Vipidia 6,25 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Vipidia 6,25 mg
Vipidia je indicirana za odrasle u dobi od 18 i više godina sa šećernom bolešću tipa 2 za poboljšanje kontrole glikemije u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje glukoze uključujući inzulin, kad oni zajedno s dijetom i tjelovježbom ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).
Doziranje
Za različite režime doziranja Vipidia je dostupna kao filmom obložene tablete u jačinama od 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg.
Odrasli (≥ 18 godina starosti)
Preporučena doza alogliptina je jedna tableta od 25 mg jedanput na dan kao dodatak terapiji metforminom, tiazolidindionom, sulfonilurejom ili inzulinom, ili kao trojna terapija s metforminom i tiazolidindionom ili inzulinom.
Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, dozu metformina i/ili tiazolidindiona treba zadržati jednakom, i istodobno primijeniti lijek Vipidia.
Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Nužan je oprez ako se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom jer je primijećen povećani rizik od hipoglikemije kod ove trojne terapije (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije može se razmotriti niža doza tiazolidindiona ili metformina.
Posebne populacije bolesnika
Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Međutim, u bolesnika starije dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze alogliptina (vidjeti dio 5.2).
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) potrebno je primijeniti jednu polovicu preporučene doze alogliptina (12,5 mg jedanput na dan; vidjeti dio 5.2).
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijevaju dijalizu potrebno je primijeniti jednu četvrtinu preporučene doze alogliptina (6,25 mg jedanput na dan). Alogliptin se može primjenjivati bez obzira na vrijeme dijalize. Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Prije početka liječenja i povremeno nakon toga preporučuje se odgovarajuće procijeniti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9). Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju. Alogliptin se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji zbog nedostatka djelotvornosti. Molimo pogledajte dio 5.1.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Lijek Vipidia treba uzeti jedanput na dan s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s vodom. Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka doza.
Općenito
Vipidia se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Vipidia nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.
Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija
Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, radi smanjenja rizika od hipoglikemije potrebno je razmotriti nižu dozu tih lijekova kad se primjenjuju u kombinaciji s alogliptinom (vidjeti dio 4.2).
Kombinacije koje nisu ispitane
Alogliptin nije ispitan u kombinaciji s inhibitorima natrij-glukoza kotransportera 2 (engl. SGLT-2) ili analozima glukagonu sličnog peptida 1 (engl. GLP-1), niti formalno kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.
Oštećenje funkcije bubrega
S obzirom na potrebu prilagodbe doze u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tijekom liječenja alogliptinom potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Zatajenje srca
Iskustvo s primjenom alogliptina u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca funkcionalnih klasa III i IV prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji je ograničeno te je u tih bolesnika potreban oprez.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem opaženi su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.
Akutni pankreatitis
Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijava pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bile su 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na
1000 bolesnik godina. U ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano prijavljenih nuspojava akutnog pankreatitisa.
Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se može širiti prema leđima. Ako se sumnja na pankreatitis, liječenje lijekom Vipidia treba prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis, Vipidia se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.
Učinci na jetru
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Uzročna povezanost nije ustanovljena. Bolesnika treba pomno pratiti zbog mogućih abnormalnosti jetre. U bolesnika sa simptomima koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre treba odmah napraviti pretrage jetrene funkcije. Ako se pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba razmotriti prekid liječenja alogliptinom.
Bulozni pemfigoid
Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući alogliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, treba se prekinuti s alogliptinom.
Vipidia sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na alogliptin
Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2.). Interakcije sa CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.
Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9 inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.
Učinci alogliptina na druge lijekove
In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu s preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom djelatne tvari u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (engl. organic anion transporter-1, OAT-1), prijenosnika organskih aniona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT-3) ili prijenosnika organskih kationa-2 (engl. organic cation transporter-2, OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakciju s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.
U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein i OCT2.
