Zurzuvae 30 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zurzuvae 30 mg
Lijek Zurzuvae indiciran je za liječenje postpartalne depresije (PPD) u odraslih žena nakon porođaja
(vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza zuranolona iznosi 50 mg (dvije kapsule od 25 mg) i uzima se peroralno jedanput dnevno tijekom 14 dana kao jedan ciklus liječenja. Nema dostupnih podataka o dodatnom liječenju u slučaju relapsa ili nedostatnog odgovora na zuranolon.
Ako bolesnica ne podnosi dozu od 50 mg, dozu se može sniziti na 40 mg (dvije kapsule od 20 mg) i uzimati peroralno jedanput dnevno tijekom 14 dana (vidjeti dio 4.4). Ako je potrebno, doziranje se može prekinuti bez titracije doze naniže.
Zuranolon se može uzimati sam ili sa stabilnom osnovnom terapijom oralnim antidepresivima (vidjeti
Zuranolon se uzima navečer. Ako se propusti večernja doza, bolesnici treba savjetovati da sljedeću dozu uzme u uobičajeno vrijeme navečer sljedećeg dana. Bolesnica ne smije uzeti dodatne kapsule istoga dana kako bi nadoknadila propuštenu dozu. Bolesnica treba nastaviti uzimati zuranolon jedanput dnevno sve dok ne završi ciklus liječenja (14 dana).
Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A
Kad se primjenjuje s jakim inhibitorima CYP3A, preporučena doza iznosi 30 mg i uzima se peroralno jedanput dnevno tijekom razdoblja liječenja od 14 dana.
Posebne populacije
Oštećenje bubrežne funkcije
U bolesnica s umjerenim (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] od 30 do 59 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 30 ml/min, nije potrebna dijaliza) preporučena doza iznosi 30 mg i uzima se peroralno jedanput dnevno tijekom razdoblja liječenja od 14 dana. U bolesnica s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR od 60 do 89 ml/min) nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
U bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) preporučena doza iznosi 30 mg i uzima se peroralno jedanput dnevno tijekom razdoblja liječenja od 14 dana. U bolesnica s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zurzuvae u postpubertetnih djevojaka mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lijeka Zurzuvae u djevojčica prije puberteta. Način primjene
Lijek Zurzuvae treba uzimati peroralno jedanput dnevno, navečer, uz obrok ili međuobrok koji sadrži masti (npr. mliječni proizvodi koji sadrže masti, meso i plava riba, avokado, humus, proizvodi na bazi soje, orašasti plodovi, maslac od kikirikija, čokolada ili nutritivne pločice ili pića koji sadrže masti) (vidjeti dio 5.2).
Zurzuvae kapsule treba progutati cijele.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Smanjena sposobnost upravljanja vozilima ili bavljenja potencijalno opasnim aktivnostima
Zbog depresornih učinaka na središnji živčani sustav (SŽS), zuranolon smanjuje sposobnost upravljanja vozilima. Bolesnicama treba savjetovati da ne voze i ne bave se drugim potencijalno opasnim aktivnostima dok ne protekne najmanje 12 sati od uzimanja doze zuranolona. Bolesnice treba upozoriti da neće moći procijeniti svoju sposobnost za bavljenje tim aktivnostima (vidjeti dio 4.7).
Depresorni učinci na središnji živčani sustav
Zuranolon može imati depresorne učinke na SŽS, kao što su somnolencija i sedacija (vidjeti dio 4.8). Alkohol i drugi depresori SŽS-a mogu pojačati te učinke ili dodatno smanjiti psihomotoričke sposobnosti (vidjeti dio 4.5).
Dozu zuranolona treba smanjiti ili primjenu trajno obustaviti na temelju težine nuspojava i individualne osjetljivosti bolesnice na te učinke (vidjeti dio 4.2 ili 4.5).
Interakcije lijekova
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu zuranolona i induktora CYP3A (vidjeti dio 4.5). Potencijal za zlouporabu i razvoj ovisnosti
Zuranolon ima potencijal za zlouporabu. U ispitivanju potencijala za zlouporabu provedenom u osoba koje uzimaju depresore SŽS-a u rekreacijske svrhe (N = 60), za zuranolon se (30, 60 i 90 mg) pokazao potencijal za zlouporabu ovisan o dozi kad se usporedio s alprazolamom (1,5 mg i 3 mg) u pozitivnim subjektivnim mjerama zadovoljstva psihoaktivnom tvari („drug liking“), ukupnog zadovoljstva psihoaktivnom tvari („overall drug liking“), sklonosti prema ponovnom uzimanju psihoaktivne tvari („take drug again“), osjećajem ugode („high“) i dobrim učincima psihoaktivne tvari („good drug effects“).
