Nerlynx 40 mg filmom obložene tablete

Nerlynx je indiciran za produljeno adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s rakom dojke u ranoj fazi pozitivnim na prekomjerno izražene hormonske receptore HER2 kod kojih je adjuvantno liječenje koje se temelji na trastuzumabu završilo prije manje od godinu dana.

Liječenje lijekom Nerlynx treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv

raka.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Nerlynx iznosi 240 mg (šest tableta od 40 mg) peroralno jednom dnevno, neprekidno tijekom jedne godine. Nerlynx se mora uzimati uz obrok, po mogućnosti ujutro. Liječenje bolesnika treba započeti u roku od godinu dana nakon završetka liječenja trastuzumabom.

Prilagodbe doza zbog nuspojava

Prilagodba doze lijeka Nerlynx preporučuje se na temelju pojedinačne sigurnosti i podnošljivosti. Radi zbrinjavanja nekih nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu, kako je prikazano u tablicama 1, 2, 3 i 4.

Potrebno je prekinuti liječenje lijekom Nerlynx u bolesnika:

• koji se ne oporave do 0. ili 1. stupnja toksičnosti povezane s liječenjem,

• za toksičnosti koje su dovele do odgađanja liječenja > 3 tjedna ili

• kod bolesnika koji ne mogu podnijeti dozu od 120 mg dnevno

Dodatne kliničke situacije mogu dovesti do prilagodbi doze kako je klinički indicirano (npr. nepodnošljive toksičnosti, trajne nuspojave 2. stupnja itd.).

Tablica 1: Prilagodbe doze lijeka Nerlynx zbog nuspojava

Tablica 2: Prilagodbe doze lijeka Nerlynx i zbrinjavanje – opće toksičnosti^*

* Vidjeti tablicu 3 i tablicu 4 u nastavku za zbrinjavanje proljeva i hepatotoksičnosti

† Prema CTCAE v4.0

Prilagodbe doze za proljev

Zbrinjavanje proljeva zahtijeva pravilnu primjenu lijeka protiv proljeva, promjene u načinu prehrane i prikladne prilagodbe doze lijeka Nerlynx. U tablici 3 prikazane su smjernice za prilagodbu doza lijeka Nerlynx kod zbrinjavanja proljeva.

Tablica 3: Prilagodbe doze za proljev

• Proljev 1. stupnja [povećanje od

• Proljev 2. stupnja [povećanje od

• Proljev 3. stupnja [povećanje od

• Prilagoditi liječenje protiv proljeva

• Promjene načina prehrane

• Potrebno je održavati unos tekućine od ~2 l/dan kako bi se izbjegla dehidracija

• Nakon smanjivanja težine nuspojave

• Bilo koji stupanj sa složenim

• Proljev 2. stupnja koji traje 5 ili više dana^‡

• Proljev 3. stupnja koji traje između

• Prekinuti liječenje lijekom Nerlynx

• Promjene načina prehrane

• Potrebno je održavati unos tekućine od ~2 l/dan kako bi se izbjegla dehidracija

• Ako se težina proljeva smanji na ≤ 1. stupanj u roku od tjedan dana ili manje, nastaviti liječenje lijekom Nerlynx u istoj dozi.

• Ako se težina proljeva smanji na ≤ 1. stupanj u roku duljem od tjedan dana, nastaviti liječenje lijekom Nerlynx u smanjenoj dozi (vidjeti tablicu 1).

• Nakon smanjivanja težine događaja na

• Ako proljev 3. stupnja potraje dulje od 3 tjedna,

• Proljev 4. stupnja [posljedice opasne po život; indicirana je hitna intervencija]

• Trajno prekinuti liječenje lijekom Nerlynx

• Proljev se vraća u 2. stupanj ili viši pri 120 mg dnevno

• Trajno prekinuti liječenje lijekom Nerlynx

• Prema CTCAE v4.0

  † Složene značajke obuhvaćaju dehidraciju, vrućicu, hipotenziju, zatajenje bubrega ili neutropeniju 3.

  ili 4. stupnja

  ‡ Unatoč liječenju optimalnom medicinskom terapijom

  Prilagodbe doze za hepatotoksičnost

  U tablici 4 prikazane su smjernice za prilagodbu doza lijeka Nerlynx u slučaju hepatotoksičnosti

  (vidjeti dio 4.4).

