AMORA je indicirana za liječenje hipertenzije kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istovremenom primjenom pojedinih pripravaka, s istim dozama u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 1 kapsula propisane jačine.

Fiksna kombinacija lijekova nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebno prilagoditi doziranje, isto je moguće isključivo odvojeno s pojedinačnim komponentama te se nakon titracije do odgovarajućih doza svake komponente zasebno može prijeći na fiksnu kombinaciju u odgovarajućoj dozi.

Bolesnici koji se liječe diureticima

Preporučuje se oprez kod bolesnika koji se liječe diureticima jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Posebne populacije

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nisu utvrđene točne upute za doziranje, stoga dozu valja odabrati oprezno i početi s nižim dozama (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Farmakokinetička svojstva amlodipina nisu ispitana u slučajevima teškog oštećenja jetre. U slučaju bolesnika s teškim oštećenjem jetre doziranje amlodipina treba započeti s najnižom dozom i postupno ju titrirati.

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre terapiju ramiprilom treba započeti uz strogi liječnički nadzor, a maksimalna dnevna doza je 2,5 mg ramiprila.

Fiksnu kombinaciju ramiprila i amlodipina preporučuje se davati samo onim bolesnicima kojima je nakon titracije određena doza od 2,5 mg ramiprila kao optimalna doza održavanja.

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega

Kako bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze se moraju podesiti individualno pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina (za detalje vidjeti Sažetke opisa svojstava lijeka zasebnih pripravaka).

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati dozu amlodipina.

Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin se mora s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4.).

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega dnevna doza ramiprila određuje se prema vrijednostima klirensa kreatinina:

• ako je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije potrebno prilagođavati početnu dozu ramiprila (2,5 mg/dan); najveća dopuštena dnevna doza je 10 mg

• ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije potrebno prilagođavati početnu dozu ramiprila (2,5 mg dnevno); najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg

• ako je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, početna doza ramiprila je 1,25 mg dnevno, a najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg

• u hipertenzivnih bolesnika na hemodijalizi: ramipril se slabo uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg dnevno, a najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon provođenja hemodijalize.

Tijekom liječenja fiksnom kombinacijom ramiprila i amlodipina potrebno je pratiti funkciju bubrega i vrijednosti kalija u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega treba prekinuti primjenu ovog lijeka i umjesto fiksne kombinacije treba dati pojedinačne komponente u odgovarajućim, prilagođenim dozama.

Stariji bolesnici

Kod starijih bolesnika amlodipin se može primjenjivati u uobičajenim dozama, no ipak se preporučuje oprez kod povećanja doze (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Početna doza ramiprila mora biti niža, a naknadna titracija mora biti postupnija zbog veće vjerojatnosti pojave nuspojava.

Ne preporučuje se primjena fiksne kombinacije ramiprila i amlodipina u vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost lijeka Amora kod djece. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primjene Kroz usta.

Preporučuje se lijek uzimati jednom dnevno, u isto vrijeme dana, neovisno o obroku. Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti. Kapsulu treba progutati s dovoljnom količinom tekućine. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpa.

Vezano za ramipril

• angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnom primjenom ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II)

• ekstrakorporalna liječenja kod kojih krv dolazi u kontakt s površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5.)

• signifikantna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu

• drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.)

• ramipril se ne smije primjenjivati u hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih bolesnika

• istodobna primjena lijeka AMORA s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.)

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

  Vezano uz amlodipin

• teška hipotenzija

• šok (uključujući kardiogeni šok)

• opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

• hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

  Vezano uz kombinaciju ramipril/amlodipin

• preosjetljivost na amlodipin, derivate dihidropiridina, ramipril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor ili neku od pomoćnih tvar navedenih u dijelu 6.1.

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smije se započeti liječenje ACE inhibitorima, primjerice ramiprilom ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II ne smatra presudnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrđena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Bolesnici s posebnim rizikom za razvoj hipotenzije

• Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom

  Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku od akutnog izrazitog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istovremene primjene diuretika ili kod prvog povećanja doze.