Prema podacima iz kliničkih ispitivanja, mogućnost razvoja fizičke ovisnosti o zuranolonu je mala.
Potreban je oprez u osoba s anamnezom zlouporabe ili ovisnosti o alkoholu ili drugim tvarima.
Pomoćne tvari
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi koji su depresori SŽS-a i alkohol
Istodobna ponavljana primjena dnevnih doza zuranolona od 50 mg s alkoholom ili alprazolamom dodatno je smanjila psihomotoričke sposobnosti. Ako se primjena s drugim lijekom koji je depresor SŽS-a (kao što su opioidi, benzodiazepini, ne-benzodiazepinski hipnotici, gabapentinoidi i sedativni antidepresori) ne može izbjeći, potrebno je razmisliti o smanjenju doze (vidjeti dio 4.4).
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku zuranolona
In vitro ispitivanja pokazala su da se zuranolon metabolizira prvenstveno putem CYP3A.
Induktori CYP3A
Sistemska izloženost (površina ispod krivulje do beskonačno [engl. area under the curve to infinity,
AUCinf]) zuranolonu smanjila se za 85 % u prisutnosti rifampina (jaki induktor CYP3A) (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena zuranolona s induktorima CYP3A smanjuje izloženost zuranolonu, što može smanjiti njegovu djelotvornost. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu zuranolona i
induktora CYP3A (npr. karbamazepina, fenobarbitola, fenitoina, primidona, rifampicina, gospine trave i efavirenza).
Jaki inhibitori CYP3A
Istodobna primjena zuranolona s jakim inhibitorima CYP3A povećava izloženost zuranolonu. Kad se primjenjuje u kombinaciji s itrakonazolom, sistemska izloženost (AUCinf) zuranolonu poveća se 62 %. Dozu zuranolona treba sniziti na 30 mg kad se primjenjuje s jakim inhibitorom CYP3A (npr. inhibitori proteaze, antimikotici iz skupine azola, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin) (vidjeti dio 4.2).
Proizvodi koji sadrže grejp inhibitori su CYP3A i treba ih izbjegavati dok se uzima zuranolon.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Lijek zuranolon je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema podataka ili su podaci o primjeni zuranolona u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 7 dana
nakon prestanka liječenja. Bolesnicama treba dati upute o upotrebi učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Podaci iz kliničkog ispitivanja laktacije pokazuju da je zuranolon prisutan u majčinu mlijeku u niskim razinama. Izračunana maksimalna relativna doza u dojenčeta (engl. maximum relative infant dose, RID) iznosila je < 1 %. U većine ispitanica koncentracije zuranolona u mlijeku bile su ispod razine granice kvantifikacije do 6. dana nakon zadnje doze (vidjeti dio 5.2). Učinak zuranolona na dojenu novorođenčad/dojenčad nije poznat i podaci o učinku na stvaranje mlijeka su ograničeni (vidjeti
dio 5.3).
Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja zuranolonom osim ako su prema prosudbi liječnika koristi dojenja veće od mogućih rizika za dijete.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku zuranolona na plodnost u ljudi. Podaci iz ispitivanja na životinjama provedenih u mužjaka i ženki nisu pokazali učinke na plodnost ili funkciju reprodukcije povezane sa zuranolonom u klinički relevantnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Zuranolon značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zabilježeno je da zuranolon uzrokuje somnolenciju, omaglicu, sedaciju i stanje konfuzije (vidjeti dio 4.8).
U dva ispitivanja kompjutorski simulirane vožnje procjenjivalo se kako zuranolon od 30 mg i 50 mg uzet u vrijeme odlaska na spavanje utječe na sposobnost upravljanja vozilom sljedećeg jutra, 9 sati
nakon primjene doze. Nakon jedne večernje primjene i ponavljane večernje primjene, sposobnost vožnje u zdravih odraslih ispitanica bila je smanjena ovisno o dozi. Modeliranje podataka za izloženost-odgovor za standardno odstupanje od sredine vozne trake (engl. standard deviation of lateral position, SDLP) iz dva ispitivanja simulirane vožnje pokazalo je da medijan SDLP-a korigiranog za placebo pada ispod praga povezanog s koncentracijom alkohola u krvi od 0,05 % za 12 sati nakon jedne doze i nakon 7 večernjih doza zuranolona.
