MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije.

MicardisPlus je fiksna kombinacija doza (40 mg telmisartana/12,5 mg hidroklorotiazida (HCTZ) i 80 mg telmisartana/12,5 mg HCTZ-a) indicirana u odraslih čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom.

Doziranje

Ova fiksna kombinacija doza namijenjena je bolesnicima čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom. Preporučuje se titracija individualnih doza svake od dviju komponenti prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza. Kada je to klinički odgovarajuće, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

• MicardisPlus 40 mg/12,5 mg primjenjuje se jedanput dnevno u bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira lijekom Micardis 40 mg

• MicardisPlus 80 mg/12,5 mg primjenjuje se jedanput dnevno u bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira lijekom Micardis 80 mg

  Starije osobe

  Nije potrebno prilagođavanje doze za starije bolesnike.

  Oštećenje funkcije bubrega

  Iako je iskustvo u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega skromno, ništa ne upućuje na bubrežne nuspojave, pa se smatra da prilagodba doze nije potrebna. Preporučuje se periodično praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Zbog hidroklorotiazidne komponente, fiksna kombinacija doza kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

  Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom niti se može ukloniti dijalizom.

  Oštećenje funkcije jetre

  Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, MicardisPlus se mora primjenjivati s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno. Fiksna kombinacija doza kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.4).

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost lijeka MicardisPlus u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Ne preporučuje se primjena lijeka MicardisPlus u djece i adolescenata.

  Način primjene

  Tablete MicardisPlus namijenjene su peroralnoj primjeni jednom dnevno, te se moraju progutati cijele s tekućinom. MicardisPlus se može uzimati s hranom ili bez nje.

  Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

  MicardisPlus treba čuvati u zapečaćenom blisteru zbog higroskopnog svojstva tableta. Tablete se trebaju izvaditi iz blistera neposredno prije primjene (vidjeti dio 6.6).

• Preosjetljivost na neku od djelatnih tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je HCTZ derivat sulfonamida).

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Kolestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), anurija.

• Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcemija.

  Istodobna primjena kombinacije telmisartan/HCTZ s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Trudnoća

Primjena blokatora receptora angiotenzina II ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije blokatorima receptora angiotenzina II ne smatra nužnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba nastaviti liječiti drugim antihipertenzivima s utvrđenim sigurnosnim profilom kod primjene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te, ako je potrebno, započeti s primjenom drugog lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Telmisartan/HCTZ ne smije se davati bolesnicima s kolestazom, bilijarnom opstrukcijom ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3), s obzirom na to da se telmisartan uglavnom eliminira putem žuči. U ovih bolesnika očekuje se smanjeni klirens telmisartana u jetri.

Nadalje, telmisartan/HCTZ mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolesti jetre, s obzirom na to da manje promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu precipitirati hepatičku komu. Nema kliničkog iskustva s kombinacijom telmisartan/HCTZ u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega

Telmisartan/HCTZ ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Ne postoji iskustvo u pogledu primjene kombinacije telmisartan/HCTZ u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg. Iskustvo s kombinacijom telmisartan/HCTZ skromno je u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih vrijednosti kalija, kreatinina i mokraćne kiseline. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može doći do pojave azotemije povezane s tiazidskim diuretikom.

Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom niti se može ukloniti dijalizom.

Bolesnici s deplecijom volumena i/ili natrija

Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija zbog snažne terapije diureticima, prehrane s ograničenim unosom soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja, pogotovo deplecija volumena i/ili natrija, moraju se korigirati prije primjene lijeka MicardisPlus.

Uz primjenu HCTZ-a uočeni su izolirani slučajevi hiponatremije praćene neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija).

Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz učestalo pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron

U bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise prvenstveno o djelovanju sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili osnovnom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije) liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena kombinacije telmisartan/HCTZ.

Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i s ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez u bolesnika koji imaju aortalnu ili mitralnu stenozu ili opstruktivnu hipertrofičnu kardiomiopatiju.

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok u bolesnika sa šećernom bolešću na inzulinskoj ili antidijabetičkoj terapiji i liječenju telmisartanom može doći do pojave hipoglikemije. Stoga se u ovih bolesnika mora razmotriti praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada postoji indikacija. Latentna šećerna bolest može postati manifestna tijekom terapije tiazidima.

Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s tiazidnom diuretskom terapijom; međutim, pri dozi od 12,5 mg koja je sadržana u ovom lijeku, zabilježen je minimalan ili nikakav učinak. U pojedinih bolesnika liječenih tiazidima može doći do pojave hiperuricemije ili precipitacije manifestnog gihta.

Neravnoteža elektrolita

Kao i u svih bolesnika liječenih diureticima, mora se periodično određivati serumske elektrolite u odgovarajućim intervalima.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (uključujući hipokalijemiju, hiponatremiju i hipokloremičnu alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suhoća usta, žeđ, astenija, letargija, omamljenost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (vidjeti dio 4.8).

• Hipokalijemija

  Iako se hipokalijemija može razviti s primjenom tiazidskih diuretika, istodobna terapija telmisartanom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije veći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s ubrzanom diurezom, te onih koji dobivaju neadekvatan oralni unos elektrolita i u bolesnika koji su na istodobnom liječenju kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5).

• Hiperkalijemija

  Nasuprot tome, zahvaljujući antagonističkom djelovanju telmisartanske komponente ovog lijeka na receptore angiotenzina II (AT1), može doći do pojave hiperkalijemije. Iako klinički značajna hiperkalijemija nije zabilježena uz kombinaciju telmisartan/HCTZ, rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju bubrežnu insuficijenciju i/ili zatajenje srca te šećernu bolest. Ako se uz kombinaciju telmisartan/HCTZ istodobno primjenjuju diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, ili zamjene za sol koje sadrže kalij, potreban je oprez (vidjeti dio 4.5).

• Hipokloremična alkaloza

  Deficit klorida općenito je blag i obično ne zahtijeva liječenje.

• Hiperkalcemija

  Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcija urinom i izazvati povremeno i blago povišenje serumskog kalcija bez prisutnosti poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Terapija tiazidima mora se prekinuti prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

• Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezija urinom, što može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.5).

Etničke razlike

Kao što je uočeno za sve druge blokatore receptora angiotenzina II, telmisartan je manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego u osoba koje nisu crne rase, možda zbog veće prevalencije stanja sa sniženim vrijednostima renina u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Ishemijska bolest srca

Kao i kod drugih antihipertenzivnih lijekova, prekomjerno snižavanje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Općenito

Reakcije preosjetljivosti na HCTZ mogu se pojaviti u bolesnika s anamnezom ili bez anamneze alergija ili bronhijalne astme, ali su izglednije u bolesnika s takvom anamnezom.

Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog eritemskog lupusa zabilježeno je pri primjeni tiazidskih diuretika, uključujući HCTZ.

Zabilježeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tiazidske diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita dijelova izloženih suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Efuzija žilnice, akutna miopija i glaukom zatvorenog kuta

Hidroklorotiazid je sulfonamid koji može izazvati idiosinkratičnu reakciju koja rezultira efuzijom žilnice uz ispad vidnog polja, prolaznom akutnom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutan nastup smanjene oštrine vida ili boli u očima, a karakteristično je da se pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno je liječenje prekid primjene hidroklorotiazida što je prije moguće. Možda će biti potrebno razmotriti promptno medicinsko ili kirurško liječenje ako se intraokularni tlak ne uspije kontrolirati. Rizični faktori za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti HCTZ-u zabilježen je u dva epidemiološka ispitivanja temeljena na danskom Nacionalnom registru za rak (vidjeti dio 4.8).

Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju HCTZ potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati im da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati da provode moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, što potencijalno uključuje i histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka MicardisPlus i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih blokatorima receptora angiotenzina II (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene blokatora receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu telmisartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Laktoza

Jedna tableta sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sorbitol

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete sadrže 169 mg sorbitola u jednoj tableti.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete sadrže 338 mg sorbitola u jednoj tableti. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Litij

Reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litija i toksičnosti zabilježeno je tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima. Rijetki slučajevi također su zabilježeni uz blokatore receptora angiotenzina II (uključujući telmisartan/HCTZ). Ne preporučuje se istodobna primjena litija i kombinacije telmisartan/HCTZ (vidjeti dio 4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje serumskih vrijednosti litija tijekom istodobne primjene.