  Zbog moguće snažne aktivacije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava potreban je medicinski nadzor, uključujući i kontrolu krvnog tlaka, u sljedećih bolesnika:

  • s teškom hipertenzijom

  • s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

  • s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zalistka)

  • s unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega

  • u kojih postoji ili se može pojaviti manjak tekućine i soli (uključujući bolesnike prethodno liječene diureticima)

  • sa cirozom jetre i/ili ascitesom

  • koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi lijekovima koji uzrokuju hipotenziju.

  Općenito se prije početka liječenja preporučuje korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu se korekciju mora pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja).

• Bolesnici s prolaznim ili trajnim zatajenjem srca nakon infarkta miokarda.

• Bolesnici s rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije. Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji bolesnici Vidjeti dio 4.2.

Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina ako je moguće jedan dan prije kirurškog zahvata.

Praćenje bubrežne funkcije

Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tijekom liječenja te treba prilagoditi dozu, posebno u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje potrebno je u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.). Postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, posebno u bolesnika sa zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema mora se prekinuti primjena lijeka. Hitno liječenje potrebno je započeti odmah. Bolesnika treba nadzirati barem 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može pustiti na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE inhibitora i desenzibilizacije protiv drugih alergena. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom prije desenzibilizacije.

Kalij u serumu

Hiperkalijemija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipil. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, može doći do hiperkalijemije u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih bolesnika (dob ≥70 godina), bolesnika s nekontroliranim dijabetesom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora i druge lijekove koji povećavaju razinu kalija u serumu ili u bolesnika koji se nalaze u stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.).

Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a također su zabilježene i trombocitopenija i anemija, kao i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike kako bi se na vrijeme otkrila moguća leukopenija. Češća se kontrola preporučuje na početku liječenja kao i u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, u bolesnika s kolagenom bolešću (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) i u svih bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dio 4.5. i 4.8.).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa. Kao i drugi

ACE inhibitori, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crn^He ra^Ase n^Lego^{M E D}

u bolesnika drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Vezano za amlodipin

Nije ustanovljena sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba liječiti s povećanim oprezom. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabilježena je veća incidencija plućnog edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na onu koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1.). Sve blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca jer njihova primjena može povećati rizik od potencijalnih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Bolesnici s poremećenom funkcijom jetre

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, poluvrijeme eliminacije amlodipina je produljeno, a vrijednosti AUC povišene; preporučene doze nisu utvrđene. Stoga doziranje amlodipina u ovih bolesnika treba započeti s najnižom dozom uz potreban oprez kako na početku liječenja tako i pri povećanju doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je polagano titriranje doze te pažljivo praćenje bolesnika.

Stariji bolesnici

U starijoj populaciji svako povećanje doze amlodipina treba pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega

Amlodipin se u ovih bolesnika može primjenjivati u uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

AMORA sadrži natrij

H A L M E D

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kombinacije koje su kontraindicirane

Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s određenim „high-flux“ membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteinom male gustoće s dekstran sulfatom, kontraindicirana su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, nužno je razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom primjene

Nadomjesci soli kalija, heparin, diuretici koji čuvaju kalij i druge djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin) mogu izazvati hiperkalijemiju te je potrebno pažljivo praćenje razine kalija u serumu.

Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol): Povećana incidencija hiperkalijemije opažena je u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim te u fiksnoj kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin): potrebno je paziti na rizik od pojave hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostale tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku: povećana vjerojatnost hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litija: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija zbog čega može doći do pojačanog toksičnog učinka litija. Razine litija se moraju pratiti.

Antidijabetici, uključujući inzulin: može se javiti hipoglikemija te se preporučuje praćenje razine glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina: potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila. Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik pogoršanja funkcije bubrega i povećati razinu kalija.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju

vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametok^Hsazo^Al) j^Ler je^{M E D}

poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Vezano za amlodipin

Učinci drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori:

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički odraz tih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji kod starijih bolesnika. Kliničko praćenje i prilagodba doze možda će biti potrebna.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

CYP3A4 induktori:

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Dantrolen (infuzija): u životinja su nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabilježeni ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom, te kardiovaskularni kolaps, oboje povezani s hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istovremenu primjenu blokatora kalcijevih kanala, poput amlodipina, u bolesnika sklonih malignoj hipertermiji kao i u liječenju maligne hipertermije.