Bolesnicama treba savjetovati da se najmanje 12 sati nakon svake doze zuranolona ne bave potencijalno opasnim aktivnostima, kao što su upravljanje vozilima ili strojevima. Bolesnice treba upozoriti da one same možda neće moći procijeniti svoju sposobnost za bavljenje tim aktivnostima (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave lijeka bile su somnolencija (27,6 %), omaglica (13,3 %) i sedacija (11,2 %). Ozbiljna nuspojava bila je stanje konfuzije (1,3 %).
Među liječenima zuranolonom, učestalost prestanka liječenja zbog nuspojava iznosila je 2 %. Te su nuspojave bile somnolencija (2 %) i sedacija (1 %). Među liječenima zuranolonom, učestalost smanjenja doze ili privremenog prekida primjene zbog nuspojava iznosila je 14,3 %. Najčešće zabilježene nuspojave koje su dovele do smanjenja doze ili privremenog prekida primjene bile su somnolencija (8,2 %), omaglica (6,1 %) i sedacija (3,1 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su prikazane u tablici 1. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Nuspojave u bolesnica s PPD-om liječenim zuranolonom
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Psihijatrijski poremećaji | poremećaj pamćenja | često |
| stanje konfuzije | često | |
| Poremećaji živčanog sustava | somnolencija | vrlo često |
| omaglica | vrlo često | |
| sedacija | vrlo često | |
| tremor | često | |
| Poremećaji probavnog sustava | dijareja | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | često |
Opis odabranih nuspojava
Somnolencija i sedacija
Među liječenima zuranolonom od 50 mg, somnolencija je zabilježena u 26,5 % ispitanica, a sedacija u 11,2 % ispitanica. Svi događaji procijenjeni su kao blagi ili umjerene težine, s time da se 69,7 % događaja somnolencije i 58,3 % događaja sedacije pojavilo u prva 2 dana liječenja.
Stanje konfuzije
Stanje konfuzije zabilježeno je u 1 ispitanice koja je uzimala 50 mg zuranolona i to je rezultiralo smanjenjem doze. Ozbiljno stanje konfuzije pojavilo se u 1 ispitanice koja je uzimala 30 mg zuranolona, a povuklo se istoga dana kad je liječenje prekinuto, s time da se liječenje nastavilo u smanjenoj dozi.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima prije stavljanja lijeka u promet zabilježen je jedan slučaj namjernog predoziranja zuranolonom. Bolesnica je uzela 330 mg (6,5 puta više od MRHD-a) zuranolona i zabilježeno je da je bila u promijenjenom stanju svijesti. Događaj je prestao sljedećeg dana nakon liječenja intravenskim tekućinama.
Predoziranje zuranolonom može rezultirati prekomjernim depresorskim učincima na SŽS (vidjeti
Ne postoji specifičan protulijek za predoziranje zuranolonom. Potrebno je uvesti odgovarajuće potporne mjere prema onome kako nalaže kliničko stanje bolesnice.
Farmakološka svojstva - Zurzuvae 30 mg
Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici, drugi antidepresivi, ATK oznaka: N06AX31 Mehanizam djelovanja
Zuranolon je sintetički neuroaktivni steroid koji izaziva jaku, pozitivnu alosteričnu modulaciju receptora gama-aminomaslačne kiseline-A (GABAA). Zuranolon povećava GABA-ergičku aktivnost na sinaptičkim i ekstrasinaptičkim GABAA receptorima, a u in vitro ispitivanjima se pokazalo i da povećava ekspresiju GABAA receptora na površini stanica. Zuranolon može imati antidepresivne učinke povećavanjem GABA-ergičke inhibicije.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
U dozi do 2 puta većoj od MRHD-a zuranolon ne uzrokuje klinički značajno produljenje QTc intervala ni bilo koji drugi klinički značajan učinak na druge elektrokardiografske (EKG) parametre.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost zuranolona u liječenju žena s PPD-om ispitana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju s usporednim skupinama (217‑PPD‑301 [NCT04442503]). Ispitanice u dobi od 18 do 45 godina bile su randomizirane u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala 50 mg zuranolona ili u skupinu koja je primala placebo, peroralno jedanput dnevno. Ispitanice uključene u ispitivanje morale su na početku ispitivanja imati ukupni rezultat ≥ 26 na Hamiltonovoj ocjenskoj ljestvici za depresiju (engl. Hamilton depression rating scale, HAMD) od 17 čestica (HAMD-17). Ispitanice su također zadovoljile kriterije velike depresivne epizode (MDE) prema kriterijima u 5. izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za duševne poremećaje, DSM-5 (engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th edition).
