Atorvox 20 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Atorvox 20 mg
Hiperkolesterolemija
Atorvox je indiciran u kombinaciji s obveznom dijetom za snižavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, apolipoproteina B i triglicerida, u odraslih bolesnika, adolescenata i djece u dobi od 10 godina i starije s primarnom hiperkolesterolemijom, uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombiniranu (miješanu) hiperlipidemiju (koja odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredricksonu), kada dijeta i druge nefarmakološke mjere nisu dostatne.
Atorvox je indiciran i za snižavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, kao dodatak ostalim mjerama za snižavanje koncentracije lipida (npr. LDL afereza) ili kad te mjere nije moguće provesti.
Prevencija kardiovaskularne bolesti
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih bolesnika za koje je procijenjeno da su pod visokim rizikom za prvi kardiovaskularni događaj (vidjeti dio 5.1.), kao dodatak uz korekciju ostalih čimbenika rizika.
Doziranje
Prije započinjanja liječenja atorvastatinom, bolesnika treba staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola, koju treba nastaviti i tijekom liječenja.
Doza treba prilagoditi s obzirom na osnovne vrijednosti LDL-kolesterola, cilj liječenja i odgovor bolesnika na liječenje.
Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Doza se prilagođava u vremenskim intervalima od najmanje 4 tjedna.
Maksimalna dnevna doza je 80 mg jednom dnevno.
Primarna hiperkolesterolemija i kombinirana (miješana) hiperlipidemija
Većina bolesnika dobro je kontrolirana uz dozu od 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Odgovor na liječenje uočava se unutar 2 tjedna, a maksimalni se odgovor obično postiže za 4 tjedna. Terapijski odgovor održan je tijekom dugotrajnog liječenja.
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Početna doza iznosi 10 mg/dan. Doza se prilagođava individualno svaka 4 tjedna do doze od ukupno
40 mg dnevno. Potom se doza može povisiti do najviše 80 mg dnevno ili se dozi od 40 mg atorvastatina jednom dnevno može dodati sekvestrant žučnih kiselina.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1.).
Doziranje atorvastatina u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom iznosi
10 do 80 mg na dan (vidjeti dio 5.1.). U ovih bolesnika atorvastatin treba primijeniti kao dopunu drugim terapijama za snižavanje vrijednosti lipida (kao na primjer LDL aferezi), ili ako takve terapije nisu dostupne.
Prevencija kardiovaskularne bolesti
U ispitivanjima primarne prevencije koristila se doza od 10 mg/dan. Kako bi se postigla razina (LDL) kolesterola u skladu s važećim preporukama, mogu biti potrebne i veće doze.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.4.)
Oštećenje jetre
Atorvox treba primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Atorvox je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3.).
Istodobna primjena s drugim lijekovima
U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju elbasvir/grazoprevir, antivirusne lijekove protiv hepatitisa C, ili letermovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija, doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).
Primjena atorvastatina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).
Starije osobe
Djelotvornost i sigurnost primjene preporučenih doza atorvastatina u bolesnika starijih od 70 godina slična je onoj u općoj populaciji.
Pedijatrijska populacija
Hiperkolesterolemija
Primjena atorvastatina u djece mora se provoditi pod kontrolom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju pedijatrijske hiperlipidemije te je bolesnike potrebno redovito procjenjivati kako bi se
pratio napredak.
U djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 godina i starije, preporučena početna doza je 10 mg atorvastatina na dan (vidjeti dio 5.1.). Doza može biti titrirana do 80 mg dnevno, ovisno o odgovoru i podnošljivosti. Doze je potrebno individualizirati prema preporučenom cilju liječenja. Prilagodbe treba provoditi u intervalima od 4 tjedna ili češće. Titracija doze do 80 mg dnevno je potkrijepljena podacima iz kliničkih ispitivanja u odraslih i ograničenim kliničkim podacima iz ispitivanja u djece s heterzigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).
Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz otvorenih ispitivanja u djece u dobi od 6 do 10 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.
Atorvastatin nije indiciran u liječenju bolesnika mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2., međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Za primjenu u djece mogu biti prikladni drugi farmaceutski oblici/doze. Način primjene
Atorvox je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek se primjenjuje u jednokratnoj dozi, a može se uzeti u
bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.
Atorvastatin je kontraindiciran u bolesnika:
-
koji su preosjetljivi na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.,
-
koji imaju aktivnu bolest jetre ili trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza (>3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti) nepoznatog uzroka,
-
tijekom trudnoće i dojenja te kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.6.),
-
koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.
Oštećenje jetre
Testove jetrene funkcije treba napraviti prije početka liječenja atorvastatinom i periodički tijekom liječenja. Bolesnicima u kojih se tijekom terapije pojave bilo koji znakovi ili simptomi koji bi upućivali na oštećenje jetre, treba načiniti pretrage funkcije jetre. Ako dođe do porasta koncentracije transaminaza treba stanje pratiti dok god se vrijednosti ne vrate na normalu. Ako porast koncentracije transaminaza koji je trostruko veći od gornje granice normale potraje, preporučuje se smanjenje doze atorvastatina ili prekid njegove primjene (vidjeti dio 4.8.).
Atorvastatin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju znatne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.
Prevencija moždanog udara intenzivnim smanjenjem razina kolesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
Post-hoc analizom podvrsta moždanih udara u bolesnika koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca, a nedavno su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), utvrđena je veća incidencija hemoragičnih moždanih udara u onih bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg u usporedbi s bolesnicima na placebu. Povećani rizik za ovu vrstu moždanog udara posebno je zabilježen u bolesnika koji su već bili pretrpjeli hemoragični moždani udar ili lakunarni infarkt prije uključivanja u ispitivanje. Za bolesnike s prethodnim hemoragičnim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom odnos rizika i koristi primjene atorvastatina u dozi od 80 mg je nejasan te je stoga, prije započinjanja liječenja, nužna pažljiva procjena mogućeg rizika od hemoragičnog moždanog udara (vidjeti dio 5.1.).
Učinci na skeletne mišiće
Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima djelovati
na skeletne mišiće uzrokujući mijalgiju, miozitis i miopatiju koja može progredirati do rabdomiolize, potencijalno po život opasnog stanja karakteriziranog značajno povišenom koncentracijom kreatinin kinaze (CK – više nego deseterostruko viša od gornje granice normale), mioglobinemijom i mioglobinurijom koje mogu dovesti do bubrežnog zatajenja.
Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.