  Tablica 4: Prilagodbe doze za hepatotoksičnost

  Težina hepatotoksičnosti*	Radnja
  	poboljšanja na ≤ 1. stupanj

  • ALT 3. stupnja (> 5-20 x GGN) ILI

  • Bilirubin 3. stupnja (> 3-10 x GGN)

  • Prekinuti liječenje lijekom Nerlynx do

  • Procijeniti alternativne uzroke

  • Nastaviti liječenje lijekom Nerlynx pri sljedećoj nižoj dozi ako u roku od 3 tjedna dođe do oporavka na ≤ 1. stupanj. Ako ponovno dođe do ALT-a ili bilirubina 3. stupnja unatoč jednom smanjenju doze, potrebno je trajno obustaviti liječenje lijekom Nerlynx

  • Ako hepatotoksičnost 3. stupnja potraje dulje od 3 tjedna, trajno prekinuti liječenje lijekom Nerlynx

  • ALT 4. stupnja (> 20 x GGN) ILI

  • Bilirubin 4. stupnja (> 10 x GGN)

  • Trajno prekinuti liječenje lijekom Nerlynx

  • Procijeniti alternativne uzroke

  GGN=gornja granica normalnih vrijednosti; ALT= alanin aminotransferaza

• Prema CTCAE v4.0

Propuštena doza

Propuštene doze ne smiju se nadomjestiti, a liječenje treba nastaviti sljedećom predviđenom dnevnom

dozom (vidjeti dio 4.9).

Grejp i nar

Ne preporučuje se istodobna primjena neratiniba i grejpa ili nara / soka od grejpa ili nara (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Upotreba inhibitora CYP3A4/P-gp

Ako se inhibitor ne može izbjeći, smanjiti dozu lijeka Nerlynx:

• na 40 mg (jedna tableta od 40 mg) jednom dnevno sa snažnim inhibitorom CYP3A4/P- gp.

• na 40 mg (jedna tableta) jednom dnevno s umjerenim inhibitorom CYP3A4/P-gp. Ako se dobro podnosi, povećati na 80 mg tijekom barem 1 tjedna, zatim na 120 mg tijekom barem 1 tjedna, pa na 160 mg kao maksimalnu dnevnu dozu. Bolesnika je potrebno pažljivo pratiti, posebno u slučaju učinaka na gastrointestinalni sustav, uključujući proljev i hepatotoksičnost.

Nakon prestanka primjene snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A4/P-gp, nastaviti s prethodnom dozom lijeka Nerlynx od 240 mg (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Antagonisti H2 receptora i antacidi

Ako se koriste antagonisti H2 receptora, Nerlynx se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon unosa antagonista H2 receptora. Potrebno je odvojiti doziranje lijeka Nerlynx i antacida za barem 3 sata (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Liječenje lijekom Nerlynx nije ispitano u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući bolesnike koji se liječe dijalizom. Ne preporučuje se liječenje bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili bolesnika koji se liječe dijalizom (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child

Pugh A ili B) (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze. Nema podataka za bolesnike u dobi od ≥ 85 godina.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primjena lijeka Nerlynx u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju raka dojke.

Način primjene

Nerlynx je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete je potrebno progutati čitave, po mogućnosti s vodom, te ih se ne smije drobiti ili otapati. Tablete se uzimaju uz obrok, po mogućnosti ujutro (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima koji su snažni induktori CYP3A4/P-gp izoformi citokroma P450, primjerice (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2):

• karbamazepin, fenitoin (antiepileptici)

• gospina trava (Hypericum perforatum) (biljni lijek)

• rifampicin (antimikobakterijski lijek)

  Teška oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dio 5.2).