Kriteriji su bili ograničeni na početak simptoma u trećem tromjesečju trudnoće ili unutar 4 tjedna od
porođaja. Ispitanice su otpočele s liječenjem do 12 mjeseci nakon porođaja. Ispitanice su praćene
4 tjedna nakon 14-dnevnog ciklusa liječenja.
Tablica 2. Karakteristike populacije
| Parametar | 217-PPD-301†(SKYLARK) | |
| Dob (godine) – srednja vrijednost (min, maks) | 30 (19; 44) | |
| Uzimanje stabilne doze oralnih antidepresiva* najmanje 30 dana prijepočetka ispitivanja | 15 % | |
| Rasa | bjelkinje | 70 % |
| crnkinje ili Afroamerikanke | 22 % | |
| Azijke | 1 % | |
| ostale/miješano | 7 % | |
| Etnička pripadnost | Hispano ili Latinoamerikanke | 39 % |
| Indeks tjelesne mase (kg/m2) ‒ srednja vrijednost (min, maks) | 30 (19; 45) | |
| Ispitanice s nastupom PPD-a nakon i unutar prva 4 tjedna odporođaja | 67 % | |
| HAMD-17, ukupni rezultat na početku – srednja vrijednost (min, maks) | 28,7 (21; 36) | |
| MADRS, ukupni rezultat na početku – srednja vrijednost (min, maks) | 35,3 (22; 49) | |
HAMD-17 = Hamiltonova ocjenska ljestvica za depresiju; MADRS = Montgomery-Åsbergova ocjenska ljestvica za depresiju; min = minimum; maks = maksimum
-
Ispitanice koje su uzimale stabilne doze (≥ 30 dana) antidepresiva (ADT), osim nefazodona, trazodona ili breksanolona,
bile su prikladne za uključivanje u ispitivanja. Najčešće uzimani antidepresiv bio je sertralin.
† Potpuni skup podataka za analizu (engl. Full Analysis Set, FAS)
Ispitivanje je pokazalo statističku superiornost u primarnoj mjeri ishoda, promjeni simptoma depresije prema ukupnom rezultatu ljestvice HAMD-17 izmjerenih 15. dana u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s placebom. Sažeti rezultati za djelotvornost u ispitivanju 217-PPD-301 prikazani su u tablici 3.
Tablica 3. Sažetak rezultata za djelotvornost u ispitivanju 217-PPD-301
Mjera ishoda za djelotvornost Placebo (N = 97) Zuranolon 50 mg(N = 98) p-vrijednost* Primarna mjera ishoda15. dan (EOT)LS srednja vrijednost promjene (SE) ukupnog rezultata za HAMD-17 od početka ispitivanja (n = 90)-11,6 (0,823) (n = 93)-15,6 (0,817) 0,0007 LS srednja vrijednost razlike u liječenju (95 % CI) -4,0 (-6,3; -1,7) Sekundarne mjere ishoda 3. danLS srednja vrijednost promjene (SE) ukupnog rezultata za HAMD-17 od početka ispitivanja (n = 96)-6,1 (0,710) (n = 98)-9,5 (0,704) 0,0008 LS srednja vrijednost razlike u liječenju (95 % CI) -3,4 (-5,4; -1,4) 28. danLS srednja vrijednost promjene (SE) ukupnog rezultata za HAMD-17 od početka ispitivanja (n = 85)-13,4 (0,875) (n = 77)-16,3 (0,884) 0,0203 LS srednja vrijednost razlike u liječenju (95 % CI) -2,9 (-5,4; -0,5) 45. danLS srednja vrijednost promjene (SE) ukupnog rezultata za HAMD-17 od početka ispitivanja (n = 85)-14,4 (0,902) (n = 84)-17,9 (0,903) 0,0067 LS srednja vrijednost razlike u liječenju (95 % CI) -3,5 (-6,0; -1,0) 15. danBroj ispitanica (%) s odgovorom na ljestvici HAMD-17** † (n = 90)35 (38,9) (n = 93)53 (57,0) Relativni rizik (95 %-tni CI)Razlika rizika (95 %-tni CI) 1,409 (1,038; 1,912)0,164 (0,022; 0,307) 0,02780,0239 Mjera ishoda za djelotvornost Placebo (N = 97) Zuranolon 50 mg(N = 98) p-vrijednost* 15. dan (n = 90) (n = 93) Broj ispitanica (%) s odgovorom za CGI-I ‡ 42 (46,7) 62 (66,7) Relativni rizik (95 %-tni CI) 1,422 (1,097; 1,843) 0,0078 Razlika rizika (95 %-tni CI) 0,195 (0,055; 0,336) 0,0065 CGI-I (engl. Clinical Global Impression Improvement scale) = Ljestvica općeg kliničkog dojma poboljšanja; EOT (engl. end of treatment) = kraj liječenja; HAMD-17 (engl. Hamilton depression rating scale) = Hamiltonova ocjenska ljestvica za depresiju; N = broj ispitanica u potpunom skupu za analizu (FAS); n = broj ispitanica na posjetu; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata; SE (engl. standard error)
