Revatio 0,8 mg/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Revatio 0,8 mg/ml
Revatio otopina za injekciju namijenjena je za liječenje odraslih bolesnika (≥ 18 godina) s plućnom arterijskom hipertenzijom kojima je trenutno propisan peroralni oblik lijeka Revatio, a koji privremeno nisu u stanju uzimati peroralnu terapiju, ali su inače klinički i hemodinamički stabilni.
Revatio je (u peroralnim oblicima) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalnog stupnja II i III prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), a u cilju poboljšanja tjelesne sposobnosti. Dokazana je djelotvornost u primarnoj plućnoj hipertenziji i plućnoj hipertenziji povezanoj s bolešću vezivnog tkiva.
Liječenje mora započeti i nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u liječenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju kliničkog pogoršanja unatoč liječenju lijekom Revatio, treba razmotriti druge mogućnosti liječenja.
Revatio otopina za injekciju daje se bolesnicima kojima je već propisan peroralni oblik lijeka Revatio kao zamjena za peroralnu terapiju u okolnostima kada bolesnici privremeno nisu u stanju uzimati peroralni oblik lijeka Revatio.
Sigurnost i djelotvornost doza viših od 12,5 ml (10 mg) tri puta na dan (TID) nisu ustanovljene. Doziranje
Odrasli
Preporučena doza je 10 mg (što odgovara 12,5 ml) tri puta na dan, a primjenjuje se u obliku intravenske bolusne injekcije (vidjeti dio 6.6).
Predviđa se da će se dozom Revatio otopine za injekciju od 10 mg postići izloženost sildenafilu i njegovu N-dezmetil metabolitu te farmakološki učinci usporedivi s onima kod primjene peroralne doze od 20 mg.
Bolesnici koji uzimaju druge lijekove
Općenito, bilo kakva prilagodba doze smije se primjeniti samo nakon pažljive procjene koristi i rizika. Mora se razmotriti snižavanje doze na 10 mg dva puta na dan kada se sildenafil primjenjuje u
bolesnika koji već primaju inhibitore CYP3A4 poput eritromicina ili sakvinavira. Preporučuje se snižavanje doze na 10 mg jedanput na dan u slučaju istodobne primjene s jakim inhibitorima CYP3A4 poput klaritromicina, telitromicina i nefazodona. Za informacije o primjeni sildenafila s najjačim inhibitorima CYP3A4, vidjeti dio 4.3. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu sildenafila kada se primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Stariji (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika. Klinička djelotvornost mjerena 6-minutnom postignutom udaljenošću hodom može biti manja u starijih bolesnika.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Snižavanje doze na 10 mg dva puta na dan treba razmotriti nakon pažljive procjene koristi i rizika samo ako bolesnik dobro ne podnosi lijek.
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Snižavanje doze na 10 mg dva puta na dan treba razmotriti nakon pažljive procjene koristi i rizika samo ako bolesnik dobro ne podnosi lijek.
Revatio je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.3). Pedijatrijska populacija
Revatio otopina za injekciju ne preporučuje se za primjenu u djece mlađe od 18 godina zbog
nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Sildenafil se ne smije primjenjivati u novorođenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta izvan odobrenih indikacija budući da rizici nadmašuju koristi (vidjeti dio 5.1).
Prekid liječenja
Ograničeni podaci upućuju na to da nagli prekid peroralne primjene lijeka Revatio nije povezan s povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. Međutim, kako bi se izbjeglo eventualno naglo pogoršanje kliničkog stanja tijekom ukidanja terapije, mora se razmotriti postupno smanjivanje doze. Preporučuje se pojačan nadzor tijekom razdoblja ukidanja lijeka.
Način primjene
Revatio otopina za injekciju namijenjena je samo za intravensku primjenu u obliku bolusne injekcije. Za upute o primjeni lijeka, vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena s donorima dušikovog oksida (poput amil nitrita) ili nitratima u bilo kojem obliku, zbog hipotenzivnih učinaka nitrata (vidjeti dio 5.1).
Istodobna primjena s PDE5 inhibitiorima, uključujući sildenafil, zajedno sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontraindicirana i može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija s najjačim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom) (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).
Sigurnost sildenafila nije ispitana u sljedećim podskupinama bolesnika te je njegova primjena stoga kontraindicirana:
u bolesnika s teškim oštećenjem jetre,
u bolesnika koji su nedavno imali moždani udar ili infarkt miokarda,
u bolesnika koji kod uvođenja lijeka imaju tešku hipotenziju (krvni tlak < 90/50 mmHg).
Nema kliničkih podataka o intravenskoj primjeni sildenafila u bolesnika koji su klinički ili hemodinamički nestabilni. Stoga se ne preporučuje njegova primjena u takvih bolesnika.
Nije utvrđena djelotvornost lijeka Revatio u bolesnika s teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalni stupanj IV). Ako se klinička situacija pogoršava, mora se razmotriti primjena lijekova koji se preporučuju u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti dio 4.2).
Nije utvrđena ravnoteža koristi i rizika primjene sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalnog stupnja I prema SZO klasifikaciji.
Ispitivanja sildenafila provedena su u sljedećim oblicima plućne arterijske hipertenzije: primarnoj (idiopatskoj), onoj povezanoj s bolešću vezivnog tkiva i onoj povezanoj s prirođenom bolešću srca (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se primjena sildenafila u drugim oblicima PAH-a.
Retinitis pigmentosa
Sigurnost sildenafila nije ispitivana u bolesnika s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mrežnice, kakav je retinitis pigmentosa (manji dio tih bolesnika ima genetske poremećaje mrežničnih fosfodiesteraza) te se stoga njegova primjena ne preporučuje.
Vazodilatacijsko djelovanje
Kad propisuju sildenafil, liječnici moraju pažljivo razmotriti hoće li blagi do umjereni vazodilatacijski učinci sildenafila štetno utjecati na bolesnike s određenim podležećim stanjima, kao što su hipotenzija, gubitak tekućine, teška opstrukcija istisnog dijela lijeve klijetke ili autonomna disfunkcija (vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularni faktori rizika
Nakon stavljanja u promet sildenafila u liječenju muške erekcijske disfunkcije prijavljeni su ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolaznu ishemijsku ataku, hipertenziju i hipotenziju, koji su bili vremenski povezani s primjenom sildenafila. U većine, ali ne i svih tih bolesnika već su postojali kardiovaskularni faktori rizika. Prijavljeno je da su mnogi od tih događaja nastupili tijekom ili ubrzo nakon spolnog odnosa, a nekoliko ih je prijavljeno ubrzo nakon uzimanja sildenafila bez seksualne aktivnosti. Ne može se utvrditi jesu li ti događaji izravno povezani s tim faktorima rizika ili s drugim faktorima.
Prijapizam
Sildenafil se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformitetima penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).
U iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su produljena erekcija i prijapizam. U slučaju erekcije koja traje dulje od 4 sata, bolesnik treba zatražiti hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije (vidjeti dio 4.8).