Proljev

Proljev je prijavljen tijekom liječenja lijekom Nerlynx (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Proljev može biti težak i povezan s dehidracijom.

Proljev se najčešće pojavljuje rano tijekom prvog ili drugog tjedna liječenja lijekom Nerlynx i može se

ponavljati.

Bolesnike je potrebno uputiti da započnu s profilaktičkim liječenjem lijekom protiv proljeva s prvom

dozom lijeka Nerlynx te da održavaju redovito doziranje lijeka protiv proljeva tijekom prva 1 ili 2 mjeseca liječenja lijekom Nerlynx, uz titriranje doze na 1-2 stolice dnevno.

Starije osobe

Stariji bolesnici (≥ 65 godina) izloženi su većem riziku od bubrežne insuficijencije i dehidracije, koje

mogu biti komplikacija proljeva; te je bolesnike potrebno pažljivo pratiti.

Bolesnici sa značajnim kroničnim poremećajem gastrointestinalnog sustava

Bolesnici sa značajnim kroničnim gastrointestinalnim poremećajem kod kojeg je proljev značajan simptom nisu obuhvaćeni ključnim ispitivanjem i potrebno ih je pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega izloženi su većem riziku od komplikacija koje nastaju zbog

dehidracije ako dobiju proljev i potrebno je pažljivo pratiti te bolesnike (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Funkcija jetre

U bolesnika liječenih lijekom Nerlynx prijavljena je hepatotoksičnost. Ispitivanja funkcije jetre, uključujući alanin aminotransferazu (ALT), aspartat aminotransferazu (AST) i ukupni bilirubin potrebno je pratiti nakon 1 tjedna, a potom na mjesečnoj osnovi tijekom prva 3 mjeseca i svakih 6 tjedana nakon toga tijekom liječenja ili kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.2).

Kod bolesnika kod kojih se pojave proljev ≥ 3. stupnja koji zahtijeva liječenje intravenskom nadoknadom tekućine ili bilo koji znakovi ili simptomi hepatotoksičnosti, kao što su pogoršanje umora, mučnina, povraćanje, žutica, bol ili osjetljivost u gornjem desnom kvadrantu, vrućica, osip ili eozinofilija treba provjeriti moguće promjene u rezultatima ispitivanja funkcije jetre. Tijekom vrednovanja hepatotoksičnosti također treba bilježiti ukupni i direktni bilirubin i protrombinsko vrijeme.

Funkcija lijeve klijetke

Disfunkcija lijeve klijetke povezana je s inhibicijom proteina HER2. Lijek Nerlynx nije ispitivan u bolesnika s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ispod donje granice normale ili sa značajnom kardiološkom anamnezom. Kod bolesnika s poznatim faktorima rizika za srčane bolesti potrebno je pratiti srčanu funkciju, uključujući procjenu LVEF-a, kako je klinički indicirano.

Inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi

Terapije koje povećavaju gastrointestinalni pH mogu sniziti apsorpciju neratiniba i stoga smanjiti sistemsku izloženost. Ne preporučuje se istodobna primjena s inhibitorima protonske pumpe (PPI) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

U slučaju antagonista H2 receptora ili antacida, potrebno je prilagoditi načine primjene (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Trudnoća

Kada se primjenjuje u trudnica, neratinib može štetno djelovati na fetus (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji kože i potkožnoga tkiva

Nerlynx je povezan s poremećajima kože i potkožnog tkiva. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike sa simptomatičnim poremećajima kože i potkožnog tkiva (vidjeti dio 4.8).