U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinak na protrombinsko vrijeme ili internacionalni normalizirani omjer (INR) kada se primjenjivao istodobno s varfarinom.
Kombinacije s drugim antidijabetičkim lijekovima
Rezultati iz ispitivanja s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu alogliptina tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se alogliptin u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se alogliptin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za dojeno dijete se ne može isključiti.
Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije alogliptinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije alogliptinom za ženu.
Plodnost
Učinak alogliptina na plodnost u ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Vipidia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike međutim treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinira sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom.
Sažetak sigurnosnog profila
Informacije se temelje na ukupno 9405 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući
3750 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, koji su sudjelovali u jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko-slijepih, placebom ili aktivnom kontrolom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je provedeno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda na 5380 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog sindroma, od kojih je 2701 randomiziran na alogliptin i 2679 na placebo. U ispitivanjima su ocijenjeni učinci alogliptina na kontrolu glikemije te njegova sigurnost kao monoterapije, kao inicijalne kombinirane terapije s metforminom ili tiazolidindionom, te kao dodatne terapije uz metformin ili sulfonilureju ili tiazolidindion (s ili bez metformina ili sulfonilureje) ili inzulin (s ili bez metformina).
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava, ozbiljnih štetnih događaja i štetnih događaja koji su rezultirali prekidom terapije bila je usporediva u bolesnika koji su liječeni s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom. Najčešća nuspojava u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina bila je glavobolja.
Sigurnost alogliptina u starijih (≥ 65 godina starosti) bila je slična kao i u ostalim dobnim skupinama (< 65 godina starosti).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Nuspojave opažene u objedinjenim ključnim kliničkim ispitivanjima faze 3 alogliptina kao monoterapije ili kao dodatne kombinirane terapije, koja su uključivala ukupno 5659 bolesnika, navedene su u nastavku (tablica 1).
Tablica 1: Nuspojave
| Organski sustavNuspojava | Učestalost nuspojava |
| Infekcije i infestacijeinfekcije gornjeg respiratornog trakta nazofaringitis | često često |
| Poremećaji imunološkog sustavapreosjetljivost | nepoznato |
| Poremećaji metabolizma i prehranehipoglikemija | često |
| Poremećaji živčanog sustavaglavobolja | često |
| Poremećaji probavnog sustava bol u abdomenu gastroezofagealna refluksna bolest diarejaakutni pankreatitis | često često čestonepoznato |
| Poremećaji jetre i žučidisfunkcija jetre uključujući zatajenje jetre | nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivapruritis osipeksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom multiformni eritemangioedem urtikarijabulozni pemfigoid | često čestonepoznato nepoznato nepoznatonepoznato nepoznato |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavaintersticijski nefritis | nepoznato |
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima alogliptina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2, profil nuspojava bio je usporediv s onim uočenim u odraslih osoba.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviše doze alogliptina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25 mg alogliptina).
Zbrinjavanje
U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje odgovaraju kliničkom statusu bolesnika.
Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je oko 7% tvari). Stoga hemodijaliza kod predoziranja ima mali klinički učinak. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.
Farmakološka svojstva - Vipidia 6,25 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; inhibitori dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4).
ATK oznaka: A10BH04.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, s > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu razgradnju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.
Klinička djelotvornost
Alogliptin je ispitan kao monoterapija, kao inicijalna kombinirana terapija s metforminom ili s tiazolidindionom, kao dodatak terapiji metforminu, ili sulfonilureji, ili tiazolidindionu (s ili bez metformina ili sulfonilureje), ili inzulinu (s ili bez metformina).
Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93% i nakon primjene jednokratne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovelo je do srednje vrijednosti smanjenja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.
U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postigla su se u odnosu na placebo značajna smanjenja postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno povećanje postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p<0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u odnosu na placebo do statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.