Prije početka liječenja Atorvoxom:
Atorvastatin treba propisivati s oprezom bolesnicima koji imaju čimbenike rizika za razvoj rabdomiolize. Vrijednosti kreatin kinaze (CK) treba odrediti prije započinjanja liječenja statinom u sljedećim slučajevima:
-
oštećenje bubrega
-
hipotiroidizam
-
mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi
-
mišićna toksičnost uzrokovana statinom ili fibratom u prošlosti
-
bolest jetre u anamnezi i/ili konzumacija većih količina alkohola
-
u starijih osoba (> 70 godina), treba razmotriti neophodnost takvih mjera zbog prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za nastanak rabdomiolize
-
slučajevi u kojima može doći do porasta razine atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5.) te primjena u posebnim populacijama, uključujući i genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2.)
U takvim je situacijama potrebno procijeniti rizik liječenja naspram moguće koristi, a također se preporučuje kliničko praćenje.
Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta od gornje granice normale), ne smije se započeti liječenje.
Mjerenje kreatinin kinaze
Kreatinin kinaza (CK) se ne smije mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK, budući da bi to moglo otežati interpretaciju vrijednosti. Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta viša od gornje granice normalnih vrijednosti), mjerenje je potrebno ponoviti unutar 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.
Tijekom liječenja Atorvoxom
-
Bolesnici se moraju upozoriti da hitno prijave bolove, grčeve u mišićima ili slabost, pogotovo ako su udruženi s malaksalošću ili vrućicom.
-
Ako se takvi simptomi pojave za vrijeme liječenja atorvastatinom, potrebno je izmjeriti CK. Ako se ustanovi da je vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta viša od gornje granice normalnih vrijednosti), daljnje je liječenje potrebno prekinuti
-
Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju neugodnosti tijekom dana, čak i ako je vrijednost CK povišena ≤ 5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti, treba razmisliti o prekidu daljnjeg liječenja
-
Ako simptomi nestanu i CK se vrati na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili uvođenje nekog drugog statina u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje
-
Terapija atorvastatinom mora se prekinuti, ako se povisi razina CK (> 10 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako je dijagnosticirana rabdomioliza, odnosno ako se na nju sumnja.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Rizik za nastanak rabdomiolize se povećava ako se atorvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, letermovir te inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Također, istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira,telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira)), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina može doći do povećanog rizika za pojavu miopatije. Stoga, ako je moguće, umjesto navedenih lijekova treba razmotriti primjenu drugih lijekova kod kojih ne dolazi do interakcija. U slučajevima kada je istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina neophodna, treba pozorno odvagnuti koristi i rizike takve terapije. Ako bolesnici uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza atorvastatina. Nadalje, u slučaju potentnih inhibitora CYP3A4 treba razmotriti primjenu niže početne doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5.).
Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka u bolesnika koji uzimaju daptomicin osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2 – 3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.
Atorvox se ne smije primjenjivati s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika kod kojih se primjena formulacija fusidatne kiseline za sistemsku primjenu smatra nužnom, potrebno je prekinuti liječenje statinima za vrijeme cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu u kombinaciji sa statinima prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) (vidjeti dio 4.5.). Potrebno je savjetovati bolesniku da odmah zatraži savjet liječnika ako se pojave bilo kakvi simptomi slabosti, boli ili osjetljivosti u mišićima.
Terapija statinima može se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.
U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produžena primjena formulacije fusidatne kiseline za sistemsku primjenu, npr. za liječenje teških infekcija, istodobnu primjenu atorvastatina i fusidatne kiseline treba razmatrati pojedinačno, od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.
Pedijatrijska populacija
Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljenom na procjeni cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjeni stadija prema Tanneru te mjerenju visine i težine (vidjeti dio 4.8.).
Intersticijska bolest pluća
Pojedinačni slučajevi intersticijske bolesti pluća zabilježeni su pri primjeni nekih statina, osobito kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8.). Simptomi mogu uključivati: dispneju, neproduktivni kašalj, pogoršanje općeg zdravstvenog stanjastanja (umor, gubitak tjelesne mase, vrućica). Ukoliko se pojavi sumnja na intersticijsku bolest pluća, liječenje statinima treba prekinuti.
Diabetes mellitus
Neki pokazatelji upućuju na to da statini, kao razred, povisuju razinu glukoze u krvi te u nekih bolesnika, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije za koju je primjerena formalna dijabetička skrb. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina prevladava ovaj rizik i stoga ne bi smio biti razlog prestanka liječenja statinima. Potreban je klinički i biokemijski nadzor bolesnika s povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija), sukladno nacionalnim smjernicama.
Miastenija gravis
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Atorvox potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak istodobno primijenjenih lijekova na atorvastatin
Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je također prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (engl. multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2).
Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracija atorvastatina u plazmi te povećanog rizika od miopatije. Rizik se može povećati i istodobnom primjenom atorvastatina s ostalim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Inhibitori CYP3A4
Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i specifične podatke u nastavku). Kada je god to moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir)i inhibitore HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kada istodobnu primjenu ovih lijekova s atorvastatinom nije moguće izbjeći, potrebno je razmotriti smanjenje početne i najviše doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).
Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Opažen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Ispitivanje interakcija koje bi procjenjivale učinak amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedene. I amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 te istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti smanjenje najveće doze te se preporuča odgovarajući nadzor bolesnika tijekom istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajući nadzor se preporuča nakon početne doze ili prilagođavanja doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampin, pripravci s gospinom travom) može dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi.
Obzirom na dvojni mehanizam interakcije rifampicina (indukcija citokroma P4503A i inhibicija transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatin u jetru), preporuča se istodobna primjena atorvastatina s rifampicinom jer je odgođena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, utjecaj rifampicina na koncentaciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat te kada se istodobna primjena ne može izbjeći, treba pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji sudjeluju u raspoređivanju atorvastatina, tj. transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, te dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1.).Učinak inhibicije transportnih proteina vezanja za unos u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).
Gemfibrozil / derivati fibratne kiseline
Primjena samih fibrata ponekad je povezana s miotoksičnošću uključujući i rabdomiolizu. Rizik
pojave ovih stanja može se povećati istodobnom primjenom derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako je istodobna primjena ipak potrebna, potrebno je dati najnižu dozu atorvastatina kojom se postiže terapijski cilj te je bolesnike potrebno pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4.).
Ezetimib
Primjena ezetimiba kao monoterapije ponekad je povezana s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik nastanka miotoksičnosti može se stoga povećati istodobnom primjenom ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se kliničko praćenje ovakvih bolesnika.