Istodobno liječenje inhibitorima CYP3A4 i P-gp

Ne preporučuje se istodobno liječenje snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 i P-gp zbog rizika od povećane izloženosti neratinibu. Ako se inhibitor ne može izbjeći, potrebno je primijeniti prilagodbu doze lijeka Nerlynx (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Grejp i nar

Sok od grejpa ili nara može inhibirati CYP3A4 i/ili P-gp te ga je potrebno izbjegavati tijekom liječenja

lijekom Nerlynx (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Istodobno liječenje umjerenim induktorima CYP3A4 i P-gp

Ne preporučuje se istodobno liječenje umjerenim induktorima CYP3A4 i P-gp jer može dovesti do gubitka djelotvornosti neratiniba (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Istodobno liječenje supstratima P-gp

Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike koji su istodobno liječeni terapijskim sredstvima s uskim terapijskim indeksom čija apsorpcija uključuje P-gp transportere u gastrointestinalnom traktu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Učinci drugih tvari na neratinib

Metabolizam neratiniba provodi se prvenstveno putem CYP3A4 te je supstrat P-gp-a.

Induktori CYP3A4/P-gp

Kliničko ispitivanje pokazalo je da istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4/P-gp značajno smanjuje sistemsku izloženost neratinibu, stoga je kontraindicirana istodobna primjena neratiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/P-gp (npr. snažni induktori: fenitoin, karbamazepin, rifampicin ili biljni pripravak koji sadrži gospinu travu (Hypericum perforatum)). Ne preporučuje se istodobna primjena neratiniba s umjerenim induktorima CYP3A4/P-gp jer također može dovesti do gubitka djelotvornosti neratiniba (npr. umjereni induktori: bosentan, efavirenz, etravirin, fenobarbital, primidon, deksametazon) (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Inhibitori CYP3A4/P-gp

Kliničko ispitivanje i predviđanja temeljena na modelu pokazala su da istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4/P-gp značajno povećava sistemsku izloženost neratinibu, stoga se ne preporučuje istodobna primjena neratiniba sa snažnim i umjerenim inhibitorima CYP3A4/P-gp (npr. snažni inhibitori: atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, troleandomicin, vorikonazol i kobicistat; umjereni inhibitori: ciprofloksacin, ciklosporin, diltiazem, flukonazol, eritromicin, fluvoksamin i verapamil). Ako se inhibitori ne mogu izbjeći, potrebno je primijeniti prilagodbu doze lijeka Nerlynx (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Grejp ili nar, ili sok od grejpa ili nara također mogu povećati koncentracije neratiniba u plazmi i

potrebno ih je izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Inhibitori protonske pumpe, antagonisti H²receptora i antacidi

In vitro topljivost neratiniba ovisi o pH vrijednosti. Istodobna primjena s tvarima koje povećavaju pH vrijednost želuca može sniziti apsorpciju neratiniba i stoga smanjiti sistemsku izloženost. Ne preporučuje se istodobna primjena s inhibitorima protonske pumpe (PPI) (npr. omeprazol ili lanzoprazol) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Nerlynx se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon unosa antagonista H2 receptora (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Potrebno je odvojiti doziranje lijeka Nerlynx i antacida za barem 3 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Loperamid protiv proljeva

Kliničko ispitivanje pokazalo je da nema klinički značajnih razlika u izloženosti ispitanika neratinibu sa ili bez istodobnog doziranja s loperamidom (vidjeti dio 5.2).

Učinci neratiniba na druge tvari

Hormonska kontracepcijska sredstva

Trenutačno nije poznato smanjuje li Nerlynx učinkovitost hormonalnih kontraceptiva koji djeluju sistemski. Prema tome, žene koje koriste hormonalne kontraceptive koji djeluju sistemski također trebaju uvesti mehaničku metodu (vidjeti dio 4.6).

P-glikoproteinski efluksni transporteri

U in vitro ispitivanjima pokazano je da je neratinib inhibitor P-glikoproteinskih (P-gp) efluksnih transportera. To je potvrđeno kliničkim ispitivanjem u kojem je primijenjen digoksin kao ispitivan ^{supstrat što je dovelo do povećanja od 54 i 32 % za C}max^{, odnosno AUC. To može biti klinički} relevantno za bolesnike koji su istodobno liječeni terapijskim sredstvom s uskim terapijskim indeksom čija apsorpcija uključuje P-gp transportere u gastrointestinalnom traktu (npr. digoksin, kolhicin, dabigatran, fenitoin, statini, ciklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus). Potrebno ih je pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Efluksni transporteri proteini rezistencije raka dojke