Vazookluzivne krize u bolesnika s anemijom srpastih stanica
Sildenafil se ne smije primjenjivati u bolesnika s plućnom hipertenzijom koja je posljedica anemije srpastih stanica. U jednom su kliničkom ispitivanju događaji vazookluzivnih kriza koje su zahtijevale
hospitalizaciju prijavljeni češće u bolesnika koji su primali Revatio nego u onih koji su primali placebo, što je dovelo do prijevremenog prekida tog ispitivanja.
Poremećaji vida
Kod uzimanja sildenafila i drugih inhibitora PDE5 spontano su prijavljeni slučajevi oštećenja vida. Slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, što je rijetko stanje, prijavljeni su spontano u opservacijskim ispitivanjima povezano s unosom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). U slučaju iznenadnog poremećaja vida liječenje lijekom Revatio je potrebno odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje (vidjeti dio 4.3).
Alfa-blokatori
Savjetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje u bolesnika koji uzimaju alfa-blokatore jer istodobna primjena može u osjetljivih osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5). Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, bolesnici moraju biti hemodinamički stabilni na terapiji alfa-blokatorom prije započinjanja liječenja sildenafilom. Liječnici trebaju uputiti bolesnike kako trebaju postupiti u slučaju simptoma posturalne hipotenzije.
Poremećaji krvarenja
Ispitivanja na ljudskim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antiagregacijski učinak natrijevog nitroprusida in vitro. Nema podataka o sigurnosti primjene sildenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim želučanim vrijedom. Stoga sildenafil u tih bolesnika treba primijeniti tek nakon pažljive procjene koristi i rizika.
Antagonisti vitamina K
U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kada se započinje liječenje sildenafilom u bolesnika koji već uzimaju antagonist vitamina K, osobito u onih bolesnika u kojih je plućna arterijska hipertenzija posljedica bolesti vezivnog tkiva.
Venske okluzivne bolesti
Nema podataka o primjeni sildenafila u bolesnika s plućnom hipertenzijom povezanom s plućnom vensko-okluzivnom bolesti. Međutim, prijavljeni su slučajevi po život opasnog plućnog edema kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) u tih bolesnika. Stoga, pojave li se znakovi plućnog edema kod primjene sildenafila u bolesnika s plućnom hipertenzijom, mora se uzeti u obzir mogućnost pridružene vensko-okluzivnom bolesti.
Primjena sildenafila s bosentanom
Djelotvornost sildenafila u bolesnika već liječenih bosentanom još nije sa sigurnošću dokazana (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Istodobna primjena s drugim PDE5 inhibitorima
U bolesnika s PAH-om nije se ispitivala sigurnost i djelotvornost sildenafila primijenjenog istodobno s drugim PDE5 inhibitorima, uključujući i lijek Viagra te se istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Ako nije drugačije navedeno, ispitivanja interakcije lijekova provedena su u zdravih odraslih muških ispitanika uz primjenu peroralnog oblika sildenafila. Rezultati tih ispitivanja relevantni su za ostale populacije i ostale putove primjene.
Učinci drugih lijekova na sildenafil primijenjen intravenski
Predviđanja na temelju farmakokinetičkog modela upućuju na to da bi interakcije s inhibitorima CYP3A4 trebale biti manje od onih zabilježenih nakon peroralne primjene sildenafila. Očekuje se da će kod intravenske primjene sildenafila opseg interakcija biti manji jer su interakcije kod peroralne primjene barem djelomično posljedica učinaka metabolizma prvog prolaza kroz jetru.
Učinci drugih lijekova na sildenafil primijenjen peroralno
Ispitivanja in vitro
Sildenafil se prvenstveno metabolizira posredstvom izoformi (CYP) 3A4 (glavni put) i 2C9 (manji put) citokroma P450. Stoga inhibitori tih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok ga njihovi induktori mogu povećati. Za preporuke o doziranju vidjeti dijelove 4.2 i 4.3.
Ispitivanja in vivo
Procijenjeno je istodobno liječenje peroralnim sildenafilom i intravenski primijenjenim epoprostenolom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Djelotvornost i sigurnost sildenafila primijenjenog istodobno s drugim lijekovima za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. ambrisentan, iloprost) nije ispitana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se u slučaju istodobne primjene preporučuje oprez.
Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene sildenafila i drugih inhibitora PDE5 nije ispitana u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4).
Analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici iz kliničkih ispitivanja u plućnoj arterijskoj hipertenziji ukazala je na smanjen klirens i/ili povećanu bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne primjene kada se ovaj lijek primjenjivao zajedno sa supstratima CYP3A4 i kombinacijom supstrata CYP3A4 i beta-blokatora. To su bili jedini faktori sa statistički značajnim utjecajem na farmakokinetiku peroralno primijenjenog sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom. Izloženost sildenafilu u bolesnika koji su uzimali supstrate CYP3A4 bila je 43% veća, a u onih koji su uzimali supstrate CYP3A4 s beta-blokatorima 66% veća u usporedbi s bolesnicima koji nisu uzimali lijekove iz navedenih skupina. Izloženost sildenafilu pri peroralnoj dozi od 80 mg tri puta na dan bila je peterostruko veća u odnosu na izloženost pri peroralnoj dozi od 20 mg tri puta na dan. Ovaj raspon koncentracija obuhvaća povećanje izloženosti sildenafilu opaženo u posebno dizajniranim ispitivanjima interakcija s inhibitorima CYP3A4 (osim s najjačim CYP3A4 inhibitorima, primjerice ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom).
Činilo se da induktori CYP3A4 značajno utječu na farmakokinetiku peroralno primijenjenog sildenafila u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrđeno u in vivo ispitivanju interakcije s induktorom CYP3A4 bosentanom.
Istodobna primjena bosentana (umjerenog induktora CYP3A4, CYP2C9, a možda i CYP2C19) u dozi od 125 mg dva puta na dan sa sildenafilom u peroralnoj dozi od 80 mg tri puta na dan (u stanju dinamičke ravnoteže) tijekom 6 dana u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem AUC sildenafila od 63%. U slučaju istodobne primjene preporučuje se oprez.
Analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici sildenafila u odraslih bolesnika s PAH-om iz kliničkih ispitivanja, uključujući 12-tjedno ispitivanje za procjenu djelotvornosti i sigurnosti peroralnog sildenafila 20 mg tri puta dnevno koji se dodaje stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg – 125 mg dvaput dnevno) pokazala je da se izloženost sildenafilu smanjila kod istodobne primjene bosentana, slično onome što je primijećeno u zdravih dobrovoljaca (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Mora se pomno nadzirati djelotvornost sildenafila u bolesnika koji istodobno uzimaju jake induktore CYP3A4, poput karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala, gospine trave i rifampicina.
Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze ritonavira, koji je veoma jaki inhibitor citokroma P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta na dan) s peroralnim oblikom sildenafila (jedna doza od 100 mg) povećala je Cmax sildenafila za 300% (4 puta), a AUC sildenafila u plazmi za 1000%
(11 puta). Nakon 24 sata su plazmatske razine sildenafila još uvijek bile oko 200 ng/ml, u usporedbi s približno 5 ng/ml kada se sildenafil primjenjivao sam. To je u skladu s izraženim učincima ritonavira na široki spektar supstrata P450. Na temelju ovih farmakokinetičkih rezultata kontraindicirana je istodobna primjena sildenafila s ritonavirom u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, koji je inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta na dan) s peroralnim oblikom sildenafila (jedna doza od 100 mg) povećala je Cmax sildenafila za 140%, a AUC sildenafila za 210%. Sildenafil nije utjecao na farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2.
