Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva; kombinacije adrenergika s kortikosteroidima ili drugim lijekovima, osim antikolinergika

ATK oznaka: R03AK06. Mehanizam djelovanja:

AirFluSal Forspiro sadrži salmeterol i flutikazonpropionat koji imaju različite načine djelovanja. Odgovarajući mehanizmi djelovanja oba lijeka su objašnjeni u nastavku:

Salmeterol:

Salmeterol je selektivni dugodjelujući (12 sati) agonist β2-adrenoceptora s dugim postraničnim lancem koji se veže na egzo-site receptora.

Salmeterol omogućuje dugotrajniju bronhodilataciju u trajanju od najmanje 12 sati, u usporedbi s preporučenim dozama konvencionalnih kratkodjelujućih β2-agonista.

Flutikazonpropionat:

Flutikazonpropionat primijenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima glukokortikoidno protuupalno djelovanje unutar pluća, što rezultira smanjenjem simptoma i egzacerbacija astme, s manje nuspojava u odnosu na sistemski primijenjene kortikosteroide.

Klinička djelotvornost i sigurnost: Klinička ispitivanja astme

U dvanaestomjesečnom ispitivanju GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), provedenom na 3416 odraslih bolesnika i adolescenata s trajnom astmom, uspoređivala se sigurnost i djelotvornost salmeterol/flutikazonpropionata u odnosu na liječenje samo inhalacijskim kortikosteroidom (flutikazonpropionat), kako bi se utvrdilo je li moguće postići ciljeve liječenja astme. Doza se povećavala svakih 12 tjedana dok se nije postigla **potpuna kontrola, ili dok nije dostignuta najviša doza ispitivanog lijeka. Studija GOAL je pokazala da je potpunu kontrolu astme postiglo više bolesnika liječenih salmeterol/flutikazonpropionatom nego onih liječenih samo inhalacijskim kortikosteroidom i to pri nižoj dozi inhalacijskog kortikosteroida.

*Dobra kontrola astme postignuta je brže sa salmeterol/flutikazonpropionatom nego u skupini liječenoj samo inhalacijskim kortikosteroidom. Vrijeme liječenja u kojem je 50 % ispitanika postiglo prvi tjedan dobre kontrole iznosilo je 16 dana u skupini liječenoj salmeterol/flutikazonpropionatom, u usporedbi s 37 dana u skupini liječenoj samo inhalacijskim kortikosteroidom. U podskupini ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni steroidima vrijeme liječenja do prvog tjedna dobre kontrole iznosilo je 16 dana u skupini liječenoj salmeterol/flutikazonpropionatom, u usporedbi s 23 dana u skupini liječenoj inhalacijskim kortikosteroidom.

Ukupni rezultati studije pokazali su:

Postotak bolesnika koji su postigli dobru kontrolu (DK) i *potpunu kontrolu (PK) astme u 12 mjeseci
Terapija prije ispitivanja	Salmeterol/FP		FP
Terapija prije ispitivanja	DK	PK	DK	PK
Bez IKS (samo kratkodjelujući bronhodilatatori)	78 %	50 %	70 %	40 %
Mala doza IKS (≤ 500 mikrograma BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan)	75 %	44 %	60 %	28 %
Srednja doza IKS (> 500-1000 mikrograma BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan)	62 %	29 %	47 %	16 %
Zbirni rezultati 3 razine liječenja	71 %	41 %	59 %	28 %

* Dobra kontrola astme: dva dana ili manje sa zbrojem simptoma većim od 1 (zbroj simptoma 1 definiran kao „simptomi u jednom kratkom periodu tijekom dana“), uporaba kratkodjelujućih beta-2 agonista (SABA) dva dana ili manje i četiri puta tjedno ili manje, 80 % ili više predviđenog jutarnjeg vršnog izdisajnog protoka, bez noćnih buđenja, bez egzacerbacija i bez nuspojava zbog kojih se mora mijenjati terapija.

** Potpuna kontrola astme: bez simptoma, bez uporabe kratkodjelujućih beta-2 agonista (SABA), 80

% ili više predviđenog jutarnjeg vršnog izdisajnog protoka i bez noćnih buđenja, bez egzacerbacija i bez nuspojava zbog kojih se mora mijenjati terapija.

Rezultati ovog ispitivanja ukazuju da se salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50/100 mikrograma dvaput na dan može razmotriti kao početna terapija održavanja u bolesnika s umjerenom perzistentnom astmom u kojih je nužna brza kontrola astme (vidjeti 4.2).