Ukupno 14779 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 6448 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina sudjelovalo je u jednom ispitivanju faze 2 ili 13 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 (uključujući ispitivanje kardiovaskulartnih ishoda) kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni djelovanje alogliptina na kontrolu glikemije i njegova sigurnost. U tim je ispitivanjima 2257 bolesnika liječenih alogliptinom bilo u dobi ≥ 65 godina starosti, a 386 bolesnika liječenih alogliptinom imalo je ≥ 75 godina starosti. U ispitivanjima je alogliptinom liječeno 5744 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega,
1290 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 82 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega.
Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u monoterapiji, inicijalnoj kombiniranoj terapiji ili kao dodatak postojećoj terapiji poboljšalo je kontrolu glikemije. To je utvrđeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Smanjenja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje funkcije bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna smanjenja HbA1c opažena su bez obzira na osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem HbA1c. Općenito, učinci alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bili su neutralni.
Alogliptin kao monoterapija
Liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u usporedbi s kontrolnom skupinom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2).
Alogliptin kao dodatna terapija metforminu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti
HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (44,4%) nego oni koji su primali placebo (18,3%) (p<0,001).
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metaforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja od početne vrijednosti HbA1c u 52.i 104. tjednu. U 52.
tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,76%, tablica 3) bilo je slično onome postignutom liječenjem s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,2 mg) plus terapija metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1824 mg, -0,73%). U 104. tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,72%, tablica 3) bilo je veće od onog postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze natašte u 52. tjednu bila je za 25 mg alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin (p<0,001). Do 104. tjedna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u usporedbi s 5,4 mg/dl za glipizid s metforminom. Ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo je više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s metforminom (48,5%) nego onih koji su primali glipizid s metforminom (42,8%) (p=0,004).
Alogliptin kao dodatna terapija sulfonilureji
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji gliburidom (srednja vrijednost doze = 12,2 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu pokazala je smanjenje od 8,4 mg/dl za 25 mg alogliptina u usporedbi s povećanjem od 2,2 mg/dl za placebo. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (34,8%) nego oni koji su primali placebo (18,2%) (p<0,002).
Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost
doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici primali istodobno terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (49,2%) nego oni koji su primali placebo (34,0%) (p<0,004).
Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu i metforminu
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c koje se pokazalo neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona s metforminom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 3). Značajno smanjenje HbA1c opaženo za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminkloridom bio je dosljedno tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja (p<0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p<0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2%) nego oni koji su primali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3%) (p<0,001).
Alogliptin kao dodatna terapija inzulinu (s ili bez metformina)
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju inzulinom (srednja vrijednost doze = 56,5 i.j., s ili bez metformina) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze i plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici usporedno uzimali terapiju metforminom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od
≤ 7,0% postiglo više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (7,8%) nego oni koji su primali placebo (0,8%) (p<0,001).