In vitro ispitivanja ukazuju na to da neratinib može inhibirati protein rezistencije raka dojke (BCRP) na intestinalnoj razini. Nisu provedena klinička ispitivanja sa supstratima BCRP-a. Budući da istodobna primjena neratiniba i supstrata BCRP-a može dovesti do povećanja izloženosti, potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike koji se liječe supstratima BCRP-a (npr. rosuvastatinom, sulfasalazinom i irinotekanom) (vidjeti dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca

Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama, neratinib može štetno djelovati na fetus kada se primjenjuje u trudnica. Žene ne bi smjele zatrudnjeti dok uzimaju Nerlynx te mjesec dana nakon završetka liječenja. Prema tome, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Nerlynx te mjesec dana nakon prestanka liječenja.

Trenutačno nije poznato može li neratinib smanjiti djelotvornost sistemski djelujućih hormonalnih kontraceptiva, zbog čega žene koje koriste sistemski djelujuće hormonalne kontraceptive trebaju uvesti i mehaničku metodu.

Muškarci bi trebali koristiti mehaničku kontracepcijsku metodu tijekom liječenja te 3 mjeseca nakon

prestanka liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Nerlynx u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su mortalitet embrija i fetusa te morfološke anomalije fetusa (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik u ljudi nije poznat. Osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje neratinibom, Nerlynx se ne smije uzimati tijekom trudnoće.

Ako se neratinib primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok uzima Nerlynx, bolesnicu treba obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se neratinib u ljudskom mlijeku. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Mora se donijeti odluka o prestanku dojenja ili prekidu liječenja lijekom Nerlynx, uzimajući u obzir važnost lijeka Nerlynx za majku i korist dojenja za dijete.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti u žena ili muškaraca. Kod doza do 12/mg/kg dnevno nisu uočene značajne promjene u parametrima plodnosti u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Nerlynx malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kao nuspojave kod uzimanja neratiniba prijavljeni su umor, omaglica, dehidracija i sinkopa. Prilikom ocjenjivanja sposobnosti bolesnika da obavlja zadatke koji zahtijevaju donošenje odluka, motoričke ili kognitivne sposobnosti potrebno je razmotriti klinički status bolesnika.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bili su proljev (93,6 %), mučnina (42,5 %), umor (27,3 %), povraćanje (26,8 %), bol u abdomenu (22,7 %), osip (15,4 %), smanjeni apetit (13,7 %), bol u gornjem dijelu abdomena (13,2 %), stomatitis (11,2 %) i grčevi u mišićima (10,0 %).

Najčešće nuspojave 3.-4. stupnja bile su proljev (3. stupanj, 36,9 % i 4. stupanj, 0,2 %) i povraćanje

(3. stupanj, 3,4 % i 4. stupanj, 0,1 %).

Nuspojave prijavljene kao ozbiljne uključivale su proljev (1,9 %), povraćanje (1,3 %), dehidraciju (1,1

%), mučninu (0,5 %), povišenu alanin aminotransferazu (0,4 %), povišenu aspartat aminotransferazu

(0,4 %), bol u abdomenu (0,3 %), umor (0,3 %) i smanjeni apetit (0,2 %).

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku prikazane su nuspojave uočene kod uzimanja neratiniba na temelju ocjenjivanja

podataka prikupljenih od 1710 bolesnika.

Za klasifikaciju učestalosti korištene su MedDRA konvencija učestalosti i klasifikacija organskih

sustava:

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 5: Nuspojave kod uzimanja lijeka Nerlynx u ispitivanjima monoterapijskog liječenja

raka dojke

1 Obuhvaća stomatitis, aftozni stomatitis, ulkuse u ustima, plikove na oralnoj sluznici i upalu sluznice.

2 Obuhvaća osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, pruritični osip i pustularni osip.

3 Obuhvaća poremećaj noktiju, paronihiju, onihoklaziju i promjenu boje na površini nokta.

Opis odabranih nuspojava

Proljev

Od 1660 bolesnika liječenih monoterapijom lijekom Nerlynx bez profilakse loperamidom, njih 94,6 % doživjelo je barem jednu epizodu proljeva. Proljev 3. stupnja prijavljen je u 37,5 % bolesnika liječenih lijekom Nerlynx. 0,2 % bolesnika imalo je proljev 4. stupnja. Proljev je doveo do hospitalizacije u 1,9

% bolesnika liječenih lijekom Nerlynx.

