FYLREVY 14,2 mg filmom obložene tablete

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) za liječenje simptoma nedostatka estrogena u žena u postmenopauzi kojima je učinjena histerektomija.

Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) za liječenje simptoma nedostatka estrogena u žena u postmenopauzi kojima nije učinjena histerektomija, a kod kojih je prošlo najmanje 12 mjeseci od posljednje menstruacije.

FYLREVY je lijek koji sadrži samo estrogen. Doziranje

Jedna tableta treba se uzimati peroralno jednom dnevno, približno u isto vrijeme, s hranom ili bez hrane te, po potrebi, s malom količinom vode.

Preporučuje se kontinuirana primjena.

Za započinjanje i nastavak liječenja simptoma postmenopauze treba primjenjivati najnižu učinkovitu dozu tijekom najkraćeg razdoblja (vidjeti također dio 4.4).

Žene s maternicom

Liječenje treba započeti s lijekom FYLREVY 14,2 mg. Ako odgovor na liječenje u smislu ublažavanja simptoma nije zadovoljavajući, doza se može povećati na FYLREVY 18,9 mg.

Progestagen odobren za primjenu u kombinaciji s estrogenskim liječenjem treba se koristiti kao

dodatna terapija kontinuirano.

Žene bez maternice (nakon histerektomije)

Doza treba biti FYLREVY 18,9 mg.

Osim u slučaju prethodno dijagnosticirane endometrioze, ne preporučuje se dodatna terapija

progestagenom u žena bez maternice.

Započinjanje ili promjena liječenja

U žena koje ne uzimaju HNL ili u žena koje prelaze s estrogenskog HNL-a ili s kontinuiranog kombiniranog HNL-a, liječenje se može započeti bilo kojeg prikladnog dana. U žena koje prelaze s cikličkog ili sekvencijalnog HNL-a, liječenje treba započeti dan nakon završetka prethodnog režima.

Što učiniti u slučaju propuštanja tableta

Ako je tableta propuštena, treba je uzeti što je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sati, liječenje treba nastaviti sljedećom tabletom bez uzimanja propuštene tablete.

Propuštene tablete mogu povećati vjerojatnost pojave probojnog krvarenja ili točkastog krvarenja u žena s maternicom.

Oštećenje funkcije jetre

Estetrol je kontraindiciran u žena s teškim oštećenjem funkcije jetre sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalu (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre

(vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Estetrol se ne preporučuje u žena s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnica s blagim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene estetrola u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju hormonskog nadomjesnog liječenja za simptome nedostatka estrogena u žena u postmenopauzi.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost estetrola nisu ispitivane kod žena koje započinju liječenje starijih od 65 godina.

Nije moguće dati preporuku za doziranje za ovu populaciju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na karcinom dojke;

• dijagnosticirani, u anamnezi ili sumnja na zloćudne tumore ovisne o estrogenu (primjerice, rak

  endometrija);

• nedijagnosticirano genitalno krvarenje;

• neliječena hiperplazija endometrija;

• prijašnja ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija);

• dijagnosticirani trombofilijski poremećaji (primjerice, deficijencija proteina C, proteina S ili

  antitrombina, vidjeti dio 4.4);

• aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (primjerice, angina, infarkt miokarda);

• prisutnost ili anamneza teške bolesti jetre, sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalu;

• porfirija.

Postotak vaginalnog krvarenja iznosio je 66,8 %, a neurednog proliferativnog endometrija 5,4 % u pivotalnom ispitivanju faze 3 u žena bez histerektomije kod kojih je prošlo najmanje 12 mjeseci od posljednje menstruacije, liječenih estetrolom 18,9 mg u kontinuiranoj kombinaciji s progesteronom (P4) 100 mg (vidjeti također dio 4.8). Mogu se primijeniti više doze P4 ili drugi progestagen odobren za primjenu u kombinaciji s estrogenskim liječenjem; međutim, podaci o sigurnosti i podnošljivosti u kombinaciji s estetrolom nisu dostupni.

Za liječenje simptoma postmenopauze, estetrol se smije započeti samo u slučaju simptoma koji štetno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima potrebno je najmanje jednom godišnje pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika, a HNL se smije nastaviti samo dok je korist veća od rizika.