| Tablica 2: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. tjednu u ispitivanju kontroliranom placebom (FAS, LOCF) | |||
| Ispitivanje | Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) | Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†(SE) | Promjena od početne vrijednosti korigirana za placebo HbA1c (%)†(2-strani 95% CI) |
| Ispitivanje monoterapije kontrolirano placebom | |||
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan(n = 128) | 7,91(0,788) | -0,59(0,066) | -0,57*(-0,80; -0,35) |
| Ispitivanja dodatka kombiniranoj terapiji kontroliranoj placebom | |||
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan s metforminom(n = 203) | 7,93(0,799) | -0,59(0.054) | -0,48*(-0,67; -0,30) |
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan sa sulfonilurejom (n = 197) | 8,09(0,898) | -0,52(0.058) | -0,53*(-0,73; -0,33) |
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan s tiazolidindionom+ metformin ili sulfonilureja(n = 195) | 8,01(0,837) | -0,80(0.056) | -0,61*(-0,80; -0,41) |
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan s inzulinom + metforminom(n = 126) | 9,27(1,127) | -0,71(0,078) | -0,59*(-0,80; -0,37) |
| FAS = analiza svih uključenih bolesnika (engl. full analysis set)LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)†Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima* p<0,001 u usporedbi s placebom ili placebo+kombinirano liječenje | |||
| Tablica 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti s alogliptinom 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) | |||
| Ispitivanje | Srednja početna vrijednost HbA1c (%)(SD) | Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†(SE) | Promjena od početne vrijednosti HbA1c korigirana za liječenje(%)† (1-strani CI) |
| Ispitivanja dodatka drugim terapijama | |||
| Alogliptin 25 mg jedanput na | |||
| dan s metforminom naspram | |||
| sulfonilureja+metformin | |||
| Promjena u 52. tjednu | 7,61 | -0,76 | -0,03 |
| (n = 382) | (0,526) | (0,027) | (-beskonačno; 0,059) |
| Promjena u 104. tjednu | 7,61 | -0,72 | -0,13* |
| (n = 382) | (0,526) | (0,037) | (-beskonačno, -0,006) |
| Alogliptin 25 mg jedanput na | |||
| dan s | |||
| tiazolidindionom±metformin | |||
| naspram titrirani | |||
| tiazolidindion±metformin | |||
| Promjena u 26. tjednu | 8,25 | -0,89 | -0,47* |
| (n = 303) | (0,820) | (0,042) | (-beskonačno; -0,35) |
| Promjena u 52. tjednu | 8,25 | -0,70 | -0,42* |
| (n = 303) | (0,820) | (0,048) | (-beskonačno; -0,28) |
| PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set) LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)* Dokazana statistička neinferiornost i superiornost† Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima | |||
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina zasebno su ispitane u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem funkcije bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega u placebom kontroliranom ispitivanju (59 bolesnika na alogliptinu i 56 bolesnika na placebu tijekom
6 mjeseci), te je nađeno da dosljedno odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.
Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)
Djelotvornost alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i ≥ 65 godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet 26-tjednih placebom kontroliranih ispitivanja bila jednaka kao i u bolesnika < 65 godina starosti.
Dodatno, liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost koje je bilo slično onom postignutom s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,4 mg). Značajno je da su, iako alogliptin i glipizid postižu sličnu promjenu HbA1c i glukoze u plazmi natašte, epizode hipoglikemije bile značajno manje učestale u bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (5,4%) u usporedbi s onima koji su primali glipizid (26,0%).
Klinička sigurnost
Kardiovaskularna sigurnost
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.
Dodatno, prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.
Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3% bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8% bolesnika u placebo skupini.
| Tablica 4. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda | ||
| Broj bolesnika (%) | ||
| alogliptin25 mg | placebo | |
| N = 2701 | N = 2679 | |
| Primarni kompozitni ishod [prvi događaj KV smrti, IM bez smrtnogishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Kardiovaskularna smrt* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Moždani udar bez smrtnog ishoda | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5%) u skupini na placebu. | ||
U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda i hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7%
(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4% (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,14].
Hipoglikemija
U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5%) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj terapiji.
U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidencija hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.
Više stope hipoglikemije opažene su s trojnom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, te u kombinaciji s inzulinom, kako je opaženo i s drugim DPP-4 inhibitorima.
Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika s ≥ 65 godina starosti liječenih s 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6%).