Lijekovi povezani s gubitkom kalija i hipokalijemijom (npr. drugi kalijuretički diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij, salicilatna kiselina i derivati). Ako se ovi lijekovi moraju propisati uz kombinaciju HCTZ-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Ovi lijekovi mogu potencirati učinak HCTZ-a na serumski kalij (vidjeti dio 4.4).

Jodirana kontrastna sredstva

U slučaju dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećan rizik od akutnog zatajenja funkcije bubrega, naročito tijekom primjene visokih doza jodiranih kontrastnih sredstava. Prije primjene jodiranog sredstva nužna je rehidracija.

Lijekovi koji mogu povisiti vrijednosti kalija ili inducirati hiperkalijemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij, ciklosporin, ili drugi lijekovi kao što je heparin natrij).

Ako se ovi lijekovi moraju propisati uz kombinaciju HCTZ-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Na osnovi iskustva s primjenom drugih lijekova koji oslabljuju sustav renin-angiotenzin, istodobna primjena gore spomenutih lijekova može dovesti do povećanja kalija u serumu, te se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi na koje utječu poremećaji kalija u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalija u serumu i EKG-a kada se telmisartan/HCTZ uzima s lijekovima na koje utječu poremećaji kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim lijekovima koji induciraju torsades de pointes (što uključuje pojedine antiaritmike), s hipokalijemijom kao predisponirajućim faktorom za torsades de pointes.

• antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

• antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezemija inducirane tiazidima pogoduju nastupu aritmije uzrokovane digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49 %) i najniže koncentracije (20 %). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja telmisartanom, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Ostali antihipertenzivi

Telmisartan može povećati hipotenzivni učinak ostalih antihipertenzivnih lijekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički lijekovi (oralni lijekovi i inzulin)

Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Metformin

Metformin se mora primjenjivati s oprezom: rizik od laktacidoze induciran mogućim zatajenjem funkcije bubrega povezan je s HCTZ-om.

Smole kolestiramin i kolestipol

Smole anionskih izmjenjivača narušavaju apsorpciju HCTZ-a.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazidskih diuretika i antihipertenzivni učinak blokatora receptora angiotenzina II.

Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom funkcijom bubrega) istodobna primjena blokatora receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati te se mora obratiti pažnju na praćenje funkcije bubrega nakon početka istodobne terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do porasta do 2,5 puta AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Učinak presornih amina može biti smanjen.

Nedepolarizirajući relaksansi skeletnog mišićja (npr. tubokurarin)

HCTZ može potencirati učinak nedepolarizirajućih relaksansa skeletnog mišićja.

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebna prilagodba doze urikozuričnih lijekova s obzirom na to da HCTZ može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može se pokazati nužnim. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kalcijeve soli

Tiazidski diuretici mogu povećati razinu serumskog kalcija zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija ili lijekovi koji štede kalcij (npr. terapija vitaminom D), mora se pratiti serumske vrijednosti kalcija te u skladu s time prilagođavati dozu kalcija.

Beta-blokatori i diazoksid

Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida.

Antikolinergički lijekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidskog tipa putem smanjenja gastrointestinalne pokretljivosti i brzine pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava koje uzrokuje amantadin.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lijekova i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati hipotenzivne učinke svih antihipertenziva, uključujući telmisartan: baklofen, amifostin.

Nadalje, ortostatska hipotenzija može se pogoršati konzumacijom alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni kombinacije telmisartan/HCTZ u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci vezani uz teratogeni rizik nakon izloženosti ACE inhbitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuju konačan zaključak. Međutim, ne može se isključiti malen porast rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku uz blokatore receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu klasu lijekova. Osim ako se produljena terapija blokatorima receptora angiotenzina II ne smatra nužnom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje s utvrđenim sigurnosnim profilom primjene u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II treba se odmah prekinuti te, ako je potrebno, započeti s primjenom drugog lijeka.

Poznato je da izloženost blokatorima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnij, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ako dođe do izloženosti blokatorima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i razvoja lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale blokatore receptora angiotenzina II mora se pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo s HCTZ-om tijekom trudnoće, posebice tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama su nedostatna. Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja HCTZ-a, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može kompromitirati feto-placentalnu perfuziju, te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u gestacijskom edemu, gestacijskoj hipertenziji ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati za liječenje esencijalne hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne može primijeniti drugo liječenje.