Dokazi o rizicima povezanima s HNL-om u liječenju prijevremene menopauze su ograničeni. Međutim, zbog niske razine apsolutnog rizika u mlađih žena, omjer koristi i rizika za te žene može biti povoljniji nego za starije žene.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog uvođenja HNL-a potrebno je uzeti potpunu osobnu i obiteljsku anamnezu. Liječnički pregled (uključujući pregled zdjeličnih organa i pregled dojki) mora se provoditi vodeći računa o tome, kao i kontraindikacijama i upozorenjima za uporabu. Tijekom liječenja preporučuju se periodični kontrolni pregledi, čija se učestalost i vrsta pregleda prilagođavaju svakoj ženi zasebno.

Ženama treba savjetovati koje promjene na dojkama trebaju prijaviti liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti „Rak dojke” u nastavku). Dijagnostičke pretrage, uključujući odgovarajuće metode prikaza, primjerice mamografija, treba provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim načelima probira, prilagođenima kliničkim potrebama svake pojedine osobe.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, prethodno je nastupilo i/ili se pogoršalo za vrijeme trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, bolesnicu se mora pomno nadzirati. Treba uzeti u obzir da se ta stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati tijekom liječenja estetrolom, a to se osobito odnosi na:

• lejomiom (fibroidi maternice) ili endometriozu;

• čimbenike rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku);

• čimbenike rizika za tumore ovisne o estrogenu, primjerice, nasljednost u prvom stupnju za

  karcinom dojke;

• hipertenziju;

• bolesti jetre (primjerice, adenom jetre);

• šećernu bolest sa krvožilnim komplikacijama ili bez njih;

• kolelitijazu;

• migrenu ili (jaku) glavobolju;

• sistemski eritemski lupus;

• hiperplaziju endometrija u anamnezi (vidjeti u nastavku);

• epilepsiju;

• astmu;

• otosklerozu.

  Razlozi za trenutačni prekid liječenja

  Terapiju treba prekinuti ako se utvrdi kontraindikacija te u sljedećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje funkcije jetre;

• znatan porast krvnog tlaka;

• nova pojava glavobolje migrenskog tipa;

• trudnoća.

Hiperplazija endometrija i karcinom

U žena s očuvanom maternicom dugotrajno liječenje samim estrogenima povećava rizik od hiperplazije endometrija i karcinoma. Prijavljeno povećanje rizika od raka endometrija u žena koje uzimaju samo estrogene je od 2 do 12 puta veće nego u žena koje ne uzimaju te lijekove, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8). Nakon prekida liječenja rizik može ostati povišen najmanje 10 godina.

Dodavanje progestagena u kontinuiranoj kombiniranoj terapiji estrogen–progestagen u žena bez histerektomije sprječava povećani rizik povezan s HNL-om sa samim estrogenom.

Probojno krvarenje i točkasto krvarenje mogu nastupiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno krvarenje ili točkasto krvarenje pojavi nakon određenog vremena tijekom terapije ili se nastavi nakon prekida liječenja, potrebno je ispitati razlog tome, pri čemu će možda biti potrebna biopsija endometrija kako bi se isključila zloćudna bolest endometrija.

Neoponirana stimulacija estrogenima može dovesti do premaligne ili maligne transformacije u preostalim žarištima endometrioze. Stoga se dodavanje progestagena nadomjesnom liječenju estrogenom treba razmotriti kod žena koje su podvrgnute histerektomiji zbog endometrioze, ako je poznato da imaju rezidualnu endometriozu.

Rak dojke

Sveukupni dokazi upućuju na povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju kombiniranu terapiju estrogen–progestagen ili HNL sa samim estrogenom, pri čemu rizik ovisi o trajanju primjene HNL-a.

Terapija samo estrogenima

Ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (engl. Women’s Health Initiative, WHI) nije pokazalo povećanje rizika od karcinoma dojke u žena kod kojih je učinjena histerektomija, koje su primale HNL sa samim estrogenom. Opservacijska ispitivanja uglavnom su pokazala malo povećanje rizika dijagnosticiranja raka dojke, koje je znatno niže nego u žena koje koriste kombinaciju estrogen–progestagen (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida liječenja povećani rizik s vremenom postupno smanjivati, a vrijeme potrebno za povratak na početnu razinu ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada je HNL primjenjivan dulje od 5 godina, rizik može potrajati 10 godina ili dulje.

HNL, osobito liječenje kombinacijom estrogen–progestagen, povećava gustoću mamografskih snimaka, što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke.

Rak jajnika

Rak jajnika znatno je rjeđi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi na osnovi velike metaanalize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju HNL koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena, što postaje vidljivo unutar 5 godina primjene te se s vremenom smanjuje nakon prekida liječenja.