Kolestipol
Uočene su snižene koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi (za oko
25 %) kada se atorvastatin primjenjivao istodobno s kolestipolom. Međutim, učinak na lipide bio je veći pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolestipola nego kad se svaki lijek uzimao zasebno.
Fusidatna kiselina
Rizik miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan pri istodobnoj sistemskoj primjeni fusidatne kiseline i statina. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oba) nije još poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju.
Ako je neophodno sistemsko liječenje fusidatnom kiselinom, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinom sve dok traje liječenje fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4.).
Kolhicin
Premda ispitivanja interakcija atorvastatina i kolhicina nisu provedena, prijavljeni su slučajevi miopatije za vrijeme istodobne primjene atorvastatina i kolhicina. Stoga je nužan oprez pri propisivanju atorvastatina s kolhicinom.
Daptomicin
Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).
Utjecaj atorvastatina na istodobnu primjenu drugih lijekova
Digoksin
Pri istodobnoj primjeni višestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže (steady-state) malo su porasle. Stoga bolesnike koji uzimaju digoksin treba odgovarajuće nadzirati.
Oralni kontraceptivi
Istodobnom primjenom atorvastatina i oralnih kontraceptiva povećava se plazmatska koncentracija noretindrona i etinilestradiola.
Varfarin
Kliničko ispitivanje koje je uključivalo bolesnike na dugotrajnoj terapiji varfarinom pokazalo je da pri istodobnoj primjeni dnevne doze od 80 mg atorvastatina i varfarina dolazi do malog smanjenja protrombinskog vremena od otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana liječenja, međutim, tijekom 15 dana od početka liječenja atorvastatinom dolazi do normalizacije. Iako su primijećeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajne antikoagulacijske interakcije, prije početka terapije atorvastatinom potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse.
Također je potrebno učestalije mjeriti protrombinsko vrijeme u početku terapije atorvastatinom kako bi se spriječila bilo kakva promjena protrombinskog vremena. Kada je zabilježeno stabilno protrombinsko vrijeme, potrebno ga je pratiti u intervalima koji su uobičajeno preporučeni za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine terapija, postupak treba ponoviti.
Terapija atorvastatinom nije povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija lijek-lijek provedena su samo u odraslih osoba. Razmjer interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Gore navedene interakcije za odrasle i upozorenja iz dijela 4.4. treba uzeti u obzir i u pedijatrijskoj skupini.
Interakcije lijekova
Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetku atorvastatina
| Istodobno primijenjen lijek i režim doziranja | Atorvastatin | ||
| Doza (mg) | Promjena AUC& | Klinička preporuka# | |
| Glekaprevir 400 mg, jednom dnevno/ Pibrentasvir 120 mg, jednom dnevno, 7 dana | 10 mg, jednom dnevno, tijekom 7 dana | 8,3 | Kontraindicirana je istodobna primjena s lijekovima koji sadrže glekaprevir ili pibrentasvir (vidjeti dio 4.3.). |
| Tipranavir 500 mg dva puta dnevno/Ritonavir 200 mg dva putadnevno, 8 dana (dan 14.-21.) | 40 mg 1. dan, 10 mg20. dan | 9,4 | Kada je potrebna istodobna primjena s atorvastatinom ne smije se premašiti dnevna doza atorvastatina od 10 mg. Potrebno je kliničko praćenje bolesnika. |
| Telaprevir 750 mgsvakih 8 sati, 10 dana | 20 mg, jedna doza | ||
| Ciklosporin 5.2 mg/kg/dan, stabilna doza | 10 mg jednom dnevno tijekom 28 dana | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg dvaputa dnevno /Ritonavir | 20 mg jednom dnevnotijekom 4 dana | 5,9 | Kada je potrebnaistodobna primjena s |
| 100 mg dva putadnevno, 14 dana | atorvastatinom preporučuju se niže doze održavanja atorvastatina. Ako doze atorvastatina premašuju 20 mg potrebno je kliničkopraćenje bolesnika. | ||
| Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno, 9 dana | 80 mg jednom dnevno tijekom 8 dana | 4,5 | |
| Sakvinavir 400 mg dva puta dnevno/Ritonavir (300 mg dva puta dnevno od 5.do 7. dana, s povećanjem na 400 mg dva puta dnevno 8. dan), dani5.-18., 30 minutanakon davanja doze atorvastatina | 40 mg jednom dnevno tijekom 4 dana | 3,9 | Kada je potrebna istodobna primjena s atorvastatinom preporučuju se niže doze održavanja atorvastatina. Ako doze atorvastatina premašuju 40 mg potrebno je kliničko praćenje bolesnika. |
| Darunavir 300 mg dva puta dnevno/Ritonavir 100 mg dva putadnevno, 9 dana | 10 mg jednom dnevno tijekom 4 dana | 3,3 | |
| Itrakonazol 200 mgjednom dnevno, 4 dana | 40 mg jedna doza | 3,3 | |
| Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno/Ritonavir 100mg dva puta dnevno, 14 dana | 10 mg jednom dnevno tijekom 4 dana | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg dva puta dnevno,14 dana | 10 mg jednom dnevno tijekom 4 dana | 2,3 | |
| Elbasvir 50 mg, jednom dnevno/Grazoprevir 200 mg, jednom dnevno, 13 dana | 10 mg, jednokratna doza | 1,95 | Doza atorvastatina ne smije premašiti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrže elbasvir iligrazoprevir. |
| Letermovir 480 mg jednom dnevno, 10 dana | 20 mg, jednokratna doza | 3,29 | Doza atorvastatina ne smije premašiti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobneprimjene s lijekovima koji sadrže letermovir. |
| Nelfinavir 1250 mg dva puta dnevno, 14dana | 10 mg jednom dnevno tijekom 28 dana | 1,74 | Nema posebnih preporuka. |
| Sok od grejpa, 240 ml jednom dnevno* | 40 mg, jedna doza | 1,37 | Ne preporučuje se istodobno uzimanje velikih količina soka od grejpa iatorvastatina. |
| Diltiazem 240 mgjednom dnevno, 28 | 40 mg, jedna doza | 1,51 | Nakon početka iliprilagodbe doze |
| dana | diltiazema preporučuje se pratitibolesnike. | ||
| Eritromicin 500 mgčetiri puta dnevno, 7 dana | 10 mg, jedna doza | 1,33 | Preporučuje se manjamaksimalna doza i praćenje bolesnika. |
| Amlodipin 10 mg,jedna doza | 80 mg, jedna doza | 1,18 | Nema posebnihpreporuka. |
| Cimetidin 300 mg četiri puta dnevno, 2tjedna | 10 mg jednom dnevno tijekom 4 tjedna | 1,00 | Nema posebnih preporuka. |
| Kolestipol 10 g, dva putadnevno, 24 tjedana | 40 mg jednom dnevnotijekom 8 tjedana | 0,74** | Nema posebnih preporuka. |
| Antacidna suspenzija magnezij i aluminij hidroksida, 30 mL četiri puta dnevno, 2tjedna | 10 mg jednom dnevno tijekom 4 tjedna | 0,66 | Nema posebnih preporuka. |
| Efavirenz 600 mgjednom dnevno, 14 dana | 10 mg tijekom 3 dana | 0,59 | Nema posebnih preporuka. |
| Rifampin 600 mg jednom dnevno, 7 dana(istodobna primjena) | 40 mg jedna doza | 1,12 | Ako je prijeko potrebna primjena rifampina i atorvatstatina onda ih se preporučuje davati istodobno te pratitibolesnike. |
| Rifampin 600 mg jednom dnevno, 5 dana (odvojene doze) | 40 mg jedna doza | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7dana | 40 mg jedna doza | 0,20 | Preporučuje se manja početna doza ipraćenje bolesnika. |
