• Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima.

• Liječenje krvarenja u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima.

• Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika koji nemaju hemofiliju, ali imaju stečene inhibitore koagulacijskog faktora VIII.

• Profilaksa u kirurškim zahvatima u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima. FEIBA se može koristiti u svim dobnim skupinama.

Liječenje ovim lijekom smiju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju poremećaja koagulacije.

Doziranje

Doziranje i trajanje liječenja ovise o težini poremećaja hemostaze, mjestu i opsežnosti krvarenja te bolesnikovom kliničkom stanju.

Pri doziranju i odreĊivanju učestalosti primjene potrebno se uvijek voditi kliničkom djelotvornošću za svaki pojedinačni slučaj.

Kao opća smjernica, preporučuje se doza od 50 do 100 U lijeka FEIBA po kg tjelesne težine; pojedinačna doza od 100 U/kg tjelesne težine i najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smiju se prekoračiti, osim u slučajevima kada je zbog težine krvarenja opravdana primjena viših doza. Vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo primjene lijeka FEIBA u djece ispod 6 godina starosti je ograničeno; potrebno je primijeniti isti režim doziranja kao u odraslih, ali prilagoditi ga kliničkom stanju djeteta.

1. Spontano krvarenje Krvarenje u zglobovima, mišićima i mekim tkivima

   Kod manjih do umjerenih krvarenja preporučuje se doza od 50 do 75 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati. Liječenje je potrebno nastaviti sve do nastupa jasnog kliničkog poboljšanja, kao što je popuštanje bolova, smanjenje otoka ili povećanje mobilnosti zgloba.

   Kod teških krvarenja u mišićima i mekim tkivima, kao što su retroperitonealna krvarenja, preporučuje se doza od 100 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati.

   Krvarenje u sluznicama

   Preporučuje se doza od 50 U/kg tjelesne težine u razmacima od 6 sati uz pažljivi nadzor bolesnika (vizualni nadzor krvarenja, ponovljena odreĊivanja hematokrita). Ako krvarenje ne prestane, doza se može povećati na 100 U/kg tjelesne težine. Ipak, najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoračiti.

   Ostala teška krvarenja

   Za teška krvarenja, kao što su krvarenja središnjeg živčanog sustava, preporučuje se doza od 100 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati. U pojedinačnim slučajevima, FEIBA se može primjenjivati u razmacima od 6 sati do pojave jasnog kliničkog poboljšanja (Najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoračiti!).

2. Kirurški zahvati

   U kirurškim intervencijama može se prije samog zahvata primijeniti početna doza od 100 U/kg tjelesne težine, a sljedeća doza od 50 do 100 U/kg tjelesne težine može se primijeniti nakon

   6 do 12 sati. Doza održavanja nakon kirurškog zahvata, 50 do 100 U/kg tjelesne težine, može se primijeniti u razmacima od 6 do 12 sati; doziranje, razmaci izmeĊu primjene doza kao i trajanje liječenja prije i nakon zahvata trebaju biti u skladu sa zahtjevima samog kirurškog postupka, općim stanjem bolesnika i kliničkom djelotvornošću u svakom pojedinačnom slučaju (Najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoračiti!).

3. Profilaksa u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima Profilaksa krvarenja u bolesnika s visokim titrom inhibitora i učestalim krvarenjima nakon što liječenje metodom indukcije imunotolerancije (ITI – engl. immune tolerance induction) nije bilo uspješno ili kad liječenje tom metodom nije indicirano:

   preporučuje se doza od 70 do 100 U/kg tjelesne težine svaki drugi dan. Doza se prema potrebi može povećati do 100 U/kg tjelesne težine po danu ili se može postupno sniziti.

   Profilaksa krvarenja u bolesnika s visokim titrom inhibitora tijekom liječenja metodom indukcije imunotolerancije (ITI):

   FEIBA se može primijeniti istodobno s koagulacijskim faktorom VIII, u dozi od 50 do 100 U/kg tjelesne težine, dva puta na dan sve dok se titar inhibitora koagulacijskog faktora VIII ne smanji do

   < 2 BU*.

   * 1 Bethesda jedinica (BU – engl. Bethesda Unit) definira se kao količina antitijela koja će inhibirati 50 % aktivnosti koagulacijskog faktora VIII u inkubiranoj plazmi (2 sata na 37 °C).

4. Primjena lijeka FEIBA u posebnih skupina bolesnika

Za podatke o bolesnicima s hemofilijom B s inhibitorima koagulacijskog faktora IX, vidjeti dio 5.1.