Kada je jedna peroralna doza od 100 mg sildenafila primijenjena sa umjerenim inhibitorom CYP3A4 eritromicinom u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta na dan tijekom 5 dana), sustavna izloženost sildenafilu (AUC) povećala se za 182%. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2. U zdravih muških dobrovoljaca nije bilo dokaza o utjecaju azitromicina (500 mg na dan tijekom 3 dana) na AUC, Cmax, Tmax, konstantu brzine eliminacije niti kasniji poluvijek sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u cirkulaciji nakon peroralne primjene. Nije potrebno prilagođavati dozu. Cimetidin
(800 mg), inhibitor citokroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, izazvao je povećanje koncentracije sildenafila u plazmi od 56% kada je primijenjen istodobno s peroralnim oblikom sildenafila (50 mg) u zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Za očekivati je da će najjači inhibitori CYP3A4, poput ketokonazola i itrakonazola, imati slične učinke kao ritonavir (vidjeti dio 4.3). Očekuje se da će učinak inhibitora CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon biti između učinka ritonavira i učinka inhibitora CYP3A4 poput sakvinavira ili eritromicina; pretpostavlja se da će izloženost sedmerostruko porasti. Stoga se preporučuje prilagodba doze kod primjene inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).
Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom koji su sildenafil primali peroralno upućuje na to da istodobna primjena beta-blokatora u kombinaciji sa supstratima CYP3A4 može rezultirati dodatnim povećanjem izloženosti sildenafilu u usporedbi s primjenom samo supstrata CYP3A4.
Sok od grejpa je slab inhibitor CYP3A4 u stijenci crijeva i može izazvati malo povećanje plazmatskih koncentracija peroralno primijenjenog sildenafila. Nije potrebno prilagođavati dozu, ali se istodobna primjena sildenafila i soka od grejpa ne preporučuje.
Pojedinačne doze antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid) nisu utjecale na bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne primjene.
Istodobna primjena oralnih kontraceptiva (etinilestradiol 30 µg i levonorgestrel 150 µg) nije utjecala na farmakokinetiku sildenafila nakon peroralne primjene.
Nikorandil je hibrid aktivatora kalijevih kanala i nitrata. Zbog komponente nitrata moguća je ozbiljna interakcija sa sildenafilom (vidjeti dio 4.3).
Učinci peroralno primijenjenog sildenafila na druge lijekove
Ispitivanja in vitro
Sildenafil je slab inhibitor izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 citokroma P450 (IC50 > 150 µm).
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.
Ispitivanja in vivo
Nisu opažene značajne interakcije kada je sildenafil (50 mg) primijenjen peroralno istodobno s tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), koji se oba metaboliziraju pomoću CYP2C9.
Sildenafil nakon peroralne primjene nije imao značajan učinak na izloženost atorvastatinu (AUC povećan za 11%), što upućuje na to da sildenafil nema klinički značajan učinak na CYP3A4.
Nisu zabilježene interakcije između sildenafila (jedna peroralna doza od 100 mg) i acenokumarola.
Sildenafil (50 mg) nakon peroralne primjene nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nakon peroralne primjene nije pojačao hipotenzivne učinke alkohola u zdravih dobrovoljaca sa srednjom vrijednošću najveće razine alkohola u krvi od 80 mg/dl.
U ispitivanju provedenom sa zdravim dobrovoljcima sildenafil je u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan) povećao AUC bosentana (125 mg dva puta na dan) za 50%. Analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici sildenafila iz ispitivanja u odraslih bolesnika s PAH-om kod kojih se kao osnovni lijek primjenjivao bosentan (62,5 mg - 125 mg dva puta na dan) pokazala je povećanje 20% (95% CI: 9,8 - 30,8) AUC bosentana kod istodobne primjene sildenafila u stanju dinamičke ravnoteže (20 mg tri puta na dan) u odnosu na ono zapaženo u zdravih dobrovoljaca kada se istodobno primjenjivao s 80 mg sildenafila tri puta na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
U specifičnom ispitivanju interakcije, u kojemu se sildenafil (100 mg) primjenjivao peroralno zajedno s amlodipinom u hipertenzivnih bolesnika, zabilježeno je dodatno sniženje sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju iznosilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog tlaka bila su podjednako velika kao i kada se sildenafil primjenjivao sam u zdravih dobrovoljaca.
U tri specifična ispitivanja interakcija između lijekova, alfa-blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg peroralno) su istodobno primijenjeni bolesnicima s benignom hiperplazijom prostate (BHP), stabiliziranima na terapiji doksazosinom. U populacijama bolesnika u ta tri ispitivanja zabilježena je srednja vrijednost dodatnog sniženja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, odnosno 8/4 mmHg te srednja vrijednost dodatnog sniženja krvnog tlaka u stojećem položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg. Kada su se sildenafil i doksazosin istodobno primjenjivali u bolesnika stabiliziranih na terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih prijava o bolesnicima u kojih se pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Te su prijave uključivale omaglicu i ošamućenost, no ne i sinkopu. Istodobna primjena sildenafila u bolesnika koji uzimaju alfa-blokatore može u osjetljivih osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).
Sildenafil (jedna peroralna doza od 100 mg) nije utjecao na farmakokinetiku inhibitora HIV proteaze sakvinavira, koji je supstrat/inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže.
Sukladno njegovim poznatim učincima na signalni put dušikova oksida/cGMP-a (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Stoga je kontraindicirana njegova istodobna primjena s donorima dušikovog oksida ili nitratima u bilo kojem obliku (vidjeti dio 4.3).
Riociguat: Neklinička ispitivanja su pokazala aditivan učinak na sniženje krvnog tlaka kada se PDE5 inhibitori koriste u kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima, riociguat je pokazao da pojačava hipotenzivni učinak PDE5 inhibitora. U ispitivanoj skupini nije dokazan povoljan klinički učinak kombinirane terapije. Istodobna upotreba riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Sildenafil nakon peroralne primjene nije imao klinički značajan utjecaj na koncentracije oralnih kontraceptiva u plazmi (etinilestradiol 30 µg i levonorgestrel 150 µg).
Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog tlaka, u usporedbi s primjenom samo sakubitrila/valsartana. Stoga je nužan oprez kada se započne liječenje sildenafilom u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi i kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog nedostatka podataka o učincima lijeka Revatio u trudnica ne preporučuje se primjena lijeka Revatio u žena reproduktivne dobi, osim ako istodobno ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sildenafila u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću i razvoj embrija i fetusa. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost za postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Zbog nedostatnih podataka Revatio se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako to nije izričito potrebno.