Primjena amlopidina s grejpom ili sokom od grejpa ne preporučuje se s obzirom da može povećati bioraspoloživost amlodipina te na taj način izazvati jači antihipertenzivni učinak u pojedinih bolesnika.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinak amlodipina na sniženje krvnog tlaka doprinosi učinku smanjenja krvnog tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

H A L M E D

Takrolimus: Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije potpuno razumljiv. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Ciklosporin: Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremenom primjenom 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina povišena je bioraspoloživost simvastatina za 77% u odnosu na monoterapiju simvastatinom. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije značajno utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Vezano za ramipril

Primjena ramiprila se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci vezani uz rizik od teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu dostatni za donošenje zaključaka; međutim, mali rizik se ne može isključiti. Ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju početi uzimati drugu antihipertenzivnu terapiju čija se sigurnosti primjene u trudnoći pokazala sigurnom. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima te treba, ako je neophodno, započeti s alternativnom antihipertenzivnom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima nakon drugog tromjesečja, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, mora se pažljivo pratiti zbog mogućeg nastanka hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Vezano za amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnoći nije utvrđena. U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3.).

Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i kada bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Vezano za ramipril

H A L M E D

S obzirom da su dostupni podaci o primjeni ramiprila tijekom dojenja nedostatni (vidjeti dio 5.2.), ne preporučuje se njegova primjena za vrijeme dojenja te je poželjno koristiti zamjensko liječenje s utvrđenim sigurnosnim profilom primjene tijekom dojenja, posebno tijekom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Vezano za amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu liječenja amlodipinom potrebno je donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dojenče i korist terapije amlodipinom za majku.

Vezano uz amlodipin

U nekih bolesnika koji su uzimali blokatore kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermatozoida. Nedostatni su klinički podaci u pogledu potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima zabilježeni su štetni učinci na plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3.).

Uzimanje ovog lijeka može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima te rada sa strojevima. Ako bolesnik koji uzima amlodipin osjeća vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu to može umanjiti njegovu sposobnost reagiranja. To se može dogoditi posebno na početku liječenja ili prilikom prelaska s druge terapije.

Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se upravljati vozilima i raditi sa strojevima tijekom nekoliko sati.

Sažetak sigurnosnog profila Ramipril

Sigurnosni profil ramiprila uključuje trajni suhi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne nuspojave obuhvaćaju angioedem, hiperkalijemiju, narušenu funkciju bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.

Amlodipin

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su pospanost, omaglica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, abdominalna bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i umor.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1. navedene su nuspojave zabilježene tijekom liječenja ramiprilom i amlodipinom zasebno. Nuspojave su razvrstane prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene ramiprila pratila se u 325 djece i adolescenata, u dobi 2-16 godina u dva klinička ispitivanja. Dok su priroda i ozbiljnost nuspojava slični onima u odraslih, učestalost sljedećih nuspojava je veća u djece:

• tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često“ (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji te „manje često“ (≥ 1/1,000 i < 1/100) u odraslih.

• konjunktivitis „često“ (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji te „rijetko“ (≥ 1/10,000 i < 1/1,000) u odraslih

• tremor i urtikarija „manje često“ (≥ 1/1,000 i < 1/100) u pedijatrijskoj populaciji, a „rijetko“ u odraslih (≥1/10,000 i < 1/1,000).

  Sveukupni sigurnosni profil ramiprila u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje se značajno od sigurnosnog profila u odraslih.

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Vezano za ramipril

H A L M E D

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega. Bolesnike treba pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksifikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primjenu alfa-l adrenergičkih agonista ili angiotenzina II

(angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila, se iz sistemske cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

Vezano za amlodipin

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

• Simptomi

  Dostupni podaci ukazuju na to da bi značajno predoziranje moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju. Zabilježeni su i slučajevi značajne i vjerojatno produljene sistemske hipotenzije sve do šoka sa smrtnim ishodom.

  Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

• Liječenje

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je poduzeti potporne mjere za održavanje funkcije kardiovaskularnog sustava, uključujući i učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze.

Vazokonstriktor može biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa i krvnoga tlaka ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u sprječavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. Primjena aktivnog ugljena unutar dva sata nakon primjene 10 mg amlodipina značajno je smanjila apsorpciju amlodipina u zdravih dobrovoljaca.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže za proteine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bila od koristi.