| Fenofibrat 160 mg jednom dnevno, 7 dana | 40 mg jedna doza | 1,35 | Preporučuje se manja početna doza ipraćenje bolesnika. |
| Boceprevir 800 mg tri puta dnevno, 7 dana | 40 mg jedna doza | 2,3 | Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Kada je potrebna istodobna primjena s boceprevirom, ne smije se premašiti dnevna dozaatorvastatina od 20 mg. |
&Podaci koji su izraženi kao x-struka promjena predstavljaju jednostavan omjer između istodobne primjene i primjene samog atorvastatina (npr. 1-struko=nema promjene). Podaci koji su izraženi kao % promjene predstavljaju razliku u postotku (%) u odnosu na sam atorvastatin (npr. 0%=nema promjene). #Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5. radi kliničkog značaja.
*Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koji se metabolizira putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpa smanjuje AUC za 20.4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Veće količine soka od grejpa (preko 1.2 L dnevno tijekom 5 dana) povećava AUC atorvastatina 2.5-struko te AUC aktivne tvari (atorvastatina i metabolita).
** Omjer temeljen na pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon primjene doze.
Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku drugih istodobno primijenjenih lijekova
| Atorvastatin i režim doziranja | Istodobno primijenjen lijek | ||
| Lijek/doza (mg) | Promjena AUC& | Klinička preporuka | |
| 80 mg jednom dnevno tijekom 10 dana | Digoksin 0,25 mgjednom dnevno, 20 dana | 1,15 | Bolesnike kojiuzimaju digoksin treba pažljivo pratiti. |
| 40 mg jednom dnevno tijekom 22 dana | Oralni kontraceptivi jednom dnevno, 2 mjeseca | 1,281,19 | Nema posebnih preporuka |
| 80 mg jednom dnevnotijekom 15 dana | * Fenazon, 600 mgjedna doza | 1,03 | Nema posebnihpreporuka |
| 10 mg jedna doza | Tipranavir 500 mg dva puta dnevno / Ritonavir 200 mg dva putadnevno, 7 dana | 1,08 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg jednom dnevno, kroz 4 dana | Fosamprenavir 1400mg dva puta dnevno, 14 dana | 0,73 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg jednom dnevno, kroz 4 dana | Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno / Ritonavir 100 mg dvaputa dnevno, 14 dana | 0,99 | Nema posebnih preporuka. |
-
noretindron 1 mg
-
etinil-estradiol 35 µg
& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).
*Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je manji ili gotovo nikakav učinak na klirens fenazola.
Žene u reproduktvnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).
Trudnoća
Atorvastatin je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3.). Sigurnost primjene lijeka u trudnoći nije dokazana.
Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja koja uključuju trudnice i primjenu atorvastatina u trudnica.
Zabilježeni su rijetki slučajevi urođenih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).
Liječenje majke atorvastatinom može umanjiti razine mevalonata u fetusa, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te uobičajeni prekid terapije s lijekovima koji smanjuju količinu lipida tijekom trudnoće ima vrlo mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.
Zbog toga se atorvastatin ne smije primjenjivati u trudnica, žena koje nastoje zatrudnjeti ili žena koje sumnjaju na trudnoću. Liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3.).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u ljudsko mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3.). Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, žene koje uzimaju atorvastatin ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3.).
Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).
Plodnost
U istraživanjima na životinjama atorvastatin nije pokazao utjecaj na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3.).
Atorvox ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju atorvastatina koje je uključivalo 16 066 bolesnika (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo) koji su primali lijek tijekom razdoblja od 53 tjedna u prosjeku, 5,2% bolesnika je prekinulo liječenje atorvastatinom zbog nuspojava u usporedbi s 4,0% bolesnika iz placebo skupine.
Temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja i opširnog iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište niže je naveden profil nuspojava za atorvastatin.
Prema procijenjenoj učestalosti, nuspojave se mogu se razvrstati u sljedeće kategorije:
često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) ; vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Organski sustav | Često≥1/100 do <1/10 | Manje često≥1/1000 do<1/100 | Rijetko≥1/10 000 do<1/1000 | Vrlo rijetko<1/10 000 | Nepoznato |
| Infekcije iinfestacije | nazofaringitis | ||||
| Poremećaji krvii limfnog sustava | trombocitopenija | ||||
| Poremećaji imunološkogsustava | alergijske reakcije | anafilaksija | |||
| Krvožilni poremećaji | vaskulitis | ||||
| Poremećaji uhai labirinta | tinitus | gubitak sluha | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija | hipoglikemija, povećanjetjelesne mase, anoreksija. | |||
| Psihijatrijski poremećaji | noćne more,nesanica | ||||
| 12 | H A L M E D21 - 10 - 2024O D O B R E N O | ||||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omagica, parestezije, hipoestezija,disgeuzija, amnezija | periferna neuropatija | miastenija gravis | |
| Poremećaji oka | zamućen vid. | smetnje vida | okularnamiastenija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | faringolaringealna bol, epistaksa | ||||
| Poremećaji probavnog sustava | konstipacija, nadutost, dispepsija, mučnina, dijareja | povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena, eruktacija, pankreatitis | |||
| Poremećaji jetre i žuči | hepatitis | kolestaza | zatajenje jetre | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | urtikarija, kožni osip, svrbež, alopecija. | angioneurotski edem, bulozni osipi (uključujući multiformni eritem, Stevens Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu), lihenoidnareakcija na lijek | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustavai vezivnog tkiva | mialgija, artralgija, bol uekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova,bol u leđima | bol u vratu, mišićni umor | miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija, ponekad komplicirana rupturom | sindrom nalik lupusu | imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4) |
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | ginekomastija | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | malaksalost, astenija, bolovi u prsištu, periferniedem, umor, |
| pireksija | |||||
| Pretrage | poremećaji testova funkcije jetre, povišenakreatinin kinaza u krvi | urin pozitivan na prisutnost leukocita |
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u bolesnika koji su uzimali atorvastatin prijavljen je porast serumskih transaminaza. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan porast (više nego tri puta veći od gornje granice normale) koncentracije serumskih transaminaza uočen je u 0,8% bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Taj je porast ovisio o dozi i u svih je bolesnika bio reverzibilan.
