijano-14C] izavukonazonija i [piridinilmetil-14C] izavukonazonijevog sulfata u ljudi, osim aktivnog oblika (izavukonazola) i inaktivnog produkta razgradnje, utvrđeni su brojni sekundarni metaboliti. Osim za aktivni oblik izavukonazol, nije primijećen niti jedan pojedinačni metabolit s AUC > 10% ukupnog radioaktivno obilježenog materijala.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog izavukonazonijevog sulfata kod zdravih ispitanika, utvrđena je srednja vrijednost od 46,1% radioaktivne doze u fecesu i 45,5% u urinu.
Izlučivanje nepromijenjenog izavukonazola putem bubrega bilo je manje od 1% primijenjene doze.
Neaktivni produkt razgradnje primarno se eliminira putem metabolizma i zatim izlučivanjem metabolita putem bubrega.
Linearnost/nelinearnost
Ispitivanja na zdravim ispitanicima su pokazala da je farmakokinetika izavukonazola proporcionalna dozi do 600 mg na dan.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Pedijatrijski bolesnici
Pedijatrijski režimi doziranja potvrđeni su primjenom populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modela razvijenog primjenom podataka dobivenih iz tri klinička ispitivanja (N = 97). Obuhvatio je dva klinička ispitivanja (N = 73) provedena na pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 1 do < 18 godina, od kojih je 31 bolesnik primao izavukonazol za liječenje invazivne aspergiloze ili mukormikoze.
Predviđena izloženost izavukonazolu za pedijatrijske bolesnike u stanju dinamičke ravnoteže temeljena na različitim dobnim skupinama, tjelesnoj masi, putu primjene i dozi prikazana je u Tablici 8.
Tablica 8 AUC (h•mg/l) vrijednosti izavukonazola u stanju dinamičke ravnoteže prema dobnoj skupini, tjelesnoj masi, putu primjene i dozi
| Dobna skupina (godine) | Put primjene | Tjelesna masa (kg) | Doza | AUCss (h•mg/l) |
| 1 – < 3 | Intravenski | < 37 | 5,4 mg/kg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | Intravenski | < 37 | 5,4 mg/kg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | Intravenski | < 37 | 5,4 mg/kg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | Oralno | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | Oralno | 18 – 24 | 120 mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | Oralno | 25 – 31 | 160 mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | Oralno | 32 – 36 | 180 mg | 137 (27 –677) |
| 6 – < 18 | Intravenski i oralno | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | Intravenski i oralno | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 – 343) |
Predviđena izloženost za pedijatrijske bolesnike, neovisno o putu primjene i dobnoj skupini, bila je usporediva s izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) dobivenoj iz kliničkog ispitivanja na odraslim bolesnicima s infekcijama uzrokovanim vrstama iz roda Aspergillus i drugim filamentoznim gljivicama (srednja AUCss vrijednost = 101,2 h•mg/l sa standardnom devijacijom (SD) = 55,9, vidjeti Tablicu 8).
Predviđena izloženost kod pedijatrijskog režima doziranja bila je niža od izloženosti u odraslih osoba koje su primale višekratne dnevne supraterapijske doze od 600 mg izavukonazola (Tablica 6), pri čemu je došlo do veće pojave štetnih događaja (vidjeti dio 4.9).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu zabilježene klinički značajne promjene ukupnog Cmax i AUC izavukonazola kod odraslih ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima čija je funkcija bubrega normalna. Od 403 bolesnika koji su primali izavukonazol u ispitivanjima faze 3, kod njih 79 (20%) procijenjena stopa glomerularne filtracije (GFR) bila je niža od 60 ml/min/1,73 m2. Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Izavukonazol se ne odstranjuje lako dijalizom (vidjeti dio 4.2).
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nakon jednokratne doze od 100 mg izavukonazola primijenjene kod 32 odrasla bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) i 32 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) (16 intravenski i 16 oralno u svakom Child-Pugh stadiju), srednja vrijednost sistemske izloženosti (AUC) procijenjena metodom najmanjih kvadrata povećala se 64% u skupini Child-Pugh stadij A i 84% u skupini Child-Pugh stadij B u odnosu na 32 zdrave osobe s normalnom funkcijom jetre, usklađene po dobi i tjelesnoj težini. Srednje vrijednosti koncentracije u plazmi (Cmax) bile su 2% niže u skupini Child-Pugh stadij A i 30% niže u skupini Child-Pugh stadij B. Procjena populacijske farmakokinetike izavukonazola u zdravih ispitanika i bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre pokazala je da populacija s blagim oštećenjem funkcije jetre ima 40% a ona s umjerenim 48% niže vrijednosti klirensa izavukonazola u usporedbi sa zdravim osobama.
Nije potrebno prilagođavati dozu u odraslih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Izavukonazol nije ispitan u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Ne preporučuje se primjena u ovih bolesnika osim ako potencijalna korist nadmašuje rizik (vidjeti dijelove 4.4).
Nema dostupnih podataka za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