Neka druga ispitivanja, uključujući ispitivanje WHI, upućuju na to da primjena kombiniranog HNL

može biti povezana sa sličnim ili nešto manjim rizikom (vidjeti dio 4.8). Venska tromboembolija

HNL je povezano sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog događaja vjerojatnija je tijekom prve godine primjene HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice s poznatim trombofilijskim stanjima imaju povećani rizik od VTE-a, a HNL može dodatno povećati taj rizik. Stoga je HNL kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

Opće poznati čimbenici rizika za VTE uključuju: primjenu estrogena, stariju dob, veliku operaciju, dugotrajnu imobilizaciju, pretilost (indeks tjelesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m²), trudnoću/razdoblje nakon porođaja, sistemski eritemski lupus (engl. systemic lupus erythematosus, SLE) i rak. Nema usklađenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE.

Kao i u svih bolesnika nakon operacije, potrebno je razmotriti profilaktičke mjere za sprječavanje VTE-a nakon operacije. Kad se očekuje dugotrajna imobilizacija nakon elektivnog operacijskog zahvata, preporučuje se privremeni prekid HNL-a 4 do 6 tjedana ranije. Liječenje se ne smije ponovno započeti dok žena nije potpuno pokretna.

Ženama koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog stupnja koji je imao trombozu u mlađoj dobi, može se ponuditi probir nakon pomnog savjetovanja vezanog za ograničenja probira (samo dio trombofilijskih poremećaja utvrđuje se probirom). Ako se utvrdi trombofilni poremećaj koji se pojavljuje zajedno s trombozom u članova obitelji ili ako je poremećaj težak (primjerice, deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja), HNL je kontraindicirano.

Žene koje već uzimaju kroničnu antikoagulantnu terapiju trebaju pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika primjene HNL-a.

Ako VTE nastupi nakon početka HNL-a, liječenje treba trajno prekinuti. Bolesnice treba uputiti da se odmah jave liječniku ako primijete moguće tromboembolijske simptome (primjerice, bolno oticanje noge, iznenadnu bol u prsnom košu, dispneju).

Koronarna arterijska bolest (engl. Coronary artery disease, CAD)

Nema dokaza iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja o zaštiti od infarkta miokarda u žena koje imaju ili nemaju CAD, a koje su primale HNL s kombinacijom estrogen-progestagen ili samim estrogenom.

Terapija samo estrogenom

Podaci iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja nisu pokazali povećani rizik od koronarne arterijske bolesti u žena kod kojih je učinjena histerektomija koje su primale terapiju samo estrogenom.

Ishemijski moždani udar

Liječenje kombinacijom estrogen-progestagen i samim estrogenom povezano je s porastom rizika od ishemijskog moždanog udara do 1,5 puta. Relativni rizik ne mijenja se s godinama ili vremenom proteklim od menopauze. Međutim, budući da osnovni rizik od moždanog udara snažno ovisi o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje koriste HNL povećava se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Ostala stanja

Estrogeni mogu uzrokovati zadržavanje tekućine pa se stoga bolesnice s oštećenom srčanom ili

bubrežnom funkcijom mora pomno nadzirati.

Žene s prethodno utvrđenom hipertrigliceridemijom treba pomno pratiti tijekom liječenja nadomjescima estrogena ili tijekom hormonskog nadomjesnog liječenja, budući da su u ovom stanju zabilježeni rijetki slučajevi velikog povećanja razine triglicerida u plazmi koji dovode do pankreatitisa kod liječenja estrogenom.

Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema. Estrogeni povećavaju globulin koji veže tiroidne hormone (engl. thyroid binding globulin, TBG), što

dovodi do povećanih razina ukupnih hormona štitnjače u cirkulaciji izmjerenih kao jod vezan za

proteine (engl. protein-bound iodine, PBI), razina tiroksina (T4) (izmjerenog u koloni ili radioimunološkim testom) ili razine trijodtironina (T3) (izmjerenog radioimunološkim testom). Smanjuje se vezanje T3 na smolu, što odražava povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezujući proteini mogu biti povišeni u serumu, kao što su globulin koji veže kortikosteroide (engl. corticoid binding globulin, CBG) i globulin koji veže spolne hormone (engl. sex-hormone-binding globulin, SHBG), što dovodi do povećanih razina kortikosteroida, odnosno spolnih steroida u cirkulaciji. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-1 antitripsin, ceruloplazmin).

Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje određeni dokazi o povećanom riziku od vjerojatne demencije kod žena koje započnu uzimati kontinuirano kombinirano ili samo estrogensko hormonsko nadomjesno liječenje nakon dobi od 65 godina.