Lijek FEIBA se takoĊer koristio u kombinaciji s koncentratima koagulacijskog faktora VIII, u dugotrajnom liječenju kako bi se postiglo potpuno i trajno uklanjanje inhibitora koagulacijskog faktora VIII.

U lučaju neodgovarajućeg odgovora na lijek, preporučuje se odreĊivanje broja trombocita, jer se smatra da je za djelotvornost lijeka nužan dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita.

Zbog kompleksnog mehanizma djelovanja, nije dostupno izravno praćenje djelatnih tvari. Ispitivanja koagulacije kao što su vrijeme zgrušavanja pune krvi (WBCT – engl. whole blood coagulation time), tromboelastogram (TEG – engl. thromboelastogram, r-vrijednost) te aPTT obično ukazuju samo na blago smanjenje i ne moraju nužno odgovarati kliničkoj djelotvornosti. Stoga ova ispitivanja imaju mali značaj u nadzoru liječenja lijekom FEIBA. Vidjeti dio 4.4.

Način primjene

Primijeniti sporom infuzijom intravenski. Brzina infuzije ne smije biti veća od 2 U/kg tjelesne težine po minuti.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

FEIBA se ne smije primjenjivati u sljedećim slučajevima, ako su dostupne terapijske alternative:

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK).

• Akutna tromboza ili embolija (uključujući infarkt miokarda).

  Vidjeti dio 4.4.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

UPOZORENJA

Reakcije preosjetljivosti

FEIBA može izazvati naglu pojavu reakcija preosjetljivosti alergijskog tipa koje su uključivale urtikariju, angioedem, gastrointestinalne manifestacije, bronhospazam i hipotenziju; ove reakcije mogu biti teške i sistemske (npr. anafilaksija s urtikarijom i angioedemom, bronhospazam i cirkulacijski šok). Postoje izvještaji o ostalim reakcijama na infuziju kao što su zimica, pireksija i hipertenzija.

Bolesnici moraju biti upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao npr. eritem, kožni osip, generalizirana urtikarija, pruritus, otežano disanje/dispneja, stezanje u prsima, opća nelagoda, omaglica i pad krvnog tlaka sve do alergijskog šoka.

U slučaju prvih znakova ili simptoma reakcije na infuziju/reakcije preosjetljivosti, primjenu lijeka FEIBA mora se odmah prekinuti i prema potrebi zatražiti liječničku pomoć.

Prilikom razmatranja ponovnog izlaganja lijeku FEIBA kod bolesnika sa sumnjom na preosjetljivost na lijek ili neku od sastavnih tvari, mora se oprezno procijeniti očekivanu korist ili rizik ponovne primjene, uzimajući pri tome u obzir bolesnikov poznati tip preosjetljivosti ili sumnju na isti (alergijski ili ne-alergijski) uz moguće dodatno liječenje i/ili preventivno liječenje ili liječenje nekim drugim lijekovima.

Trombotski i tromboembolijski dogaĊaji

Tijekom liječenja lijekom FEIBA zabilježeni su trombotski i tromboembolijski dogaĊaji, uključujući diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK), vensku trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda i moždani udar.

Neki od navedenih dogaĊaja pojavili su se pri dozama većim od 200 U/kg/dan ili u bolesnika s ostalim rizičnim čimbenicima (uključujući DIK, uznapredovalu aterosklerotsku bolest, nagnječenja ili septikemiju) za tromboembolijske dogaĊaje. Istodobna primjena rekombinantnog faktora VIIa (rFVIIa) vjerojatno povećava rizik za razvoj tromboembolijskog dogaĊaja. Rizik od trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja može biti povećan uz primjenu visokih doza lijeka FEIBA. Moguće postojanje takvih rizičnih čimbenika potrebno je uvijek uzeti u obzir u bolesnika s priroĊenom i stečenom hemofilijom.

Bolesnicima s povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija FEIBA se mora primjenjivati s osobitim oprezom i samo u slučaju kad druge terapijske mjere nisu dostupne. To uključuje izmeĊu

ostalog bolesnike koji u anamnezi imaju koronarnu srčana bolest, bolest jetre, DIK, arterijsku ili vensku trombozu, imobilizaciju nakon kirurškog zahvata, starije bolesnike i novoroĊenčad.