= standardna pogreška
-
LS srednje vrijednosti i odgovarajuće p-vrijednosti i intervali pouzdanosti dobiveni su iz analize mješovitog modela za ponavljana mjerenja (engl. mixed model for repeated measures, MMRM). Relativni rizici, razlike rizika i odgovarajuće p-vrijednosti i intervali pouzdanosti dobiveni su analizom pomoću jednadžbe generalizirane procjene (engl. generalized estimation equation, GEE) na temelju modela.
** Odgovor na ljestvici HAMD-17 definiran je kao ≥ 50 % smanjenja od početnog ukupnog rezultata ljestvice HAMD-17.
† Među ispitanicama s odgovorom na ljestvici HAMD-17 15. dana, tri (5,7 %) ispitanice u skupini liječenoj s 50 mg zuranolona imale su relaps (definiran kao najmanje 2 uzastopna ukupna rezultata na ljestvici HAMD-17 ≥ 20 nakon 15. dana), a nijedna ispitanica nije imala povratni učinak (engl. rebound) (definiran kao bilo koji ukupni rezultat na ljestvici HAMD-17 veći ili jednak početnoj vrijednosti nakon 15. dana).
‡ Odgovor na ljestvici općeg kliničkog dojma poboljšanja (CGI-I) definiran je kao CGI-I rezultat „vrlo mnogo bolji“ ili
„mnogo bolji“.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zurzuvae u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju postpartalne depresije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Primjena 50 mg zuranolona jedanput dnevno rezultirala je akumulacijom od približno 1,5 puta u
sistemskoj izloženosti, a dinamička ravnoteža postignuta je između 3. i 5. dana.
Nakon peroralne primjene zuranolon postiže vršne koncentracije 5 – 6 sati nakon primjene doze.
Učinak hrane
Nakon primjene 30 mg zuranolona s obrocima niskog sadržaja masti (od 400 do 500 kalorija, 25 % masti) u zdravih dobrovoljaca, maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) povećale su se 228 %, a AUC se povećao 55 % u usporedbi s primjenom natašte. Vrijednost Cmax povećala se 334 %, a AUC 90 % uz obrok s visokim udjelom masti (od 800 do 1000 kalorija, 50 % masti) u usporedbi sa stanjem natašte. Hrana nije utjecala na vrijeme postizanja maksimalne koncentracije (tmax). Uz konzumaciju obroka s umjerenim sadržajem masti, odnos doze i izloženost pri dozama do 90 mg ostao je približno linearan (700 kalorija; 30 % masti).
Distribucija
Nakon peroralne primjene volumen distribucije zuranolona je visok (> 500 l) i bio je neovisan o dozi. Zuranolon se nije preferencijalno distribuirao u eritrocite.
Zuranolon je u velikoj mjeri vezan (> 99,5 %) na proteine plazme.
Distribucija u majčino mlijeko
Distribucija zuranolona u majčino mlijeko ispitivana je u skupini 14 zdravih dojilja liječenih s 30 mg zuranolona dnevno, primjenjivanim peroralno tijekom 5 dana. U stanju dinamičke ravnoteže (5. dan), izračunana dnevna doza u dojenčeta bila je niska (približno 0,00135 mg/kg na dan), što odražava srednju vrijednost RID-a od 0,357 % u usporedbi s maternalnom dozom. Na temelju simulacije,
očekivana srednja vrijednost RID-a povezana s dozom od 50 mg u majke, iznosila je 0,738 % za dojenče s unosom mlijeka od 150 ml/kg na dan i 0,984 % za dojenče s unosom mlijeka od 200 ml/kg na dan.