Dojenje
Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja provedena među dojiljama. Podaci dobiveni od jedne dojilje ukazuju na to da se sildenafil i njegov aktivni metabolit N-dezmetilsildenafil izlučuju u majčino mlijeko u vrlo malim količinama. Nisu dostupni klinički podaci povezani sa štetnim događajima u dojenčadi, ali ne očekuje se da će unesene količine prouzročiti ikakve nuspojave.
Liječnici koji propisuju lijek trebaju pažljivo procijeniti majčinu kliničku potrebu za sildenafilom i mogući nastanak bilo kakve nuspojave u dojenčeta.
Plodnost
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja utjecaja na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Revatio umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
S obzirom na to da su u kliničkim ispitivanjima sildenafila prijavljene omaglica i promjene vida, bolesnici moraju biti svjesni kako bi Revatio na njih mogao djelovati prije nego upravljaju vozilom ili rukuju strojevima.
Nuspojave koje su se javile nakon intravenske primjene lijeka Revatio slične su onima povezanima s njegovom peroralnom primjenom. Budući da su podaci o intravenskoj primjeni lijeka Revatio ograničeni, a farmakokinetički modeli predviđaju da će peroralna doza od 20 mg i intravenska doza od 10 mg dovesti do podjednake izloženosti lijeka u plazmi, podaci o sigurnosti primjene peroralnog oblika lijeka Revatio podupiru i njegovu intravensku primjenu.
Intravenska primjena
Predviđa se da će se dozom Revatio otopine za injekciju od 10 mg postići ukupna izloženost slobodnom sildenafilu i njegovu N-dezmetil metabolitu te da su njihovi objedinjeni farmakološki učinci usporedivi s onima kod primjene peroralne doze od 20 mg.
Ispitivanje A1481262 je bilo otvoreno kliničko ispitivanje jednokratne doze lijeka, u jednom centru, kako bi se ocijenila sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika jedne intravenske doze sildenafila (10 mg) primijenjenog u obliku bolusne injekcije u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom
(PAH) koji su već primali i bili stabilni na peroralnoj terapiji lijekom Revatio u dozi od 20 mg tri puta na dan.
Ukupno je 10 bolesnika s PAH-om bilo uključeno i završilo ispitivanje. Srednje vrijednosti posturalne promjene sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom vremena su bile male (< 10 mmHg) i vratile su se prema početnim vrijednostima nakon 2 sata. Te promjene nisu pratili simptomi hipotenzije.
Srednje vrijednosti promjene srčane frekvencije nisu bile klinički značajne. U dva su ispitanika nastupile ukupno 3 nuspojave (navale crvenila, flatulencija i valunzi). Zabilježena je jedna ozbiljna nuspojava u ispitanika s teškom ishemijskom kardiomiopatijom, u kojeg je 6 dana nakon ispitivanja došlo do ventrikularne fibrilacije te je nastupila smrt. Ocijenjeno je da taj događaj nije bio povezan s ispitivanim lijekom.
Peroralna primjena
U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju lijeka Revatio u liječenju plućne arterijske hipertenzije ukupno je 207 bolesnika randomizirano na liječenje lijekom Revatio u peroralnoj dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg TID, dok je 70 bolesnika randomizirano na placebo. Liječenje je trajalo
12 tjedana. Ukupna učestalost prekida liječenja u bolesnika liječenih sildenafilom u dozama od 20 mg, 40 mg i 80 mg TID iznosila je 2,9%, 3,0% odnosno 8,5%, u odnosu na 2,9% kod primjene placeba. Od 277 ispitanika liječenih u pivotalnom ispitivanju, njih je 259 ušlo u dugoročno produljeno ispitivanje. Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta na dan (4 puta više od preporučene doze od 20 mg tri puta na dan), a nakon 3 godine je 87% od 183 bolesnika liječenih ispitivanim lijekom primalo Revatio u dozi od 80 mg TID.
U placebom kontroliranom ispitivanju lijeka Revatio kao dodatka intravenskoj terapiji epoprostenolom u liječenju plućne arterijske hipertenzije, ukupno su 134 bolesnika liječena peroralnim oblikom lijeka Revatio (u fiksnoj titraciji, počevši od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta na dan, ovisno o podnošljivosti) i epoprostenolom, dok je 131 bolesnik primao placebo i epoprostenol. Liječenje je trajalo 16 tjedana. Ukupna učestalost prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 5,2% u bolesnika liječenih sildenafilom/epoprostenolom, u odnosu na 10,7% u bolesnika koji su primali placebo/epoprostenol. Novoprijavljene nuspojave koje su se javljale češće u skupini liječenoj sildenafilom/epoprostenolom bile su okularna hiperemija, zamagljen vid, kongestija nosa, noćno znojenje, bol u leđima i suha usta. Učestalost poznatih nuspojava: glavobolje, crvenila praćenog osjećajem užarenosti ili vrućine, boli u ekstremitetima i edema bila je veća u bolesnika liječenih sildenafilom/epoprostenolom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo/epoprostenol. Od ispitanika koji su završili prvobitno ispitivanje, 242 su ušla u dugoročno produljeno ispitivanje.
Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta na dan te je nakon 3 godine 68% od 133 bolesnika liječenih
ispitivanim lijekom primalo Revatio u dozi od 80 mg TID.
U ta dva placebom kontrolirana ispitivanja peroralne primjene lijeka Revatio štetni događaji su općenito bili blagi do umjereni u težini. Najčešće prijavljene nuspojave koje su se javile (10% ili više) kod liječenja lijekom Revatio u odnosu na placebo bile su glavobolja, navale crvenila, dispepsija, proljev i bol u ekstremitetu.
U ispitivanju u kojem su se procjenjivali učinci različitih razina doza sildenafila podaci o sigurnosti primjene za sildenafil u dozi od 20 mg TID (preporučena doza) i za sildenafil u dozi od 80 mg TID
(4 puta veća doza od preporučene doze) bili su dosljedni sigurnosnom profilu sildenafila utvrđenom u prethodnim ispitivanjima primjene u odraslih osoba s PAH om.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici 1 navedene su nuspojave koje su nastupile u > 1% bolesnika liječenih lijekom Revatio i koje su se javile češće (razlika > 1%) uz primjenu lijeka Revatio u peroralnim dozama od 20, 40 ili 80 mg TID u pivotalnom ispitivanju ili u kombiniranim podacima iz oba placebom kontrolirana ispitivanja u plućnoj arterijskoj hipertenziji. Nuspojave su navedene po organskim sustavima i kategorijama učestalosti (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i ≤ 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Prijave zaprimljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u kurzivu.