Pedijatrijska populacija
Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano, višenacionalno (6 zemalja, 37 mjesta) ispitivanje provedeno je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do 17 godina) sa šećernom bolešću tipa 2 s nedovoljnom kontrolom glikemije, unatoč dijeti i/ili terapiji tjelovježbom, s ili bez metformina i/ili osnovne terapije inzulinom. Ukupno 151 bolesnik (uključujući 27 bez osnovne terapije, 124 na terapiji metforminom i/ili inzulinom) randomiziran je u omjeru 1:1 te liječen ili s 25 mg alogliptina
(n = 75) ili placebom (n = 76) jedanput na dan. Nije primijećena statistički značajna razlika između bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina u usporedbi s placebom za primarnu mjeru ishoda djelotvornosti, tj. promjenu vrijednosti HbA1c od početne vrijednosti do 26. tjedna među ispitanicima iz analize svih uključenih bolesnika (FAS) ili bolesnika koji su završili ispitivanje po protokolu (PPS), za analizu osjetljivosti FAS-a ili bilo koju podskupinu, uključujući bolesnike bez osnovne antidijabetičke terapije i bolesnike na osnovnoj terapiji metforminom i/ili inzulinom. Slični rezultati primijećeni su za sekundarne mjere ishoda promjene vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u 12., 18., 39. i 52. tjednu među ispitanicima u FAS-u i PPS-u.
Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u Tablici 5.
| Tablica 5. Promjena HbA1c od početne vrijednosti u 26. tjednu upedijatrijskih bolesnika (10-17 godina) sa šećernom bolešću tipa 2 uz primjenu alogliptina 25 mg ili placeba jedanput na dan | ||
| Terapijska skupina | HbA1c (%)* | Razlika u HbA1c (%) alogliptinu usporedbi s placebom* |
| alogliptin 25 mg | 0,091 ± 0,288(n = 54) | 0,102[-0,627; 0,831] |
| placebo | -0,011 ± 0,281(n = 56) | |
| *srednje vrijednosti procijenjene metodom najmanjih kvadrata ± S.E. [ ] pokazuje dvostrani interval pouzdanosti 95%S.E. = standardna pogreška | ||
Farmakokinetika alogliptina bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.
Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Vipidia se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.
Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg u zdravih ispitanika, alogliptin se brzo apsorbirao i postizao vršne koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.
Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija ni u zdravih ispitanika niti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).
Distribucija
Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina zdravim ispitanicima, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se djelatna tvar dobro distribuira u tkiva.
Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20-30%. Biotransformacija
Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60-70% doze izlučuje kao nepromijenjena djelatna tvar u mokraći.
Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina pronađena su dva manje zastupljena metabolita,
N-demetilirani alogliptin, M-I (< 1% izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (< 6% izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu alogliptina sudjeluju CYP2D6 i CYP3A4.
In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.
U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.
In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)-enantiomer (> 99%) i malo se ili nimalo ne konvertira u kiralni (S)-enantiomer. (S)-enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.
Eliminacija
Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.
Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76% ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13% stolicom.
Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.
Vremenska ovisnost
Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene prve jednokratne doze bila je slična izloženosti tijekom intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višestrukog doziranja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (CrCl prema Cockcroft-Gault formuli):
blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bolesti bubrega na hemodijalizi.
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega opaženo je povećanje AUC od približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah nakon doziranja alogliptina. Temeljem srednjih koncentracija dijalizata, tijekom 3-satne hemodijalize ukloni se približno 7% djelatne tvari). Stoga, kako bi se održale sistemske izloženosti alogliptinu slične onima opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, te završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže doze alogliptina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ukupna izloženost alogliptinu bila je približno 10% niža, a vršna izloženost alogliptinu bila je približno 8% niža u usporedbi s kontrolnim zdravim ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze.
Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks > 9, vidjeti dio 4.2).
Dob, spol, rasa, tjelesna težina
Dob (65-81 godina starosti), spol, rasa (bijela, crna i Azijati) i tjelesna težina nisu imali nikakav klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika alogliptina procijenjena je u djece sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 do 17 godina nakon oralnih doza alogliptinbenzoata. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, srednje vrijednosti izloženosti u pedijatrijskih bolesnika bile su umjereno niže, tj. manje od 25% razlike u AUCτ i Cmax izloženosti u odraslih nakon višestrukih dnevnih doza od 25 mg (vidjeti dio 4.2). Raspon tjelesne težine bio je od 54,5 do 195 kg u djece i od 71,7 do 130 kg u odraslih.