Porast koncentracije serumske kreatinin kinaze (CK) više nego tri puta veći od gornje granice normale uočen je u 2,5% bolesnika koji su uzimali atorvastatin, što je slično vrijednosti uočenoj u kliničkim ispitivanjima ostalih inhibitora reduktaze HMG-CoA. Vrijednosti više nego deset puta veće od gornje granice normale zabilježene su u 0,4% bolesnika koji su uzimali atorvastatin (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina liječenih atorvastatinom zabilježen je profil nuspojava općenito sličan onome bolesnika koji su primali placebo pri čemu je najčešći štetni događaj zabilježen u obje skupine neovisno o uzročno-posljedičnoj povezanosti bio infekcija. Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljem procjene cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadija prema Tanneru i mjerenju tjelesne visine i težine. Sigurnost i podnošljivost primjene atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika su usporedive s onima u odraslih.
Klinički podaci o sigurnosti primjene lijeka uključuju podatke za 520 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Među njima je bilo 7 bolesnika mlađih od 6 godina, 121 u rasponu između 6 i 9 godina te 392 u rasponu između 10 i 17 godina. Na temelju dostupnih podataka, učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece je bila usporediva s onima u odraslih.
Sljedeće su nuspojave primijećene kod primjene nekih statina:
-
seksualna disfunkcija
-
depresija
-
iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice uz dugotrajnu terapiju (vidjeti dio 4.4.). diabetes mellitus; učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (GUK≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ne postoji određeni način liječenja nakon predoziranja atorvastatinom. Liječenje je simptomatsko i potporno, prema zdravstvenom stanju bolesnika. Treba pratiti testove funkcije jetre i serumske vrijednosti CK. S obzirom na znatno vezanje atorvastatina za proteine plazme, ne može se očekivati da bi hemodijaliza znatnije povećala klirens atorvastatina.
Farmakološka svojstva - Atorvox 20 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide (hipolipemici), čisti); Inhibitori HMG CoA reduktaze, ATK oznaka: C10AA05
Atrovastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizira pretvorbu 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je preteča sterola, uključujući kolesterol. U jetri se trigliceridi i kolesterol ugrađuju u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i otpuštaju u plazmu kojom se prenose u periferna tkiva. Iz VLDL nastaje lipoprotein male gustoće (LDL) koji se prvenstveno katabolizira putem receptora visokog afiniteta za LDL (LDL receptor).
Atorvastatin snižava koncentraciju kolesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu kolesterola u jetri te povećava broj receptora za LDL na površini stanica jetre, čime se pospješuje vezanje i katabolizam LDL-a.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL-a te broj čestica LDL-a. Atorvastatin izaziva znatan i trajan porast aktivnosti LDL-receptora, što je povezano s povoljnom promjenom kakvoće cirkulirajućih čestica LDL-a u krvi. Atorvastatin učinkovito smanjuje koncentraciju LDL-kolesterola u bolesnika s obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom koji obično ne reagiraju dobro na liječenje hipolipemicima.
U ispitivanjima učinka pojedinih doza atorvastatina pokazalo se da on snizuje koncentraciju ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) te da je istodobno uzrokovao varijabilno povećanje razine HDL kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati konzistentni u bolesnika s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom, s oblicima hiperkolesterolemije koje nisu obiteljske te s miješanom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike s diabetesom mellitusom neovisnim o inzulinu.
Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i apolipoproteina B smanjuje opasnost od kardiovaskularnih događaja te kardiovaskularne smrtnosti.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
U jednom multicentričnom otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana koje je uključivalo mogućnost faze nastavka ispitivanja neodređenog vremenskog trajanja i 335 bolesnika, 89 bolesnika je imalo homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. Kod navedenih 89 bolesnika, srednji postotak smanjenja LDL kolesterola bio je otprilike 20%. Atorvastatin je primijenjen u dozama od najviše 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U REVERSAL ispitivanju (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida atorvastatinom u dozi od 80 mg i uobičajni stupanj smanjenja koncentracije lipida pravastatinom u dozi od 40 mg u liječenju koronarne ateroskleroze procijenjivan je pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS), tijekom angiografije u bolesnika s koronarnom srčanom bolešću. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, IVUS je proveden na početku te nakon 18 mjeseci liječenja u 502 bolesnika. U atorvastatinskoj skupini (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.
Srednja vrijednost promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterij ispitivanja), izražena u postotku u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4 % (p=0,98) u atorvastatinskoj skupini te +2,7% (p=0,001) u pravastatinskoj skupini (n=249). U usporedi s pravastatinom, učinak atorvastatina bio je statistički značajan (p=0,02). Učinak intenzivnog snižavanja lipida na glavne
kardiovaskularne parametre (kao npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni miokardijalni infarkt, koronarna smrt) nije bio istraživan u ovom ispitivanju.
U atorvastatinskoj skupini, LDL kolesterol je smanjen na prosječnu vrijednost od 2,04 mmol/l ± 0,8 (78.9 mg/dl ± 30) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a u pravastatinskoj skupini, LDL kolesterol je bio smanjen na prosječnu vrijednost od 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin također značajno smanjuje srednju vrijednost ukupnog kolesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20 % (pravastatin: 6,8 %, p < 0,0009) te srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001).
Atorvastatin povećava srednju vrijednost HDL kolesterola za 2,9% (pravastatin: + 5,6%, p=nije značajno). U atorvastatinskoj skupini, srednja vrijednost C reaktivnog proteina (CRP) smanjena je za prosječno 36,4% u usporedbi s 5,2% smanjenja u pravastatinskoj skupini (p < 0,0001).