Do proljeva je najčešće dolazilo tijekom prvog mjeseca, pri čemu je 83,6 % bolesnika prijavilo ovu

toksičnost u prvom tjednu, 46,9 % u drugom tjednu, 40,2 % u trećem tjednu i 43,2 % u

četvrtom tjednu (medijan vremena do prve pojave bio je 2 dana).

Medijan trajanja jedne epizode proljeva bilo kojeg stupnja bio je 2 dana. Medijan kumulativnog trajanja proljeva bilo kojeg stupnja bio je 59 dana, a medijan kumulativnog trajanja proljeva 3. stupnja iznosio je 5 dana.

Proljev je također bio najčešća nuspojava koja je dovela do prekida terapije; 14,4 % bolesnika liječenih lijekom Nerlynx bez profilakse loperamidom prekinulo je liječenje zbog proljeva. Do smanjenja doze došlo je u 24,7 % bolesnika liječenih lijekom Nerlynx.

Osip

U skupini bolesnika liječenih samo lijekom Nerlynx 16,7 % bolesnika dobilo je osip. 13,3 % bolesnika imalo je osip 1. stupnja, a njih 2,9 % osip 2. stupnja, dok je 0,4 % bolesnika liječenih lijekom Nerlynx dobilo osip 3. stupnja.

Poremećaji noktiju

U skupini bolesnika liječenih samo lijekom Nerlynx 7,8 % bolesnika doživjelo je poremećaje noktiju. Učestalost poremećaja 1. stupnja bila je 6,2 %, a 2. stupnja 1,4 %. 0,2 % bolesnika liječenih lijekom Nerlynx doživjelo je poremećaj noktiju 3. stupnja.

I osip i poremećaji noktiju doveli su do prekida liječenja kod 0,6 % bolesnika liječenih lijekom

Nerlynx.

Hepatotoksičnost

Nuspojave povezane s funkcijom jetre u ključnom ispitivanju faze III, ExteNET (3004), češće su prijavljene u skupini koja je primala Nerlynx u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (12,4 % u odnosu na 6,6 %), prvenstveno zbog povišene alanin aminotransferaze (ALT) (8,5 % u odnosu na 3,2 %), povišene aspartat aminotransferaze (AST) (7,4 % u odnosu na 3,3 %) i povišene alkalne fosfataze u krvi (2,1 % u odnosu na 1,1 %). Nuspojave 3. stupnja prijavljene su u 1,6 %

bolesnika liječenih lijekom Nerlynx u odnosu na 0,5 % bolesnika koji su primali placebo, a nuspojave

4. stupnja prijavljene su u 0,2 % odnosno 0,1 % bolesnika. Povišena alanin aminotransferaza

3. stupnja prijavljena je u 1,1 % bolesnika liječenih lijekom Nerlynx u odnosu na 0,2 % bolesnika koji su primali placebo, a povišena alanin aminotransferaza 4. stupnja prijavljena je u 0,2 % bolesnika liječenih lijekom Nerlynx u odnosu na 0,0 % bolesnika koji su primali placebo. Povišena aspartat aminotransferaza 3. stupnja prijavljena je u 0,5 % bolesnika koji su primali lijek Nerlynx u odnosu na 0,3 % bolesnika koji su primali placebo, a povišena aspartat aminotransferaza 4. stupnja prijavljena je u 0,2 % bolesnika koji su primali Nerlynx u odnosu na 0,0 % bolesnika koji su primali placebo. Nisu prijavljene nuspojave povišene razine bilirubina u krvi 3. ili 4. stupnja.