Tablica 1: Nuspojave opažene u odraslih osoba u placebom kontroliranim ispitivanjima primjene sildenafila kod PAH-a i nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasa organskog sustava (v14.0) | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | |
| često | celulitis, gripa, bronhitis, sinusitis, rinitis, |
| gastroenteritis | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| često | anemija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| često | retencija tekućine |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| često | nesanica, anksioznost |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| vrlo često | glavobolja |
| često | migrena, tremor, parestezija, osjećaj |
| žarenja, hipoestezija | |
| Poremećaji oka | |
| često | krvarenje mrežnice, oštećenje vida, |
| zamagljen vid, fotofobija, kromatopsija, | |
| cijanopsija, iritacija oka, očna hiperemija | |
| manje često | smanjena oštrina vida, diplopija, |
| neuobičajeni osjeti u oku | |
| nepoznato | nearterijska prednja ishemijska optička |
| neuropatija*, okluzija krvnih žila | |
| mrežnice*, poremećaj vidnog polja* | |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| često | vrtoglavica |
| nepoznato | iznenadan gubitak sluha |
| Krvožilni poremećaji | |
| vrlo često | navale crvenila |
| nepoznato | hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| često | epistaksa, kašalj, kongestija nosa |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| vrlo često | proljev, dispepsija |
| često | gastritis, gastroezofagealna refluksna |
| bolest, hemoroidi, distenzija abdomena, | |
| suha usta | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| često | alopecija, eritem, noćno znojenje |
| nepoznato | osip |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog | |
| tkiva | |
| vrlo često | bol u ekstremitetu |
| često | mialgija, bol u leđima |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| manje često | ginekomastija |
| nepoznato | prijapizam, pojačana erekcija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| često | pireksija |
* Ove nuspojave prijavljene su u bolesnika koji su uzimali sildenafil za liječenje muške erekcijske disfunkcije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U ispitivanjima na dobrovoljcima s primjenom jedne peroralne doze do 800 mg nuspojave su bile slične onima opaženima pri nižim dozama, ali se povećala stopa incidencije i težina. Kod primjene pojedinačnih peroralnih doza od 200 mg povećala se incidencija nuspojava (glavobolja, navale crvenila, omaglica, dispepsija, kongestija nosa i promjene vida).
U slučaju predoziranja po potrebi se moraju primijeniti standardne suportivne mjere. Nije za očekivati da će se dijalizom ubrzati klirens jer se sildenafil u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi i ne eliminira se mokraćom.
Farmakološka svojstva - Revatio 0,8 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Urologici; lijekovi koji se primjenjuju kod erekcijske disfunkcije, ATK oznaka: G04BE03.
Mehanizam djelovanja
Sildenafil je jak i selektivan inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) specifične za ciklički gvanozin monofosfat (cGMP). PDE5 je enzim odgovoran za razgradnju cGMP-a. Osim u kavernoznom tijelu penisa, enzim PDE5 se nalazi i u plućnim krvnim žilama. Sildenafil, stoga, povećava koncentracije cGMP-a u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila u plućima, što dovodi do njihova opuštanja. U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom to može dovesti do vazodilatacije plućnih krvnih žila te, u manjoj mjeri, do vazodilatacije u sistemskom krvotoku.
Farmakodinamički učinci
Ispitivanja in vitro su pokazala da sildenafil selektivno djeluje na enzim PDE5. Njegov učinak na PDE5 snažniji je nego na druge poznate fosfodiesteraze. Selektivnost za PDE5 je 10 puta veća nego za PDE6, enzim odgovoran je za fototransdukciju u mrežnici. Sildenafil je 80 puta selektivniji za PDE5 nego za PDE1, a više nego 700 puta selektivniji za PDE5 nego za PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11.
Posebice, sildenafil ima više od 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE3, izoformu fosfodiesteraze specifičnu za ciklički adenozin monofosfat (cAMP), koja je uključena u kontrolu kontraktilnosti srca.
Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje sistemskog krvnog tlaka, koje u većini slučajeva ne izaziva kliničke učinke. Nakon kronične primjene peroralne doze od 80 mg tri puta na dan u bolesnika sa sistemskom hipertenzijom, srednju vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti činilo je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 9,4 mmHg, odnosno 9,1 mmHg. Nakon kronične primjene peroralne doze od 80 mg tri puta na dan u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom opaženi su slabiji učinci na sniženje krvnog tlaka (sniženje i sistoličkog i dijastoličkog tlaka za
2 mmHg). Pri preporučenoj peroralnoj dozi od 20 mg tri puta na dan nije zabilježeno sniženje sistoličkog ni dijastoličkog tlaka.
Primjena jednokratne peroralne doze sildenafila do 100 mg u zdravih dobrovoljaca nije proizvela klinički značajne učinke na EKG-u. Nakon dugotrajne primjene doze od 80 mg tri puta na dan u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom nisu prijavljeni klinički značajni učinci na EKG.
U ispitivanju hemodinamičkih učinaka jedne peroralne doze od 100 mg sildenafila u 14 bolesnika s teškom bolešću koronarnih arterija (stenoza > 70% u barem jednoj koronarnoj arteriji), srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u mirovanju snižena je za 7%, a dijastoličkog za 6% u odnosu na početne vrijednosti. Srednja vrijednost plućnog sistoličkog krvnog tlaka snižena je za 9%. Sildenafil
nije pokazao učinak na minutni volumen srca i nije ometao protok krvi kroz stenozirane koronarne arterije.
Primjenom Farnsworth-Munsellovog testa 100 nijansi u nekih je ispitanika otkriven blag i prolazan poremećaj razlikovanja boja (plava/zelena) 1 sat nakon primjene doze od 100 mg. Nakon 2 sata od primjene doze ti učinci više nisu bili primjetni. Pretpostavlja se da je mehanizam ove promjene u razlikovanju boja povezan s inhibicijom enzima PDE6, koji je uključen u fototransdukcijsku kaskadu u mrežnici. Sildenafil nema učinka ni na oštrinu vida, niti na osjetljivost na kontraste. U malom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s dokumentiranom, ranom, dobno uvjetovanom degeneracijom makule (n = 9), sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije pokazao značajne promjene u provedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreža, razlikovanje boja simulacijom semafora, Humphreyev perimetar i fotostres test).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost intravenski primijenjenog sildenafila u odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)
Predviđa se da će se dozom Revatio otopine za injekciju od 10 mg postići ukupna izloženost slobodnom sildenafilu i njegovu N-dezmetil metabolitu te njihovi objedinjeni farmakološki učinci usporedivi s onima kod primjene peroralne doze od 20 mg. Ti se zaključci temelje samo na farmakokinetičkim podacima (vidjeti dio 5.2). Posljedice kasnije manje izloženosti aktivnom
N-dezmetil metabolitu, opažene nakon višekratne intravenske primjene lijeka Revatio, nisu dokumentirane. Nisu provedena klinička ispitivanja kako bi se dokazala usporediva djelotvornost tih dvaju oblika.
Ispitivanje A1481262 je bilo otvoreno kliničko ispitivanje jednokratne doze lijeka, u jednom centru, kako bi se ocijenila sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika jedne intravenske doze sildenafila (10 mg) primijenjenog u obliku bolusne injekcije u bolesnika s PAH-om koji su već primali i bili stabilni na peroralnoj terapiji lijekom Revatio u dozi od 20 mg TID.