Biotransformacija
Zuranolon se opsežno metabolizira, u čemu CYP3A sudjeluje kao glavni enzim. U ljudi nijedan metabolit nije činio > 10 % ukupnog materijala povezanog s lijekom u cirkulaciji i ni za jednog se ne smatra da pridonosi terapijskom učinku zuranolona.
Zuranolon nije inhibitor enzima CYP1A2, CYP2B6 ili CYP2C19 i ne očekuje se da će biti inhibitor enzima CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 u klinički relevantnim koncentracijama. Ne očekuje se da će zuranolon biti inhibitor BSEP-a, BCRP-a, MDR1, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ili OCT2 u klinički relevantnim koncentracijama. Zuranolon nije supstrat P-glikoproteina.
Klinička ispitivanja interakcije lijekova pokazala su da ponavljana primjena zuranolona prije primjene simvastatina (supstrat CYP3A) ili bupropiona (supstrat CYP2B6) nije promijenila izloženost simvastatinu ili bupropionu. Ne očekuje se da će zuranolon uzrokovati interakciju s lijekovima indukcijom enzima CYP450.
Eliminacija
Terminalni poluvijek zuranolona (t1/2) u odrasloj populaciji iznosi približno od 19,7 do 24,6 sati. Klirens zuranolona neovisan je o dozi. Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) zuranolona iznosi 32,7 l/h.
Izlučivanje
Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog zuranolona, 45 % doze nađeno je u urinu u obliku metabolita sa zanemarivom količinom nepromijenjenog zuranolona, a 41 % u fecesu u obliku metabolita s manje od 2 % nepromijenjenog zuranolona.
Farmakokinetika u posebnim populacijama bolesnika
Tjelesna težina, rasna pripadnost ili dob
Farmakokinetika zuranolona u zdravih ispitanica i onih s postpartalnom depresijom bila je slična.
Crnkinje ili Afroamerikanke imale su 14 % više vrijednosti prividnog klirensa (CL/F) u usporedbi s ispitanicama druge rasne pripadnosti (azijske, bjelačke ili drugo), ali to povećanje nije bilo klinički značajno.
Na temelju tjelesne težine, rasne pripadnosti ili dobi nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje bubrežne funkcije
Izloženost zuranolonu bila je povećana u bolesnica s umjerenim (eGFR od 30 do 59 ml/min) i teškim (eGFR od 15 do 29 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2). Zuranolon nije ispitivan u bolesnica s vrijednošću eGFR < 15 ml/min kojima je bila potrebna dijaliza (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Vrijednosti Cmax i AUCinf zuranolona bile su nepromijenjene u bolesnica s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) u usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicama. U ispitanica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), vrijednost Cmax bila je 24 % niža, a vrijednost AUCinf 56 % viša (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Zurzuvae 30 mg
Sadržaj kapsule
umrežena karmelozanatrij (E468)
manitol (E421)
mikrokristalična celuloza (E460)
koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551) natrijev stearilfumarat
Ovojnica kapsule
želatina (E441)
crveni željezov oksid (E172)
titanijev dioksid (E171)
žuti željezov oksid (E172)
Oznaka na kapsuli (crna tinta)
amonijev hidroksid (E527) crni željezov oksid (E172) propilenglikol (E1520) šelak glazura (E904)
Zurzuvae 20 mg tvrde kapsule
Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene pokrovnom folijom i polipropilenskim
zatvaračem sigurnim za djecu. Veličina pakiranja od 14 ili 28 tvrdih kapsula.
Aliminijski blister s poliklorotrifluoroetilenom (PCTFE) laminiranim polivinilkloridom (PVC). Pakiranje od 28 kapsula u 1 kutiji.
Zurzuvae 25 mg tvrde kapsule
HDPE bočice zatvorene pokrovnom folijom i polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu. Veličina pakiranja od 14 ili 28 tvrdih kapsula.
PCTFE aluminijski blister laminiran PVC-om. Pakiranje od 28 kapsula u 1 kutiji. Zurzuvae 30 mg tvrde kapsule
HDPE bočice zatvorene pokrovnom folijom i polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.
Pakiranje od 14 kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.