Rezultati ispitivanja postignuti su dozom atorvastatina od 80 mg te se ne mogu ekstrapolirati na niže doze.
Profil sigurnosti i podnošljivosti u obje skupine bio je usporediv.
Učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida na glavne kardiovaskularne ciljeve liječenja nije ispitivan u ovoj studiji. Stoga je klinički značaj ovih rezultata u odnosu na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja nepoznat.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL kliničkom ispitivanju, ispitivan je učinak atorvastatina u dozi od 80 mg na 3086 bolesnika (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutnim koronarnim sindromom (non-Q infarkt miokarda ili nestabilna angina pectoris). Liječenje je započeto tijekom akutne faze bolesti nakon prijema u bolnicu, a potrajalo je tijekom 16 tjedana. Opaženo je da je liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg na dan produljilo vrijeme potrebno do pojave primarne kombinirane krajnje točke (cilja), koja je bila definirana kao smrt bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, zastoj srca koji je zahtijevao reanimaciju ili angina pectoris s dokazanom ishemijom miokarda koja je zahtijevala hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16 % (p=0,048). Spomenuto je uglavnom bila posljedica smanjenja potrebe za ponovnom hospitalizacijom zbog angine pectoris s dokazanom ishemijom miokarda za 26% (p=0,018). Ostale sekundarne krajnje točke (ciljevi) nisu postigli statistički značajnu razliku (općenito: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Profil sigurnosti atorvastatina u MIRACL kliničkom ispitivanju u skladu je s navodima u dijelu 4.8.
Prevencija kardiovaskularne bolesti
Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest analiziran je u ispitivanju ”Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). U ispitivanju su bili uključeni bolesnici s hipertenzijom u dobi od 40 - 79 godina, bez prethodnog miokardijalnog infarkta ili liječenja zbog angine i s ukupnim kolesterolom ≤ 6,5 mmol/l.
Dodatno, svi su bolesnici imali barem tri unaprijed definirana kardiovaskularna čimbenika rizika: muški spol, dob ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarnu bolest srca u nekog od najbližih rođaka, ukupni kolesterol: HDL > 6, perifernu vaskularnu bolest, hipertrofiju lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifičnu abnormalnost EKG-a, proteinuriju / albuminuriju.
Svi uključeni bolesnici nisu imali visoki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.
U ovom randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, bolesnici su dobivali antihipertenzivnu terapiju (amlodipin ili atenolol kao osnovu terapije) te atorvastatin u dozi od 10 mg na dan (n=5168) ili placebo (n=5137).
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:
| Događaj | Smanjenjerelativnog rizika (%) | Broj događaja(atorvastatin : placebo) | Smanjenjeapsolutnog rizika (%)1 | P-vrijednost |
| Koronarni | 36% | 100 : 154 | 1,1% | 0,0005 |
| događaj (fatalna KBS i nefatalniIM) | ||||
| Ukupni KV događaji i revaskularizacijskeprocedure | 20% | 389 : 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Ukupni koronarnidogađaji | 29% | 178 : 247 | 1,4% | 0,0006 |
1Temeljeno na razlici stope bitnih događaja tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,3 godine. KSB = koronarna bolest srca
IM = infarkt miokarda
Ukupna smrtnost i kardiovaskularna smrtnost nije bila značajno smanjena (185 prema 212 događaja, p=0,17 i 74 prema 82 događaja, p=0,51).
U analizama podskupina po spolu (81% muškarci, 19% žene), koristan učinak atorvastatina primijećen je kod muškaraca, dok se u žena nije mogao utvrditi, možda zbog manje stope događaja u ženskoj podskupini. Opća i kardiovaskularna smrtnost bile su brojčano veće u žena (38 prema 30 i 17 prema 12), međutim, to nije bilo statistički značajno. Uočen je i značajan učinak osnovne antihipertenzivne terapije. Primarni cilj (fatalna koronarna bolest plus nefatalni infarkt miokarda) bio je značajno smanjen u skupini koja je, uz atorvastatin, kao osnovnu antihipertenzivnu terapiju dobivala amlodipin (stopa rizika 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), ali ne i u skupini koja je kao osnovnu terapiju dobivala atenolol (stopa rizika 0,83 (0,59 - 1,17), p=0,287).
Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest analiziran je u randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” (CARDS), u koje je bilo uključeno 2838 bolesnika s dijabetesom tipa 2, u dobi od 40 do 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti i s LDL kolesterolom ≤ 4,14 mmol/l i trigliceridima ≤ 6,78 mmol/l. Dodatno, svi su bolesnici imali najmanje jedan od slijedećih čimbenika rizika: hipertenziju, naviku pušenja, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.
Bolesnici su bili liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg na dan (n=1428) ili placebom (n=1410) tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,9 godina.
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:
| Događaj | Smanjenje | Broj događaja | Smanjenje | P | |
| relativnog | (atorvastatin vs | apsolutnog | |||
| rizika (%) | placebo) | rizika (%)1 | |||
| Veliki | 37% | 83 vs 127 | 3,2% | 0,0010 | |
| kardiovaskularni | |||||
| događaj (fatalni i | |||||
| nefatalni AIM, | |||||
| tihi IM, akutna | |||||
| KBS smrt, | |||||
| nestabilna angina, | |||||
| CABG, PTCA, | |||||
| revaskularizacija, | |||||
| moždani udar | |||||
| IM (fatalni i | 42% | 38 vs 64 | 1,9% | 0,0070 | |
| nefatalni AIM, | |||||
| tihi IM) | |||||
| 17 | H A L M E D21 - 10 - 2024O D O B R E N O | ||||
| Moždani udari (fatalni inefatalni) | 48% | 21 vs 39 | 1,3% | 0,0163 |
1Na osnovi razlike u bitnim događajima tijekom prosječnog praćenja od 3,9 godina; AIM=akutni infarkt miokarda; CABG=koronarna arterijska premosnica; KBS=koronarna bolest srca; IM=infarkt miokarda; PTCA=perkutana transluminalna koronarna angioplastika.
Nije primijećena razlika u učinku liječenja prema bolesnikovom spolu, dobi ili početnoj razini LDL-kolestrola.
Primijećen je pozitivan trend što se tiče stope smrtnosti (82 smrti u placebo skupini prema 61 smrt u atorvastatinskoj skupini, p=0,0592).