Druge posebne populacije

Starije osobe

U ključnom ispitivanju faze III, ExteNET (3004), srednja vrijednost dobi iznosila je 52 godine u skupini liječenoj lijekom Nerlynx; 1236 bolesnika bilo je mlađe od 65 godina, 172 bolesnika imala su 65 ili više godina, od čega je njih 25 imalo 75 ili više godina.

Uočena je veća učestalost prekida liječenja zbog nuspojava u dobnoj skupini ≥ 65 godina nego u dobnoj skupini < 65 godina; u skupini liječenoj lijekom Nerlynx ti su postotci iznosili 44,8 %, odnosno 25,2 %.

Incidencija ozbiljnih nuspojava u skupini liječenoj lijekom Nerlynx u odnosu na skupinu koja je primala placebo iznosila je 7,0 % u odnosu na 5,7 % (< 65 godina) te 9,9 % u odnosu na 8,1 % (≥ 65 godina). Ozbiljne nuspojave najčešće prijavljene u dobnoj skupini ≥ 65 godina bile su povraćanje (2,3 %), proljev (1,7 %), dehidracija (1,2 %) i zatajenje bubrega (1,2 %).

Učestalost nuspojava opaženih tijekom liječenja koje su dovele do hospitalizacije u skupini liječenoj lijekom Nerlynx u odnosu na skupinu koja je primala placebo iznosila je 6,3 % u odnosu na 4,9 % u dobnoj skupini < 65 godina te 8,7 % u odnosu na 8,1 % u dobnoj skupini od ≥ 65 godina.

Učinak rase

U ključnom ispitivanju faze III, ExteNET (3004), učestalost štetnih događaja nastalih tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) u klasifikaciji organskih sustava (engl. System Organ Class, SOC) poremećaja kože i potkožnog tkiva u Azijata liječenih lijekom Nerlynx bila je viša nego u bijelaca (56,4 % u odnosu na 34,5 %), ali usporediva u bolesnika koji su primali placebo (24,9

% u odnosu na 22,8 %). Skupni podaci o sigurnosti za 1710 bolesnika liječenih samo lijekom Nerlynx ukazuju na veću učestalost dermatoloških toksičnosti u Azijata (57,1 %) u odnosu na bijelce (34,6 %).

U analizi skupnih podataka o sigurnosti, većina TEAE-ova u klasifikaciji organskih sustava poremećaja kože i potkožnog tkiva u Azijata odgovarala je 1. stupnju (43,3 %) i 2. stupnju (12,3 %); u bijelaca, učestalost događaja 1. i 2. stupnja iznosila je 25,6 %, odnosno 7,8 %. Učestalost događaja

3. stupnja bila je slična u Azijata i bijelaca (1,6 %, odnosno 1,0 %). Nije uočena razlika u učestalosti ozbiljnih štetnih događaja u SOC-u Koža između podskupina Azijata i bijelaca. Najčešći TEAE-ovi u SOC-u Koža koji su se češće pojavljivali u Azijata nego u bijelaca bili su osip (29,4 % u odnosu na 13,5 %), palmarno-plantarna eritrodisestezija (9,9 % u odnosu na 1,0 %) i akneiformni dermatitis (6,0 u odnosu na 1,0 %).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji posebni antidot, a korist od hemodijalize u liječenju predoziranja lijekom Nerlynx nije poznata. U slučaju predoziranja potrebno je obustaviti primjenu lijeka i poduzeti opće potporne mjere.

U kliničkim ispitivanjima nuspojave povezane s predoziranjem najčešće su bile proljev, sa ili bez mučnine, povraćanje i dehidracija.

U ispitivanju povećanja doze u zdravih dobrovoljaca primijenjena je po jedna peroralna doza lijeka Nerlynx od najviše 800 mg. Čini se da su učestalost i težina gastrointestinalnih poremećaja (proljev, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje) bili povezani s dozom. Pojedinačne doze lijeka Nerlynx veće od 800 mg nisu primjenjivane u kliničkim ispitivanjima.