U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju u paralelnim skupinama na 318 bolesnika s perzistentnom astmom u dobi od ≥ 18 godina ocjenjivala se sigurnost i podnošljivost salmeterol/flutikazonpropionata primijenjenog u dvije inhalacije dvaput na dan (dvostruka doza) tijekom dva tjedna. Ispitivanje je pokazalo da udvostručenje broja inhalacija svake jačine salmeterol/flutikazonpropionata tijekom najviše 14 dana dovodi do malog porasta štetnih događaja povezanih s β-agonistom (tremor: 1 bolesnik [1 %] vs 0; palpitacije: 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]; grčevi mišića: 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) i slične incidencije štetnih događaja povezanih s inhalacijskim kortikosteroidom (npr. oralna kandidijaza: 6 [6 %] vs 16 [8 %]; promuklost: 2 [2 %] vs 4 [2 %]), u usporedbi s jednom inhalacijom dvaput na dan. Mali porast štetnih događaja povezanih s β-agonistom treba uzeti u obzir ako liječnik razmatra udvostručenje doze AirFluSal Forspira u odraslih bolesnika kojima je potrebna dodatna kratkotrajna (do 14 dana) terapija inhalacijskim kortikosteroidom.

U ispitivanju SAM101667, u 158 djece u dobi 6-16 godina sa simptomatskom astmom, kombinacija salmeterol/flutikazon propionata bila je jednako učinkovita kao udvostručavanje doze flutikazon propionata u smislu kontrole simptoma i funkcije pluća. To ispitivanje nije bilo osmišljeno za ispitivanje učinka na egzacerbacije.

Klinička ispitivanja KOPB

TORCH je bilo trogodišnje ispitivanje koje je procjenjivalo učinak liječenja salmeterol/ flutikazonpropionatom 50/500 mikrograma dvaput na dan, salmeterolom 50 mikrograma dvaput na dan, flutikazonpropionatom 500 mikrograma dvaput na dan ili placebom na mortalitet bilo kojeg uzroka u bolesnika s KOPB-om. Bolesnici s KOPB-om koji su imali početni FEV1 < 60 % od predviđene normale (prije primjene bronhodilatatora) randomizirani su u jednu od skupina (dvostruko slijepo). Tijekom ispitivanja bolesnicima je bilo dozvoljeno uzimanje uobičajene terapije za KOPB, s izuzetkom drugih inhalacijskih kortikosteroida, dugodjelujućih bronhodilatatora i dugotrajnih sistemskih kortikosteroida. Status preživljavanja nakon 3 godine određen je za sve bolesnike bez obzira jesu li prijevremeno prestali uzimati lijek iz ispitivanja. Primarna mjera ishoda bila je smanjenje mortaliteta bilo kojeg uzroka nakon 3 godine za salmeterol/flutikazonpropionat u odnosu na placebo.

	Placebo N = 1524	Salmeterol 50 N = 1521	FP 500 N = 1534	Salmeterol/FP 50/500 N = 1533
Mortalitet bilo kojeg uzroka nakon 3 godine
Broj smrti (%)	231	205	246	193
Broj smrti (%)	(15,2 %)	(13,5 %)	(16,0 %)	(12,6 %)
Omjer rizika vs	N/A	0,879	1,060	0,825
Placebo (CIs)		(0,73, 1,06)	(0,89, 1,27)	(0,68, 1,00 )
p-vrijednost		0,180	0,525	0,0521
Omjer rizika	N/A	0,932	0,774	N/A
salmeterol/FP		(0,77, 1,13)	(0,64, 0,93)
50/500 vs drugi		0,481	0,007
ispitivani lijekovi
(CIs)
p-vrijednost
1 p-vrijednost nije značajna nakon prilagodbe za dvije međuanalize usporedbe primarnog učinka iz log-rank testa stratificiranog prema pušačkom statusu

Zabilježen je trend prema poboljšanom preživljavanju u bolesnika liječenih salmeterol/flutikazonpropionatom u usporedbi s placebom tijekom 3 godine, ali on nije postigao razinu statističke značajnosti p ≤ 0,05.

Postotak bolesnika koji su umrli tijekom 3 godine zbog uzroka povezanih s KOPB-om iznosio je 6,0

% za placebo, 6,1 % za salmeterol, 6,9 % za FP i 4,7 % za salmeterol/FP.

Srednji godišnji broj umjerenih do teških egzacerbacija značajno je smanjen sa salmeterol/flutikazonpropionatom u usporedbi s liječenjem salmeterolom, FP i placebom

(prosječna stopa u skupini liječenoj Salmeterol/flutikazonpropionatom bila je 0,85 u usporedbi s 0,97 u skupini liječenoj salmeterolom, 0,93 u skupini koja je primala FP i 1,13 u skupini koja je primala placebo). To se prevodi u smanjenje stope umjerenih do teških egzacerbacija od 25 % (95 % CI: 19 % do 31 %; p<0,001) u usporedbi s placebom, 12 % u usporedbi sa salmeterolom (95 % CI: 5 % do 19

% , p=0,002) i 9 % u usporedbi s FP (95 % CI : 1 % do 16 % , p=0.024). Salmeterol i FP značajno su

smanjili stope egzacerbacija u usporedbi s placebom: za 15 % (95 % CI: 7 % do 22 %; p<0,001), odnosno 18 % (95 % CI: 11 % do 24 %; p<0,001).