Ukupno je 10 bolesnika s PAH-om bilo uključeno i završilo ispitivanje. Osam je ispitanika primalo bosentan, a jedan je uz bosentan i Revatio uzimao i treprostinil. Nakon davanja lijeka mjereni su krvni tlak u sjedećem i stojećem položaju i srčana frekvencija nakon 30, 60, 120, 180 i 360 minuta od primjene doze. Srednje vrijednosti promjena krvnog tlaka u sjedećem položaju u odnosu na početne vrijednosti bile su najveće 1 sat nakon primjene doze: -9,1 mmHg (SD ± 12,5) za sistolički
te -3,0 mmHg (SD ± 4,9) za dijastolički krvni tlak. Srednje vrijednosti posturalnih promjena sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka tijekom vremena su bile male (< 10 mmHg) i vratile su se prema početnim vrijednostima nakon 2 sata.
Djelotvornost peroralno primijenjenog sildenafila u odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 278 bolesnika s primarnom plućnom hipertenzijom, PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva i PAH-om koji je nastao nakon kirurškog popravka prirođenih srčanih lezija. Bolesnici su randomizirani u jednu od četiri terapijske skupine da primaju placebo, sildenafil u dozi od 20 mg, sildenafil u dozi od 40 mg ili sildenafil u dozi od 80 mg tri puta na dan. Od 278 randomiziranih bolesnika, 277 ih je primilo najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka. Populaciju uključenu u ispitivanje činilo je 68 (25%) muškaraca i 209 (75%) žena, prosječne dobi od 49 godina (raspon: 18 do 81 godina), a početna 6-minutna postignuta udaljenost hodom bila je između 100 i 450 metara (prosječno: 344 metra). 175 uključenih bolesnika (63%) imalo je dijagnozu primarne plućne hipertenzije, 84 (30%) dijagnozu PAH-a povezanog s bolešću vezivnog tkiva, a 18 (7%) dijagnozu PAH-a nastalog nakon kirurškog popravka prirođenih srčanih lezija. Većina je bolesnika imala bolest funkcionalnog stupnja II (107/277, 39%) ili III (160/277, 58%) prema klasifikaciji SZO. Srednja vrijednost 6-minutne postignute udaljenosti hodom na početku ispitivanja iznosila je 378 metara kod funkcionalnog stupnja II te 326 metara kod funkcionalnog stupnja III. Manji broj bolesnika je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog stupnja I (1/277; 0,4%) ili IV (9/277, 3%). Bolesnici s istisnom frakcijom lijeve klijetke od < 45% ili frakcijom skraćenja lijeve klijetke od < 0,2 nisu ispitivani.
Sildenafil (ili placebo) se dodavao bolesnikovoj osnovnoj terapiji, koja je mogla uključivati kombinaciju antikoagulansa, digoksina, blokatora kalcijevih kanala, diuretike ili kisik. Nije bila dopuštena primjena prostaciklina, analoga prostaciklina ni antagonista endotelinskih receptora kao dodatne terapije, kao ni nadomještanje arginina. U ispitivanje nisu uključeni bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje bosentanom.
Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena od početne do 6-minutne postignute udaljenosti hodom (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) u 12. tjednu. Statistički značajno povećanje 6MWD-a zabilježeno je u svim trima skupinama koje su primale različite doze sildenafila u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Povećanje 6MWD-a korigirano za placebo iznosilo je 45 metara (p <0,0001) u skupini liječenoj sildenafilom u dozi od 20 mg TID, 46 metara (p <0,0001) u skupini liječenoj sildenafilom u dozi od 40 mg TID te 50 metara (p <0,0001) u skupini liječenoj sildenafilom u dozi od 80 mg TID. Učinak se nije značajno razlikovao između različitih doza sildenafila. U bolesnika čiji je početni 6MWD bio slab, < 325 metara, opažena je poboljšana djelotvornost kod primjene viših doza (poboljšanje korigirano za placebo za 58 metara pri dozi od 20 mg TID, za 65 metara pri dozi od
40 mg TID te za 87 metara pri dozi od 80 mg TID).
Prilikom analize prema SZO funkcionalnom stupnju opaženo je statistički značajno povećanje 6MWD-a u skupini koja je primala dozu od 20 mg. Opaženo povećanje korigirano za placebo je u funkcionalnom stupnju II iznosilo 49 metara (p = 0,0007), a u stupnju III 45 metara (p = 0,0031).
Poboljšanje 6MWD-a bilo je vidljivo nakon 4 tjedna liječenja i taj je učinak bio održan u 8. i u
12. tjednu. Rezultati su u pravilu bili dosljedni u podskupinama prema etiologiji (primarni i PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva), funkcionalnom stupnju po SZO-u, spolu, rasi, lokaciji, prosječnom plućnom arterijskom tlaku i indeksu plućnog krvožilnog otpora.
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika na svim dozama sildenafila postignuto je statistički značajno sniženje srednje vrijednosti plućnog arterijskog tlaka i plućnog krvožilnog otpora. Učinci liječenja na srednju vrijednost plućnog arterijskog tlaka, korigirani za placebo, bili
su -2,7 mmHg (p = 0,04) kod primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -3,0 mmHg (p = 0,01) kod primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te -5,1 mmHg (p < 0,0001) kod primjene sildenafila u dozi od 80 mg TID. Učinci liječenja na plućni krvožilni otpor, korigirani za placebo, bili su -178 dyn.s/cm5 (p=0,0051) kod primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -195 dyn.s/cm5 (p=0,0017) kod primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te -320 dyn.s/cm5 (p < 0,0001) kod primjene sildenafila u dozi od
80 mg TID. Postotno smanjenje plućnog krvožilnog otpora nakon 12 tjedana primjene sildenafila u dozama od 20 mg, 40 mg odnosno 80 mg TID (11,2%, 12,9% odnosno 23,3%) bilo je razmjerno veće od smanjenja sustavnog krvožilnog otpora (7,2%, 5,9% odnosno 14,4%). Nije poznat učinak sildenafila na smrtnost.
Poboljšanje za najmanje jedan SZO funkcionalni stupanj pokazao je u 12. tjednu veći postotak bolesnika na svakoj dozi sildenafila (tj. u 28% ispitanika koji su primali dozu od 20 mg, u 36% koji su primali dozu od 40 mg i u 42% ispitanika koji su primali dozu od 80 mg TID), u usporedbi s placebom (7%). Odgovarajući omjeri izgleda bili su 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).
Podaci o dugoročnom preživljenju u populaciji prethodno neliječenih bolesnika
Bolesnici uključeni u pivotalno ispitivanje s peroralnom primjenom lijeka bili su pogodni za ulazak u dugotrajan produžetak otvorenog ispitivanja. Nakon 3 godine je 87% bolesnika primalo dozu od
80 mg TID. U pivotalnom je ispitivanju lijekom Revatio liječeno ukupno 207 bolesnika te je procjenjivano njihovo dugoročno preživljenje tijekom najmanje 3 godine. U ovoj je populaciji jednogodišnje preživljenje procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom iznosilo 96%, dvogodišnje 91%, a trogodišnje 82%. U bolesnika sa SZO funkcionalnim stupnjem II na početku ispitivanja jednogodišnje je preživljenje iznosilo 99%, dvogodišnje 91%, a trogodišnje 84%, dok je u bolesnika sa SZO funkcionalnim stupnjem III jednogodišnje preživljenje iznosilo 94%, dvogodišnje 90%, a trogodišnje 81%.