Dojenje

Budući da ne postoje dostupni podaci o primjeni kombinacije telmisartan/HCTZ tijekom dojenja, primjena kombinacije telmisartan/HCTZ se ne preporučuje i prednost se daje drugim lijekovima s bolje utvrđenim sigurnosnim profilima tijekom dojenja, osobito tijekom razdoblja dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koje izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena kombinacije telmisartan/HCTZ ne preporučuje se tijekom dojenja. Ako se kombinacija telmisartan/HCTZ primjenjuje tijekom dojenja, mora se primijeniti najniža moguća doza.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja kombinacije fiksnih doza ili pojedinačnih komponenti na plodnost u ljudi.

U nekliničkim ispitivanjima učinci telmisartana i HCTZ-a na plodnost muškaraca i žena nisu uočeni.

MicardisPlus može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod uzimanja antihipertenzivne terapije poput kombinacije telmisartan/HCTZ mogu se povremeno pojaviti omaglica, sinkopa ili vrtoglavica.

Ako u bolesnika nastaju takvi štetni događaji, onda moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje poput upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća zabilježena nuspojava je omaglica. Ozbiljni angioedem može se pojaviti rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Ukupna incidencija nuspojava zabilježenih uz kombinaciju telmisartan/HCTZ usporediva je s onima zabilježenima uz sam telmisartan u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima u koja je bilo uključeno 1471 bolesnika randomiziranih u skupine koje su primale telmisartan plus HCTZ (835) ili samo telmisartan (636). Utjecaj doza na nuspojave nije utvrđen, te one nisu pokazale korelaciju sa spolom, dobi ili rasom bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u svim kliničkim ispitivanjima i one koje se češće pojavljuju (p ≤ 0,05) uz kombinaciju telmisartan plus HCTZ nego uz placebo prikazane su u nastavku, klasificirane prema organskim sustavima. Nuspojave za koje se zna da se pojavljuju sa svakom komponentom zasebno, ali nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima, mogu se pojaviti tijekom liječenja kombinacijom telmisartan/HCTZ.

Nuspojave koje su prethodno zabilježene kada su se pojedinačne komponente primjenjivale same mogu biti potencijalne nuspojave i lijeka MicardisPlus, čak i ako nisu uočene tijekom kliničkih ispitivanja ovog lijeka.

Nuspojave su poredane prema kategorijama učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Tablični popis nuspojava (MedDRA) iz placebom kontroliranih ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet

1 Na osnovi iskustva u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

2 Za dodatne informacije pogledajte odlomke u nastavku.

a Nuspojave su se pojavljivale sa sličnom učestološću u bolesnika koji su uzimali placebo i bolesnika koji su liječeni telmisartanom. Ukupna incidencija nuspojava zabilježenih uz telmisartan (41,4 %) obično je bila usporediva s onom uz placebo (43,9 %) u placebom kontroliranim ispitivanjima. Gore navedene nuspojave prikupljene su iz svih kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih telmisartanom zbog hipertenzije ili u bolesnika u dobi od 50 ili više godina s visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Opis odabranih nuspojava

Abnormalna funkcija jetre / poremećaj rada jetre

Većina slučajeva abnormalne funkcije jetre / poremećaja rada jetre nakon stavljanja telmisartana u promet pojavila se u bolesnika u Japanu. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih nuspojava.

Sepsa

U ispitivanju PRoFESS uočena je povećana incidencija sepse s telmisartanom u usporedbi s placebom.

Taj događaj može biti slučajan ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom (također vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je vremenska povezanost slučajeva intersticijske bolesti pluća s unosom telmisartana. Međutim, nije utvrđena uzročna povezanost.

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1).

Intestinalni angioedem

Nakon primjene blokatora receptora angiotenzina II prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju telmisartanom u ljudi. Stupanj do kojeg se HCTZ uklanja hemodijalizom nije utvrđen.

Simptomi

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su hipotenzija i tahikardija. Također su zabilježeni bradikardija, omaglica, povraćanje, porast kreatinina u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje HCTZ-om povezano je s deplecijom elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati grčevima mišića i/ili izraženom aritmijom povezanom s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Liječenje

Telmisartan se ne uklanja hemofiltracijom niti se može ukloniti dijalizom. Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu proteklom od unosa lijeka i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Elektroliti i kreatinin u serumu moraju se često pratiti. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba polegnuti na leđa i brzo dati nadomjestke soli i volumena.