Trombotska mikroangiopatija (TMA) nije zabilježena u kliničkom ispitivanju s lijekom FEIBA. Slučajevi trombotske mikroangiopatije zabilježeni su u kliničkom ispitivanju s emicizumabom u kojem su ispitanici primili lijek FEIBA kao dio režima liječenja kod probojnog krvarenja. Sigurnost i djelotvornost lijeka FEIBA kod probojnog krvarenja u bolesnika koji primaju emicizumab nije još ustanovljena. Stoga je potrebna procjena koristi i rizika primjene lijeka FEIBA u bolesnika koji primaju emicizumab te bolesnici moraju biti pod pomnim nadzorom liječnika (takoĊer vidjeti dio 4.5).

U slučaju pojave znakova ili simptoma trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mjere.

Pojedinačna doza od 100 U/kg tjelesne težine i dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoračiti, osim u slučajevima kada je zbog težine krvarenja opravdana primjena većih doza.

Kada se koristi za zaustavljanje krvarenja, lijek se smije primjenjivati samo onoliko dugo koliko je apsolutno neophodno za postizanje željenog učinka liječenja.

Nadzor liječenja

Pojedinačne doze od 100 U/kg tjelesne težine i dnevne doze od 200 U/kg tjelesne težine ne smiju se prekoračiti. Bolesnike koji primaju 100 U/kg tjelesne težine ili više mora se posebno pratiti, osobito zbog mogućeg razvoja DIK-a i/ili akutne koronarne ishemije i simptoma drugih trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja. Visoke doze lijeka FEIBA smiju se davati samo onoliko dugo koliko je apsolutno neophodno da se zaustavi krvarenje.

U slučaju klinički značajnih promjena krvnog tlaka ili brzine pulsa, respiratornog distresa, kašlja ili boli u prsima, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mjere. Značajni laboratorijski indikatori razvoja DIK-a su smanjenje vrijednosti fibrinogena, smanjeni broj trombocita i/ili postojanje raspadnih produkata fibrina/fibrinogena (FDP – engl. fibrin/fibrinogen degradation products). Ostali pokazatelji za DIK su nedvojbeno produženo trombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme ili aPTT. U bolesnika s hemofilijom s inhibitorima ili sa stečenim ihibitorima koagulacijskih faktora VIII, IX i/ili XI, aPTT je produžen zbog podležeće bolesti.

Bolesnici s hemofilijom s inhibitorima ili sa stečenim inhibitorima koagulacijskih faktora koji su liječeni lijekom FEIBA, mogu imati povećanu sklonost krvarenju kao i povećani rizik od tromboze u isto vrijeme.

Laboratorijska ispitivanja i klinička djelotvornost

In vitro ispitivanja, kao što su aPTT, vrijeme zgrušavanja pune krvi (WBCT) i tromboelastogram (TEG) kao dokaz djelotvornosti ne moraju odgovarati kliničkoj slici. Stoga pokušaji normaliziranja tih vrijednosti povećanjem doze lijeka FEIBA ne mogu biti uspješni te se čak strogo odbacuju zbog potencijalnog rizika od razvoja DIK-a uzrokovanog predoziranjem.

Značaj broja trombocita

U slučaju neodgovarajućeg odgovora na liječenje lijekom FEIBA, preporučuje se kontrola broja trombocita, jer se dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita smatra neophodnim za djelotvornost lijeka FEIBA.

MJERE OPREZA

Trombotske i tromboembolijske komplikacije

U sljedećim slučajevima lijek FEIBA se primjenjuje samo ako se na liječenje odgovarajućim koncentratima koagulacijskog faktora ne može očekivati odgovor, npr. zbog visokog titra inhibitora i krvarenja opasnog po život ili rizika od krvarenja (npr. nakon traume ili kirurškog zahvata):

• Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK): laboratorijski nalazi i/ili klinički simptomi.

• Oštećenje jetre: zbog odgoĊenog klirensa aktiviranih koagulacijskih faktora, bolesnici s oštećenom funkcijom jetre imaju povećan rizik od razvoja DIK-a.

• Koronarna srčana bolest, akutna tromboza i/ili embolija.

Bolesnike koji primaju lijek FEIBA mora se pratiti na razvoj DIK-a, akutne koronarne ishemije i znakove i simptome drugih trombotskih ili tromboembolijskih dogaĊaja. Infuziju se mora odmah zaustaviti pri prvim znakovima ili simptomima trombotskih ili tromboembolijskih dogaĊaja i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mjere.