Djelotvornost peroralno primijenjenog sildenafila u odraslih bolesnika s PAH-om (kada se primjenjuje u kombinaciji s epoprostenolom)
Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s 267 bolesnika s PAH-om koji su bili stabilizirani na intravenskoj terapiji epoprostenolom. Obuhvaćeni su bili bolesnici s primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (212/267, 79%) i PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva (55/267, 21%). Većina bolesnika imala je bolest funkcionalnog stupnja II (68/267, 26%) ili III (175/267, 66%) prema SZO klasifikaciji. Manji broj bolesnika je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog stupnja I (3/267, 1%) ili IV (16/267, 6%), dok za nekoliko bolesnika nije bio poznat funkcionalni stupanj bolesti (5/267, 2%). Bolesnici su randomizirani na placebo ili sildenafil (u fiksnoj titraciji počevši od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta na dan, ovisno o podnošljivosti) u kombinaciji s epoprostenolom koji se primjenjivao intravenski.
Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena od početne do 6-minutne postignute udaljenosti hodom u 16. tjednu. Ustanovljena je statistički značajna korist primjene sildenafila u usporedbi s placebom u 6-minutnoj postignutoj udaljenosti hodom. Opaženo je prosječno, za placebo korigirano povećanje prehodane udaljenosti od 26 metara u korist sildenafila (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). U bolesnika koji su na početku ispitivanja mogli prehodati udaljenost od ≥ 325 metara, učinak liječenja iznosio je 38,4 metra u korist sildenafila; u bolesnika koji su na početku ispitivanja mogli prehodati udaljenost od < 325 metara, učinak liječenja iznosio je 2,3 metra u korist placeba. U bolesnika s primarnim
PAH-om je učinak liječenja bio 31,1 metar, u usporedbi sa 7,7 metara u bolesnika s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva. S obzirom na mali uzorak, razlika u rezultatima između ovih randomizacijskih podskupina mogla je nastati slučajno.
U bolesnika liječenih sildenafilom postignuto je statistički značajno sniženje srednje vrijednosti plućnog arterijskog tlaka u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Opažena je srednja, placebo korigirana, vrijednost učinka liječenja od -3,9 mmHg u korist sildenafila (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundarni ishod bilo je vrijeme do kliničkog pogoršanja, definirano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave događaja kliničkog pogoršanja (smrt, presađivanje pluća, uvođenje liječenja bosentanom ili kliničko pogoršanje koje je zahtijevalo promjenu terapije epoprostenolom). Liječenje sildenafilom značajno je odgodilo vrijeme do kliničkog pogoršanja PAH-a u usporedbi s placebom (p = 0,0074). U skupini koja je primala placebo epizode kliničkog pogoršanja doživjela su 23 ispitanika (17,6%), u usporedbi s 8 ispitanika u skupini liječenoj sildenafilom (6,0%).
Podaci o dugoročnom preživljenju u ispitivanju u kojemu se kao osnovni lijek primjenjivao epoprostenol
Bolesnici uključeni u ispitivanje dodatnog liječenja epoprostenolom bili su pogodni za ulazak u dugotrajan produžetak otvorenog ispitivanja. Nakon 3 godine je 68% bolesnika primalo dozu od
80 mg TID. U inicijalnom su ispitivanju lijekom Revatio liječena ukupno 134 bolesnika te je praćeno njihovo dugoročno preživljenje tijekom najmanje 3 godine. U ovoj je populaciji jednogodišnje preživljenje procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom iznosilo 92%, dvogodišnje 81%, a trogodišnje 74%.
Djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s PAH-om (kada se primjenjuje u kombinaciji s bosentanom)
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 103 klinički stabilna bolesnika s PAH-om (WHO FC II i III) liječenih bosentanom najmanje tri mjeseca. Bolesnici s PAH-om uključivali su one s primarnim PAH-om i one s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva. Bolesnici su randomizirani u skupine sa placebom ili sa sildenafilom (20 mg tri puta na dan) u kombinaciji s bosentanom (62,5-125 mg dva puta na dan). Primarni ishod za djelotvornost bila je promjena od početne vrijednosti 6MWD-a u 12. tjednu. Rezultati pokazuju da nema značajne razlike u srednjoj vrijednosti promjene u 6MWD-u u odnosu na početne vrijednosti između sildenafila (20 mg tri puta na dan) i placeba (13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12) i 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95)).
Razlike u 6MWD-u zapažene su između bolesnika s primarnim PAH-om i bolesnika s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva. Za ispitanike s primarnim PAH-om (67 ispitanika), srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) i 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) za skupinu koja je primala placebo.
Međutim, za ispitanike s PAH-om povezanim s bolešću vezivnog tkiva (36 ispitanika), srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti bile su -18,32 m i 17,50 m za skupinu koja je primala sildenafil, odnosno placebo.
Ukupno rečeno, općenito su nuspojave bile slične između dvije terapijske skupine (sildenafil plus bosentan u odnosu na sam bosentan) i sukladne poznatom sigurnosnom profilu sildenafila kada je primijenjen kao monoterapija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Učinci na smrtnost u odraslih osoba s PAH-om
Ispitivanje za istraživanje učinaka različitih razina doza sildenafila na smrtnost u odraslih osoba s PAH-om provedeno je nakon opažanja većeg rizika od smrtnosti u pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali visoku dozu sildenafila TID, na temelju tjelesne težine, u usporedbi s onim bolesnicima koji su uzimali nižu dozu u dugotrajnom produžetku pedijatrijskog kliničkog ispitivanja.
Ispitivanje je bilo randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim skupinama u 385 odraslih osoba s PAH-om. Bolesnici su bili nasumice dodijeljeni u omjeru 1:1:1 jednoj od tri skupine formirane prema doziranju (5 mg TID (4 puta niža doza od preporučene doze), 20 mg TID (preporučena doza) i 80 mg TID (4 puta veća doza od preporučene doze)). Ukupno, većina ispitanika nije prethodno bila liječena radi PAH-a (83,4 %). Kod većine ispitanika je etiologija PAH-a bila idiopatska (71,7 %).
Najčešća funkcionalna klasa prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) bila je funkcionalna klasa III (57,7 % ispitanika). Sve tri ispitivane skupine bile su dobro uravnotežene s obzirom na početne vrijednosti demografskih karakteristika podskupina vezane uz povijest liječenja PAH-a i etiologiju PAH-a, kao i kategorije funkcionalnih klasa prema kriterijima SZO-a.
Stope smrtnosti iznosile su 26,4 % (n = 34) za dozu od 5 mg TID, 19,5 % (n = 25) za dozu od 20 mg TID i 14,8 % (n = 19) za dozu od 80 mg TID.
Pedijatrijska populacija
Perzistentna plućna hipertenzija u novorođenčadi
Randomizirano dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s dvije paralelne skupine, bilo je provedeno u 59 novorođenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (engl. persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) ili hipoksičnim zatajenjem pluća (engl. hypoxic respiratory failure, HRF) u riziku za PPHN s oksigenacijskim indeksom (OI) >15 i <60.