Povišenje alanin-aminotransferaze (ALT)

Tijekom kliničkih ispitivanja kod bolesnica liječenih zbog infekcije virusom hepatitisa C (engl. hepatitis C virus, HCV) kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom, s ribavirinom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, poput kombiniranih hormonskih kontraceptiva (KHK). Dodatno, povišenja ALT-a zabilježena su i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile lijekove s etinilestradiolom, poput KHK.

Žene koje koriste lijekove koji sadrže druge estrogene osim etinilestradiola, kao što je estradiol, u kombinaciji s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom, s ribavirinom ili bez njega, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni

sa sljedećim kombiniranim terapijskim režimima: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili bez njega, glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Vidjeti dio 4.5.

Pomoćne tvari

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na estetrol

Estetrol se pretežno glukuronidira putem enzima UDP-glukuronoziltransferaze (engl. UDP-glucuronosyltransferase, UGT) 2B7. Nije uočena klinički značajna interakcija između estetrola i jakog inhibitora UGT-a, valproatne kiseline.

Citokrom P450 (engl. Cytochrome P450, CYP450) enzimi nemaju značajnu ulogu u metabolizmu estetrola. Stoga interakcija estetrola s tvarima za koje je poznato da induciraju ili inhibiraju CYP450 enzime nije vjerojatna.

Učinci estetrola na druge lijekove

Na temelju in vitro ispitivanja inhibicije, interakcija estetrola s metabolizmom drugih djelatnih tvari

nije vjerojatna. Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom, s ribavirinom ili bez njega, povišenja ALT-a veća od 5 puta iznad GGN bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Dodatno, povišenja ALT-a zabilježena su i pri primjeni glekaprevira/pibrentasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira u žena koje su uzimale lijekove s etinilestradiolom, poput KHK.

Žene koje su uzimale lijekove koji sadrže estrogene različite od etinilestradiola, kao što je estradiol, u kombinaciji s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom, s ribavirinom ili bez njega, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni sa sljedećim kombiniranim terapijskim režimima: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, s ribavirinom ili bez njega, glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti

dio 4.4).

Trudnoća

FYLREVY nije indiciran tijekom trudnoće. Ako se trudnoća dogodi tijekom liječenja, liječenje se

mora odmah prekinuti.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). S obzirom na iskustvo s primjenom u životinja, ne mogu se isključiti štetni učinci uzrokovani hormonskom aktivnošću djelatnih tvari.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja važnih za nenamjernu izloženost fetusa estrogenima ne ukazuju na teratogene ili fetotoksične učinke.

Dojenje

FYLREVY nije indiciran tijekom dojenja. Plodnost

FYLREVY nije indiciran kod žena reproduktivne dobi.

FYLREVY ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u žena u postmenopauzi bez histerektomije, s najmanje 12 mjeseci od posljednje menstruacije, koje su bile izložene estetrolu u kombinaciji s progesteronom, uključivale su zadebljanje endometrija (> 4 mm, 71,3 %), vaginalno krvarenje (66,8 %) i poremećeni proliferativni endometrij (5,4 %). Ostale najčešće prijavljene nuspojave u žena s maternicom ili bez nje bile su osjetljivost dojki (8,7 %) i bol u dojkama (5,6 %). Osim nuspojava povezanih s maternicom, nisu uočene druge razlike u sigurnosnom profilu između žena sa s maternicom ili bez nje.

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost estetrola procijenjena je u jednom kliničkom ispitivanju faze 2 i u dva klinička ispitivanja faze 3 (Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2), koja su uključila ukupno 2606 žena u postmenopauzi (1290 žena liječeno je samo estetrolom u dozi od 14,2 mg ili 18,9 mg, 463 žene primale su placebo, a 853 žene s najmanje 12 mjeseci od posljednje menstruacije liječene su kontinuiranom kombinacijom estetrola 18,9 mg i progesterona P4 100 mg).

Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u Tablici 1 te su poredane prema učestalosti i klasifikaciji prema organskim sustavima. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave

a uključuje bol u zdjelici

b uključuje krvarenje u maternici i intermenstruacijsko krvarenje

c uključuje polip cerviksa i polip maternice

d uključuje filoidni tumor, cistu dojke i abnormalni nalaz na snimci dojke

e uključuje povećanje dojki i nabreklost dojki

Opis odabranih nuspojava

Rizik od raka dojke

• U žena koje uzimaju kombiniranu terapiju estrogen–progestagen dulje od 5 godina zabilježen je

  do 2 puta veći rizik od dijagnosticiranja raka dojke.

• Povećani rizik u žena koje uzimaju samo estrogensku terapiju niži je nego u korisnica kombinirane estrogensko–progestagenske terapije.