NeusklaĊen odgovor na lijekove koji djeluju protiv inhibitora

Zbog specifičnosti u svakog pojedinog bolesnika, odgovor na lijek koji djeluje protiv inhibitora može varirati te u odreĊenom stanju krvarenja u nekih bolesnika odgovor na jedan lijek može biti nedovoljan, dok na drugi može biti odgovarajući. Ako je nedovoljan odgovor na jedan lijek, potrebno je uzeti u razmatranje primjenu drugog lijeka.

Anamnestički odgovori

Primjena lijeka FEIBA bolesnicima s inhibitorima može rezultirati početnim „anamnestičkim“ porastom razina inhibitora. Inhibitori se tijekom vremena mogu smanjiti nakon kontinuirane primjene lijeka FEIBA. Klinički i literaturni podaci ukazuju da djelotvornost lijeka FEIBA nije smanjena.

Interferencija s laboratorijskim testovima

Nakon primjene visokih doza lijeka FEIBA, prolazno povišenje pasivno prenesenih antitijela na površinski antigen hepatitis B virusa može dovesti do pogrešnog tumačenja pozitivnog rezultata serološkog testiranja.

FEIBA sadrži izohemaglutinine krvne grupe (anti-A i anti-B). Pasivno prenesena antitijela na površinski antigen eritrocita npr. A, B, D mogu interferirati s nekim serološkim ispitivanjima za antitijela eritrocita, kao što je antiglobulinski test (Coombsov test).

Pedijatrijska populacija

Prikazi slučajeva i ograničena klinička ispitivanja ukazuju da se FEIBA može primjenjivati djeci ispod 6 godina starosti. Potrebno je primijeniti isti režim doziranja kao u odraslih, ali prilagoĊeno kliničkom stanju djeteta.

Stariji

Postoje samo ograničeni klinički podaci o primjeni lijeka FEIBA u starijih bolesnika. Profilaksa u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima

Budući da je ova bolest rijetka, dostupni su samo ograničeni klinički podaci o profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom B (literaturni prikazi slučajeva, n = 6, podaci iz kliničkog ispitivanja profilakse 090701, n = 1 i PASS-EU-006, n = 1).

Prijenos infektivnih uzročnika

Kako bi se spriječile infekcije koje bi mogle nastati zbog primjene lijekova koji su proizvedeni iz ljudske krvi ili plazme koriste se sljedeće standardne mjere: selekcija donatora, skrining individualnih donacija i sakupljene plazme („pool“ plazme) na prisutnost specifičnih markera infekcije te primjena učinkovitih koraka u proizvodnji kojima se inaktiviraju/uklanjaju virusi. Unatoč navedenome, kod primjene lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, ne može se u potpunosti isključiti mogući prijenos infektivnih uzročnika. To se takoĊer odnosi na nepoznate ili novonastale viruse i ostale patogene.

Poduzete mjere se smatraju učinkovitima protiv virusa s ovojnicom, kao što su HIV, HBV i HCV te virusa bez ovojnice, npr. HAV. Poduzete mjere mogu biti ograničeno učinkovite protiv virusa bez ovojnice poput parvovirusa B19. Infekcija parvovirusom B19 može biti ozbiljna u trudnica (fetalna infekcija) te u pojedinaca s imunodeficijencijom ili povećanom eritropoezom (npr. kod hemolitičke anemije).

U bolesnika koji redovito/ponavljano primaju lijekove dobivene iz ljudske plazme, uključujući i lijek FEIBA, potrebno je razmotriti odgovarajuće cijepljenje (protiv hepatitisa A i B).

Natrij

500 U

FEIBA sadrži približno 40 mg natrija po bočici, što odgovara 2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

1000 U

FEIBA sadrži približno 80 mg natrija po bočici, što odgovara 4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

2500 U

FEIBA sadrži približno 200 mg natrija po bočici, što odgovara 10 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja kombinirane ili sekvencijalne primjene lijeka FEIBA i rekombinantnog faktora VIIa, antifibrinolitika ili emicizumaba.

Mora se uzeti u obzir moguća pojava tromboembolijskih dogaĊaja kada se primjenjuju sustavni antifibrinolitici kao što su traneksamatna kiselina i aminokaproatna kiselina tijekom liječenja lijekom FEIBA. Stoga se antifibrinolitici ne smiju primjenjivati približno 6 do 12 sati nakon primjene lijeka FEIBA. Sukladno dostupnim in vitro podacima i kliničkim opažanjima ne može se isključiti moguća interakcija u slučaju istodobne primjene rekombinantnog FVIIa (što potencijalno rezultira štetnim dogaĊajem kao što je tromboembolijski dogaĊaj).