Kvaliteta života povezana sa zdravljem, mjerena upitnikom „St George’s Respiratory Questionnaire“ (SGRQ), poboljšala se u svim skupinama koje su primale aktivni lijek u odnosu na placebo. Prosječno poboljšanje nakon tri godine za salmeterol/flutikazonpropionat u odnosu na placebo iznosilo je -3,1 boda (95 % CI: -4,1 do -2,1; p<0,001), u odnosu na salmeterol -2,2 boda (p<0,001), a u odnosu na FP

-1,2 boda (p=0,017). Smanjenje od 4 boda smatra se klinički značajnim.

Procijenjena vjerojatnost da se u 3 godine pneumonija zabilježi kao štetan događaj iznosila je 12,3 % za placebo, 13,3 % za salmeterol, 18,3 % za FP i 19,6 % za salmeterol/flutikazonpropionat (omjer rizika za salmeterol/flutikazonpropionat u odnosu na placebo: 1,64, 95 % CI: 1,33 do 2,01, p<0,001). Nije bilo porasta broja smrtnih slučajeva zbog pneumonije; broj smrtnih slučajeva tijekom liječenja koji su ocijenjeni kao primarno uzrokovani pneumonijom iznosio je 7 za placebo, 9 za salmeterol, 13 za FP i 8 za salmeterol/flutikazonpropionat. Nije bilo značajne razlike u vjerojatnosti fraktura kostiju (5,1 % placebo, 5,1 % salmeterol, 5,4 % FP i 6,3 % salmeterol/flutikazonpropionat; omjer rizika za salmeterol/flutikazonpropionat u odnosu na placebo: 1,22, 95 % CI: 0,87 do 1,72, p=0,248).

Placebom kontrolirana klinička ispitivanja tijekom 6 i 12 mjeseci pokazala su da redovita primjena salmeterol/flutikazonpropionata u dozi od 50/500 mikrograma poboljšava plućnu funkciju i smanjuje pojavu nedostatka zraka, kao i primjenu lijekova za brzo ublažavanje simptoma.

SCO40043 i SCO100250 su bila randomizirana, dvostruko slijepa, ponavljajuća ispitivanja paralelnih grupa koja su uspoređivala učinak liječenja salmeterol/flutikazonpropionatom 50/250 mikrograma

dva puta dnevno (doza koja nije odobrena za terapiju KOPB-a u Europskoj uniji) sa salmeterolom 50 mikrograma dva puta dnevno na godišnjoj razini s obzirom na umjerene/teške egzacerbacije kod ispitanika sa KOPB-om sa predviđenim FEV1< 50 % i prijašnjim egzacerbacijama. Umjerene/teške egzacerbacije su definirane kao pogoršanje simptoma koje zahtijeva terapiju oralnim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizaciju pacijenta.

Ispitivanja su imala uvodno („run-in”) razdoblje od 4 tjedna, otvorenog tipa, tijekom kojeg su svi ispitanici primili salmeterol/flutikazonpropionat 50/250 da bi se standardizirala KOPB farmakoterapija i stabilizirala bolest prije randomiziranog, slijepog ispitivanja u trajanju od 52 tjedna. Ispitanici su randomizirani 1:1, tako da su jedni primali salmeterol/flutikazonpropionat 50/250 (ukupni ITT n=776), a drugi salmeterol (ukupni ITT n=778). Prije uvodnog („run-in”) razdoblja ispitanici su prekinuli terapiju KOPB lijekovima koje su do tada uzimali osim bronhodilatatora s kratkotrajnim djelovanjem. Istodobno uzimanje inhalacijskih bronhodilatatora s dugotrajnim djelovanjem (β2-agonisti i antikolinergici), kombiniranih lijekova ipratropij/salbutamol, oralnih β2- agonista i teofilinskih preparata nije bilo dozvoljeno tijekom liječenja. Oralni kortikosteroidi i antibiotici su dozvoljeni kod akutne terapije KOPB egzacerbacija uz posebne smjernice za primjenu. Ispitanici su tijekom studije uzimali salbutamol po potrebi.