Primarni cilj je bio procjena djelotvornosti i sigurnosti i.v. sildenafila kad je dodan inhalacijskom dušikovom oksidu u usporedbi sa dušikovim oksidom kad je primijenjen sam.
Koprimarne mjere ishoda bile su stopa neuspjeha u liječenju, definiranog kao potreba za dodatnim liječenjem PPHN, potreba za izvantjelesnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ili smrt tijekom trajanja ispitivanja; kao i trajanje liječenja inhalacijskim dušikovim oksidom (iNO) nakon početka i.v. primjene ispitivanog lijeka bolesnicima koji nisu imali neuspjeh u liječenju. Razlika u stopi neuspjeha u liječenju nije bila statistički značajna između dvije liječene skupine (27,6% u skupini koja je primala iNO + i.v. sildenafil i 20,0% u skupini koja je primala iNO + placebo). Za bolesnike koji nisu imali neuspjeh u liječenju, srednja vrijednost trajanja primjene iNO terapije nakon početka i.v. primjene ispitivanog lijeka bila je ista, otprilike 4,1 dan, za obje skupine.
Štetni događaji nastali tijekom liječenja i ozbiljni štetni događaji prijavljeni su kod 22 (75,9%) odnosno 7 (24,1%) ispitanika u skupini liječenoj sa iNO + i.v. sildenafil, i kod 19 (63,3%) odnosno 2 (6,7%) ispitanika u skupini liječenoj sa iNO + placebo. Najčešće prijavljeni štetni događaji nastali tijekom liječenja u skupini liječenoj sa iNO + i.v. sildenafil bili su hipotenzija (8 [27,6%] ispitanika), hipokalemija (7 [24,1%] ispitanika), anemija i sindrom apstinencije od lijeka (4 [13,8%] ispitanika) te bradikardija (3 [10,3%] ispitanika), dok su u skupini liječenoj sa iNO + placebo prijavljeni štetni događaji bili pneumotoraks (4 [13,3%] ispitanika), anemija, edem, hiperbilirubinemija, povećane vrijednosti C-reaktivnog proteina i hipotenzija (3 [10,0%] ispitanika) (vidjeti dio 4.2).
Apsorpcija
Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti sildenafila nakon peroralne primjene je 41% (raspon 25-63%). U ispitivanju A1481262 zabilježeni su Cmax od 248 ng/ml, klirens od 30,3 l/h i AUC(0-8) od 330 ng.h/ml. Cmax N-dezmetil metabolita iznosio je 30,8 ng/ml, a AUC(0-8) 147 ng.h/ml.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije sildenafila u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) je 105 l, što ukazuje na to da se on raspodjeljuje u tkiva. Nakon peroralnih doza od 20 mg tri puta na dan, srednja vrijednost najveće ukupne koncentracije sildenafila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 113 ng/ml. Sildenafil i njegov glavni N-dezmetil metabolit u cirkulaciji se približno 96% vežu za proteine plazme. Vezanje za proteine ne ovisi o ukupnoj koncentraciji lijeka.
Biotransformacija
Sildenafil se pretežno metabolizira pomoću jetrenih mikrosomalnih izoenzima CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (manji put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan sildenafilu, a njegova in vitro potencija za PDE5 iznosi oko 50% potencije osnovnog spoja. N-dezmetil metabolit se dalje metabolizira, uz terminalni poluvijek od približno 4 sata. U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom plazmatske koncentracije N-dezmetil metabolita iznose približno 72% koncentracije sildenafila nakon primjene peroralne doze od 20 mg tri puta na dan (što čini doprinos od 36% farmakološkim učincima sildenafila). Nije poznat posljedični učinak na djelotvornost. U zdravih su dobrovoljaca razine
N-dezmetil metabolita u plazmi nakon intravenske primjene značajno niže od onih opaženih nakon peroralne primjene. U stanju dinamičke ravnoteže koncentracije N-dezmetil metabolita nakon intravenske primjene iznose približno 16% koncentracije sildenafila, dok nakon peroralne primjene one iznose 61% koncentracije sildenafila.
Eliminacija
Ukupan klirens sildenafila iz tijela iznosi 41 l/h, uz posljedični poluvijek u terminalnoj fazi od 3 do 5 sati. Nakon peroralne ili intravenske primjene sildenafil se izlučuje u obliku metabolita pretežito fecesom (oko 80% primijenjene peroralne doze) te u manjoj mjeri mokraćom (oko 13% primijenjene peroralne doze).
Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika
Starije osobe
Zdravi stariji dobrovoljci (65 ili više godina) su imali smanjen klirens sildenafila, što je rezultiralo približno 90% višim plazmatskim koncentracijama sildenafila i aktivnog N-dezmetil metabolita u odnosu na one u zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog dobno uvjetovanih razlika u vezanju za proteine u plazmi, odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi iznosilo je oko 40%.
Insuficijencija bubrega
U dobrovoljaca s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml/min) farmakokinetika sildenafila nije se promijenila nakon jedne peroralne doze od 50 mg. U dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultiralo srednjom vrijednošću povećanja AUC od 100%, a Cmax od 88% u usporedbi s dobrovoljcima bez oštećenja bubrega podudarnima s obzirom na dob. Osim toga, vrijednosti AUC i Cmax N-dezmetil metabolita bile su značajno povećane (200% odnosno 79%) u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega.
Insuficijencija jetre
U dobrovoljaca s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultiralo povećanjem AUC (85%) i Cmax (47%) u usporedbi s dobrovoljcima bez oštećenja jetre podudarnima s obzirom na dob. Osim toga, vrijednosti AUC i Cmax N-dezmetil
metabolita bile su značajno povećane (154% odnosno 87%) u ispitanika s cirozom u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre. Nije ispitivana farmakokinetika sildenafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.
Populacijska farmakokinetika
U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su u ispitivanom rasponu peroralnih doza od 20 do 80 mg tri puta na dan bile 20-50% više nego u zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti Cmin bile su dvostruko veće nego u zdravih dobrovoljaca. Oba nalaza upućuju na manji klirens i/ili veću bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne primjene u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Farmaceutski podaci - Revatio 0,8 mg/ml
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ni otapalima za intravensku primjenu osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Jedno pakiranje sadrži jednu prozirnu staklenu bočicu od 20 ml (staklo tipa I), s klorobutilnim gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem.
i druga rukovanja lijekom
Lijek nije potrebno razrjeđivati niti pripremati prije primjene.
Jedna bočica od 20 ml sadrži 10 mg sildenafila (u obliku sildenafilcitrata). Za preporučenu dozu od 10 mg potreban je volumen od 12,5 ml, koji se primjenjuje u obliku intravenske bolusne injekcije.
Dokazana je kemijska i fizikalna kompatibilnost sa sljedećim otapalima: 5 %-tnom otopinom glukoze
0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida
otopinom Ringerovog laktata
5 %-tnom otopinom glukoze/ 0,45 %-tnom otopinom natrijevog klorida 5 %-tnom otopinom glukoze/ otopinom Ringerovog laktata
5 %-tnom otopinom glukoze/ otopinom kalijevog klorida od 20 mEq
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.