Tijekom dva klinička ispitivanja s emicizumabom 23 ispitanika koja su primala profilaksu emicizumaba primila su i lijek FEIBA radi liječenja 78 dogaĊaja probojnog krvarenja. 59 od 78 dogaĊaja krvarenja liječeno je prosječnom dnevnom dozom od ≤ 100 U/kg/dan ≤ 2 dana bez komplikacija trombotske mikroangiopatije. 19 od 78 dogaĊaja krvarenja liječeno je dozom

> 100 U/kg/dan > 1 dana s pojavom komplikacije trombotske mikroangiopatije kod 3 bolesnika (od kojih su 2 bolesnika primila i rFVIIa za isti dogaĊaj krvarenja). Vidjeti dio 4.4.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka FEIBA trudnicama. Liječnici moraju odvagnuti moguće rizike i propisati lijek FEIBA samo u slučaju jasne potrebe, a pri tome moraju uzeti u obzir činjenicu da tijekom trudnoće postoji povećani rizik od tromboembolijskih dogaĊaja te je nekoliko komplikacija u trudnoći povezano s povećanim rizikom od DIK-a.

Dojenje

Nema odgovarajućih podataka o primijeni lijeka FEIBA dojiljama. Koagulacijski faktori su velike molekule bjelančevina; stoga je vjerojatno da će količina u majčinom mlijeku biti vrlo niska.

MeĊutim, kako nema dostupnih podataka, liječnici moraju odvagnuti moguće rizike i propisati lijek FEIBA samo u slučaju jasne potrebe, a pri tome moraju uzeti u obzir činjenicu da tijekom razdoblja nakon poroda postoji povećani rizik od tromboembolijskih dogaĊaja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja lijeka FEIBA na životinjama u pogledu reproduktivne toksičnosti, a učinci lijeka FEIBA na podlost nisu utvrĊeni u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Vidjeti dio 4.4 za informacije o infekciji parvovirusom B19.

FEIBA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

FEIBA može izazvati naglu pojavu reakcija preosjetljivosti alergijskog tipa koje su uključivale urtikariju, angioedem, poremećaje gastrointestinalnog sustava, bronhospazam i pad krvnog tlaka; ove reakcije mogu biti teške i sustavne (npr. anafilaksija s urtikarijom i angioedemom, bronhospazam i cirkulatorni šok). Vidjeti takoĊer dio 4.4. Reakcije preosjetljivosti.

Nuspojave navedene u ovom dijelu zabilježene su nakon stavljanja lijeka u promet kao i tijekom ispitivanja lijeka FEIBA koji se koristio u liječenju epizoda krvarenja u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s hemofilijom A ili B i inhibitorima na faktore VIII ili IX. Jedno ispitivanje uključivalo je i bolesnike sa stečenom hemofilijom koji su imali inhibitore faktora VIII (2 od 49 bolesnika). Dodane su i nuspojave iz trećeg ispitivanja u kojem se usporeĊivala profilaksa s liječenjem po potrebi.

Kategorije učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ≥ 1/10

često ≥ 1/100 i < 1/10 manje često ≥ 1/1000 i < 1/100 rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000 vrlo rijetko < 1/10 000

nepoznato ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

M E D

* Nije moguća precizna procjena učestalosti nuspojava iz dostupnih podataka.

a Porast titra inhibitora (anamnestički odgovor) [nije preporučeni MedDRA izraz] je porast prethodno postojećeg titra inhibitora koji se javlja nakon primjene lijeka FEIBA. Vidjeti dio 4.4.

b Nuspojave zabilježene u originalnom ispitivanju i ispitivanju profilakse. Prikazana učestalost odnosi se samo na ispitivanje profilakse.

c Nuspojave zabilježene u ispitivanju profilakse. Prikazana učestalost odnosi se na ispitivanje profilakse.

Reakcije svojstvene ovoj skupini lijekova

Ostali simptomi reakcija preosjetljivosti na lijekove proizvedene iz plazme uključuju letargiju i nemir. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Rizik od trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja (uključujući DIK, infarkt miokarda, vensku trombozu i plućnu emboliju) može biti povećan uz primjenu visokih doza lijeka FEIBA. Neki od navedenih tromboembolijskih dogaĊaja pojavili su se pri dozama većim od 200 U/kg/dan ili u bolesnika s ostalim rizičnim čimbenicima za tromboembolijske dogaĊaje. U slučaju pojave znakova ili simptoma trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mjere. Vidjeti dio 4.4.