Ponovljeni moždani udar
U ispitivanju pod nazivom „Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom razina kolesterola“ (SPARCL– Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivao se učinak atorvastatina u dozi od 80 mg u usporedbi s placebom na pojavu moždanog udara u skupini od 4731 bolesnika koji su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) unutar 6 mjeseci prije ispitivanja, a koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca (CHD).
Muškog spola bilo je 60% ispitanika, raspon godina bio je od 21 do 92 (prosječna dob 63 godine), a prosječni LDL na početku ispitivanja iznosio je 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Prosječni LDL-C bio je 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijekom terapije atorvastatinom, odnosno 129 mg/dl (3,3 mmol/l) na placebu. Prosječno vrijeme praćenja je bilo 4,9 godina.
Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio je rizik primarnog ishoda, koji se sastojao od smrtonosnog i nesmrtonosnog moždanog udara, za 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72 - 1,00; p=0,05 ili 0,84; 95 % CI, 0,71 - 0,99; p=0,03 nakon prilagodbe u odnosu na početne faktore) u usporedbi s placebom.
Smrtnost od svih uzroka bila je 9,1 % (216/2365) za atorvastatin u usporedbi s 8,9 % (211/2366) za placebo.
Post-hoc analizom utvrđeno je da je atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio incidenciju ishemičnog moždanog udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećao incidenciju hemoragičkog moždanog udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%, p=0,02) u usporedbi s placebom.
-
Rizik za pojavu hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su već prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli takav udar (7/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84 - 19,57), dok je rizik za ishemički moždani udar bio podjednak za obje skupine (3/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27 - 9,82).
-
Rizik pojave hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u usporedbi s 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), dok je rizik za ishemički moždani udar bio također manji u tih bolesnika (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 - 1,02). Moguće je da je neto rizik za moždani udar povećan u bolesnika koji su već pretrpjeli lakunarni infarkt, a dobivaju atorvastatin u dozi od 80 mg/dan.
Stopa smrtnosti zbog svih uzroka iznosila je 15,6% (7/45) za atorvastatin u usporedbi s 10,4% (5/48) za podskupinu bolesnika koji su prethodno pretrpjeli hemoragički moždani udar. Smrtnost od svih uzroka iznosila je 10,9% (77/708) za atorvastatin u usporedbi s 9,1% (64/701) za placebo u podskupini bolesnika koji su prethodno pretrpjeli lakunarni infarkt.
Pedijatrijska populacija
H A L M E D
21 - 10 - 2024
O D O B R E N O
18
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih pacijenata u dobi između 6 i 17 godina
Otvoreno ispitivanje u trajanju od 8 tjedana u kojem se ispitivala farmakokinetika, farmakodinamika te sigurnost i podnošljivost atorvastatina provedeno je na skupini djece i adolescenata s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i osnovnim LDL
kolesterolom ≥ 4 mmol/l. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 39 djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina. Kohorta A je uključivala 15 djece u dobi od 6 do 12 godina te u fazi 1 po Tanneru.
Kohorta B uključivala je 24 djece u dobi od 10 do 17 godina te u fazi ≥ 2 po Tanneru.
Početna doza atorvastatina za kohortu A iznosila je 5 mg dnevno u obliku tableta koje se žvaču i
10 mg formulacije tablete dnevno za kohortu B. Bilo je dozvoljeno udvostručenje doze atorvastatina ako ispitanik nije postigao ciljnu razinu LDL kolesterola od < 3,35 mmol/l do 4. tjedna liječenja te ako se atorvastatin dobro podnosio.
Srednje vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL kolesterola i apolipoproteina B smanjene su do 2. tjedna kod svih ispitanika. U bolesnika u kojih je doza udvostručena, uočena su dodatna smanjenja pri prvoj procjeni nakon 2 tjedna od povećanja doze. Srednji postotak smanjenja lipidnih parametara bio je sličan u obje kohorte bez obzira na to da li su bolesnici ostali pri početnoj dozi ili im je početna doza udvostručena. U 8. tjednu, u prosjeku, postotak promjene u razini LDL kolesterola od osnovne razine iznosio je otprilike 40%, a postotak promjene ukupnog kolesterola u odnosu na osnovnu razinu 30% kroz cijeli raspon izlaganja.
U drugom otvorenom ispitivanju s jednim krakom, 271 djece oba spola s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 6 do 15 godina bili su uključeni i liječeni atorvastatinom do tri godine. Uključenje u ispitivanje je zahtijevalo potvrđenu heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju i početne razine LDL-C ≥4 mmol/l (približno 152 mg/dl). U ispitivanje je uključeno 139 djece Tannerovog stadija 1 (u pravilu u dobi od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina je iznosila 5 mg jednom dnevno (tableta za žvakanje) u djece mlađe od 10 godina. Djeca u dobi od 10 godina i starija na početku su uzimala 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Svim ispitanicima se doza mogla titrirati radi postizanja ciljne razine LDL-C< 3,35 mmol/l. Srednja doza za djecu u dobi od 6 do 9 godina je iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza za djecu u dobi od 10 godina i starije iznosila 23,9 mg.
Srednja početna vrijednost LDL-C (+/- SD) je bila 6,12 (1,26) mmol/l, što odgovara približno 233 (48) mg/dl. Za konačne rezultate vidjeti Tablicu 3.
Podaci su bili konzistentni s izostankom učinka lijeka na parametre rasta i razvoja (tj. tjelesnu visinu, težinu, BMI, Tannerov stadij, procjenu ispitivača o cjelokupnom sazrijevanju i razvoju) u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su u ispitivanju primali liječenje atorvastatinom kroz 3 godine. Nisu zabilježeni učinci lijeka na tjelesnu težinu, visinu, BMI po dobi ili spolu od strane ispitivača po posjeti.
| Tablica 3. Učinci atorvastatina na snižavanje razine lipida u adolescenata oba spola, s | |||||||
| heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (mmol/l) | |||||||
| Vremenska | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDL-C | TG (S.D.) | Apo B | |
| točka | (S.D.) | (S.D.)# | |||||
| Početna | 271 | 7,86 | 6,12 (1,26) | 1,314 | 0,93 (0,47) | 1,42 | |
| vrijednost | (1,30) | (0,2663) | (0,28)** | ||||
| 30.mjesec | 206 | 4,95 | 3,25 (0,67) | 1,327 | 0,79 | 0,90 (0,17)* | |
| (0,77)* | (0,2796) | (0,38)* | |||||
| 36.mjesec/ET | 240 | 5,12 | 3,45 (0,81) | 1,308 | 0,78 (0,41) | 0,93 | |
| (0,86) | (0,2739) | (0,20)*** | |||||
| TC= ukupni kolesterol; LDL-C = LDL kolesterol; HDL-C = HDL kolesterol; TG = trigliceridi; Apo B = | |||||||
| apolipoprotein B; “36. mjesec/ET” uključivao je posljednji posjet za ispitanike koji su završili sudjelovanje | |||||||
| 19 | H A L M E D21 - 10 - 2024O D O B R E N O | ||||||
prije planiranih 36 mjeseci, kao i cjelokupne 36-mjesečne podatke za ispitanike koji su završili svih
36 mjeseci ispitivanja prema planu; “*”= N za taj parameter u 30. mjesecu je bio 207; “**”= početni N za taj parameter je bio 270; “***” = N za taj parameter je bio 243 u 36. mjesecu / ET; “#”=g/l za Apo B.