• Stupanj rizika ovisi o trajanju primjene (vidjeti dio 4.4).

• Procjene apsolutnog rizika, temeljene na rezultatima najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja, prikazane su u nastavku.

Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene u žena s ITM-om 27 (kg/m²)

*Preuzeto iz početnih stopa incidencije u Engleskoj u 2015. godini u žena s ITM-om = 27 (kg/m²)

Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene u žena s ITM-om 27 (kg/m²)

*Preuzeto iz početnih stopa incidencije u Engleskoj u 2015. godini u žena s ITM-om = 27 (kg/m²) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

Američka WHI ispitivanja – dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene

CEE (engl. conjugated equine estrogen): konjugirani konjski estrogen; MPA (engl.

medroxyprogesterone acetate): medroksiprogesteronacetat

* WHI ispitivanje u žena bez maternice, u kojoj nije zabilježeno povećanje rizika od raka dojke

‡ Kada je analiza bila ograničena na žene koje prije uključivanja u ispitivanje nisu koristile HNL, tijekom prvih 5 godina liječenja nije bilo vidljivo povećanje rizika; nakon 5 godina rizik je bio viši nego u žena koje nisu koristile HNL.

Rizik od raka endometrija

• Žene u postmenopauzi s maternicom

  Rizik od raka endometrija iznosi približno 5 na svakih 1000 žena s maternicom koje ne koriste HNL.

  U žena s maternicom primjena HNL-a sa samim estrogenom se ne preporučuje, jer povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4).

  Ovisno o trajanju liječenja samim estrogenom i dozi estrogena, povećanje rizika od raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima variralo je između 5 i 55 dodatnih slučajeva dijagnosticiranih na 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

  Dodavanjem progestagena terapiji samim estrogenom tijekom najmanje 12 dana po ciklusu može se spriječiti taj povećani rizik. U ispitivanju Million Women Study, primjenom kombiniranog HNL-a (sekvencijalnog ili kontinuiranog) tijekom 5 godina nije se povećao rizik od raka endometrija (omjer rizika od 1,0 (0,8–1,2)).

  Rak jajnika

  Uporaba HNL-a koji sadrži samo estrogen ili kombiniranog estrogenskog–progestagenskog HNL-a

  povezana je s blago povećanim rizikom od dijagnosticiranja raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

  Metaanaliza 52 epidemiološka ispitivanja pokazala je povećan rizik od raka jajnika u žena koje trenutno primaju HNL u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale HNL (RR 1,43; 95 % CI 1,31–1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju HNL tijekom 5 godina, to rezultira s približno 1 dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena iste dobi koje ne primaju HNL, otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

  Rizik od venske tromboembolije

  HNL je povezano s 1,3–3 puta većim relativnim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog događaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4).

  Prikazani su rezultati ispitivanja Inicijative za žensko zdravlje (engl. Women's Health Initiative, WHI).

  WHI ispitivanja - Dodatni rizik od VTE tijekom 5 godina korištenja

  Dobni raspon (godine)	Incidencija na 1000žena u placebo skupini tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95 %CI	Dodatni slučajevi na1000 žena koje su koristile HNL-a
  Sami peroralni estrogen*
  50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
  Peroralna kombinacija estrogen-progestagen
  50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

  * Ispitivanje u žena bez maternice

  Rizik od koronarne arterijske bolesti

• Rizik od koronarne arterijske bolesti blago je povećan u korisnica kombinirane estrogen–progestagenske HNL starijih od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

  Rizik od ishemijskog moždanog udara

• Primjena HNL-a samo s estrogenom i terapije estrogen + progestagen povezana je s do 1,5 puta povećanim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan tijekom primjene HNL-a.

• Ovaj relativni rizik ne ovisi o dobi niti o trajanju primjene, međutim budući da je početni rizik snažno ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje koriste HNL raste s dobi (vidjeti dio 4.4).

Kombinirana WHI ispitivanja – dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara* tijekom 5 godina primjene

*nije napravljena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi predoziranja lijekovima koji sadrže estrogene mogu uključivati mučninu, povraćanje, osjetljivost dojki, omaglicu, bol u abdomenu, omamljenost/umor, a može se pojaviti i prijelomno

krvarenje. Na temelju ispitivanja provedenih s jednokratnom dozom od 94,4 mg i višekratnim dozama od 37,8 mg estetrola, mogu se također javiti osjetljivost bradavica i bol u zdjelici.

Ne postoji specifičan antidot te liječenje treba biti simptomatsko.