Rezultati obje studije su pokazali da je godišnji broj umjerenih/teških KOPB

egzacerbacija značajno smanjen sa terapijom salmeterol/FP 50/250 u usporedbi s liječenjem salmeterolom (SCO40043: 1,06 odnosno 1,53 po ispitaniku po godini, stopa pojave 0,70, uz 95 % CI: 0,58 do 0,83, uz p<0,001; SCO100250: 1,10 odnosno 1,59 po ispitaniku po godini, stopa pojave 0,70, uz 95 % CI: 0,58 do 0,83, uz p<0,001). Ishodi sekundarnog učinka (vrijeme do pojave prve umjerene/teške egzacerbacije, godišnja stopa egzacerbacija kod kojih je bila potrebna primjena oralnih kortikosteroida i jutarnji FEV1 (prije uzimanja terapije) bili su značajno bolji za salmeterol/flutikazonpropionat 50/250 mikrograma 2 puta dnevno nego za salmeterol. Profili štetnih događaja su bili slični s iznimkom više incidencije pneumonija i poznatih lokalnih nuspojava (kandidijaza i disfonija) kod terapije salmeterol/flutikazonpropionatom 50/250 mikrograma 2 puta dnevno u usporedbi sa salmeterolom. Događaje povezane s pneumonijom prijavilo je 55 (7 %)

ispitanika u salmeterol/flutikazonpropionat 50/250 mikrograma 2 puta dnevno grupi i 25 (3 %) u skupini sa salmeterolom. Povećanje incidencije prijavljene pneumonije kod salmeterol/flutikazonpropionata 50/250 mikrograma 2 puta dnevno po veličini je slično incidenciji prijavljenoj nakon liječenja salmeterol/flutikazonpropionatom 50/500 mikrograma 2 puta dnevno u TORCH studiji.

Multicentrično ispitivanje salmeterola u astmi (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial - SMART)

SMART je bilo multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u paralelnim skupinama u trajanju od 28 tjedana, provedeno u SAD, u kojem je 13176 bolesnika randomizirano da uz svoju dotadašnju terapiju uzima salmeterol (50 mikrograma dvaput na dan), i 13179 bolesnika da uz svoju dotadašnju terapiju dobiva placebo. Uključivani su bolesnici u dobi ≥ 12 godina, koji su bolovali od astme i liječili se nekim lijekom za astmu (ali ne dugodjelujućim beta- agonistom). Zabilježena je početna uporaba inhalacijskog kortikosteroida na početku ispitivanja, ali se nije tražila njihova primjena u ispitivanju. Primarna mjera ishoda u studiji SMART bila je kombinacija broja smrtnih slučajeva zbog respiratornog događaja i broja životno ugrožavajućih respiratornih događaja.

Ključni nalazi iz studije SMART: primarna mjera ishoda

Skupina bolesnika	Broj događaja primarne mjere Relativni rizi ishoda/broj bolesnika (95 % interva
	salmeterol	Placebo
Svi bolesnici	50/13,176	36/13,179 1,40 (0,91, 2,14)
Bolesnici liječeni s IKS	23/6,127	19/6,138 1,21 (0,66, 2,23)
Bolesnici koji nisu liječeni s IKS	27/7,049	17/7,041 1,60 (0,87, 2,93)
Pripadnici crne rase	20/2,366	5/2,319 4,10 (1,54, 10	,90)

l pouzdanosti)

(Rizik otisnut podebljano je statistički značajan pri intervalu pouzdanosti od 95 %.)

Ključni nalazi iz studije SMART prema uporabi inhalacijskih steroida na početku ispitivanja: sekundarne mjere ishoda

	Broj događaja sekundarnih mjer broj bolesnika		a ishoda/	Relativni rizik (95 % interval pouzdanosti)
	salmeterol	Placebo
Smrt zbog respiratornog događaja
Bolesnici liječeni s IKS	10/6127	5/6138		2,01 (0,69, 5,86)
Bolesnici koji nisu liječeni s IKS	14/7049	6/7041		2,28 (0,88, 5,94)
Kombinacija smrti ili životno ugrožavajućeg događaja zbog astme
Bolesnici liječeni s IKS	16/6127	13/6138		1,24 (0,60, 2,58)
Bolesnici koji nisu liječeni s IKS	21/7049	9/7041		2,39 (1,10, 5,22)
Smrt zbog astme
Bolesnici liječeni s IKS	4/6127	3/6138		1,35 (0,30, 6,04)
Bolesnici koji nisu liječeni s IKS	9/7049	0/7041		*

(*=nije se moglo izračunati jer u skupini koja je primala placebo nije bilo tih događaja. Rizik otisnut podebljano je statistički značajan pri intervalu pouzdanosti od 95 %. Sekundarne mjere ishoda u gornjoj tablici postigle su statističku značajnost u cijeloj populaciji.) Sekundarne mjere ishoda: kombinacija smrti zbog bilo kojeg uzroka ili životno ugrožavajućeg događaja, smrti zbog bilo kojeg uzroka ili hospitalizacije zbog bilo kojeg uzroka nisu postigle statističku značajnost u cijeloj populaciji.