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi između 10 i 17 godina
U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju nakon kojeg je uslijedila otvorena faza, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica u dobi od 10 do 17 godina (prosjek godina 14.1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (OH) ili teškom hiperkolesterolemijom je nasumičnim izborom dobivalo atorvastatin (n=140) ili placebo (n=47) tijekom 26 tjedana, a nakon toga su svi dobivali atorvastatin tijekom 26 tjedana. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg kroz prva 4 tjedna te je povećana na 20 mg ukoliko je LDL kolesterol bio > 3,36 mmol/l.
Atorvastatin je značajno smanjio razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja. Srednja postignuta vrijednost LDL kolesterola iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/l) u skupini koja je dobivala atorvastatin naspram 5,91 mmol/l (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo skupini tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja.
Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi između 10 i 18 godina pokazalo je da atorvastatin (N=25) uzrokuje značajno smanjenje u LDL kolesterolu u 26. tjednu (p<0.05) u usporedbi s kolestipolom (N=31).
Ispitivanje vezano za milosrdno davanje atorvastatina bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući i homozigotnu hiperkolesterolemiju) je uključilo 46 pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali atorvastatin titriran sukladno odgovoru na lijek (neki ispitanici su dobivali 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: LDL kolesterol je smanjen za 36%.
Nije utvrđena dugoročna djelotvornost atorvastatinske terapije u djetinjstvu u smanjenju morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s atorvastatinom koja uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 6 godina u svrhu liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije te ispitivanja koja uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 18 godina u svrhu liječenja homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije, kombinirane (mješovite) hiperkolesterolemije, primarne hiperkolesterolemije te u svrhu sprječavanja kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatrijskih pacijenata).
Apsorpcija
Atorvastatin se nakon peroralne primjene brzo apsorbira; vršne koncentracije u plazmi postižu se za jedan do dva sata. Stupanj apsorpcije raste razmjerno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, filmom obložene tablete atorvastatina pokazuju 95% do 99% bioraspoloživosti u usporedbi s oralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi oko 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA-reduktaze iznosi oko 30%. Niska sistemska raspoloživost pripisuje se predsistemskom klirensu u mukozi gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvoga prolaska kroz jetru.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije atorvastatina je otprilike 381 l. Atorvastatin se veže na proteine plazme u postotku od ≥ 98%.
Biotransformacija
Atorvastatin se djelovanjem citokroma P450 3A4 metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i različite proizvode β-oksidacije. Izuzev drugih puteva, ti se derivati dalje metaboliziraju
glukuronidacijom. Inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima u in vitro uvjetima ekvivalentna je inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% inhibicijske aktivnosti za HMG-CoA reduktazu u krvi pripisuje se aktivnim metabolitima.
Eliminacija
Atorvastatin se prvenstveno uklanja putem žuči, nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Čini se, međutim, da lijek u znatnijoj mjeri ne podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji.
Prosječni poluživot atorvastatina u plazmi čovjeka je oko 14 sati. Poluživot biološkog učinka inhibicije HMG-CoA reduktaze iznosi oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita.
Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je također prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.
Posebne skupine bolesnika
Stariji bolesnici
Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi viša je u zdravih starijih osoba nego u mlađih odraslih osoba, dok je utjecaj na lipide usporediv s onima u
skupini mlađih odraslih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici (6-17 godina) u fazi 1 (N=15) i fazi ≥2 (N=24) po Tanneru s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim razinama LDL kolesterola ≥4 mmol/L dobivali su 5 ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje ili 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku filmom obloženih tableta jednom dnevno. Tjelesna težina bila je jedina značajna kovarijanta u FK modelu populacije koja je dobivala atorvastatin. Prividni klirens atorvastatina primjenjenog oralno u pedijatrijskih ispitanika činio se sličan onome u odraslih bolesnika kada se izražen alometrijski prema tjelesnoj težini. Primijećeno je dosljedno smanjenje LDL kolesterola i ukupnog kolesterola tijekom cjelokupnog izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.
Spol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (Cmax je oko 20 % viša, AUC oko 10% niža). Te razlike nemaju kliničkog značenja niti uzrokuju klinički značajne razlike u djelovanju na lipide kod žena i muškaraca.
Oštećenje bubrega
Bolest bubrega ne utječe na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, niti na njihovo djelovanje na lipide.
Oštećenje jetre
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi znatno su povećane (Cmax oko 16 puta, AUC oko 11 puta) u bolesnika s kroničnom bolesti jetre izazvanom alkoholom (Childs-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
Ulazak inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje transportni protein OATP1B1. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanog izlaganja atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od nastanka rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.). Polimorfizam gena koji kodira transporter OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) povezuje se s 2.4-struko većem izlaganjem atorvastatinu (AUC) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). Također je u ovih bolesnika moguć genetički poremećaj ulaska atorvastatina na jetru. Nisu poznate moguće posljedice na djelotvornost.
Farmaceutski podaci - Atorvox 20 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična natrijev karbonat, bezvodni maltoza
karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat
Ovojnica tablete hipromeloza hidroksipropilceluloza trietilcitrat
polisorbat 80
titanijev dioksid (E171)
Atorvox 10 mg filmom obložene tablete: 30, 60 i 90 filmom obloženih tableta u (Al/Al) blisteru. Atorvox 20 mg filmom obložene tablete: 30, 60 i 90 filmom obloženih tableta u (Al/Al) blisteru. Atorvox 40 mg filmom obložene tablete: 30, 60 i 90 filmom obloženih tableta u (Al/Al) blisteru. Atorvox 80 mg filmom obložene tablete: 30 i 60 filmom obloženih tableta u (Al/Al) blisteru.
