Letrozol JGL 2,5 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija; inhibitori enzima ATK oznaka: L02B G04.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima kad rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za tumorski odgovor je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U žena u postmenopauzi, estrogeni uglavnom nastaju djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara androgene iz nadbubrežnih žlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se potiskivanje biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora može postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze, i time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.

U zdravih žena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0.1 mg, 0.5 mg i 2.5 mg snižava koncentraciju estrona i estradiola u serumu za 75%, 78%, odnosno 78% od početne vrijednosti. Maksimalni učinak supresije postiže se unutar 48-78 sati.

U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi, dnevne doze od 0.1 mg do 5 mg smanjuju koncentraciju estradiola, estrona i estron sulfata u plazmi u svih liječenih bolesnica za 75-95% od početnih vrijednosti. Uz doziranje od 0.5 mg i više, mnoge su vrijednosti za estron i estron sulfat ispod granica dokazivanja, što ukazuje da se s ovim dozama postiže jača supresija estrogena. Supresija estrogena održavala se kroz cijeli period liječenja u svih tih bolesnica.

Letrozol vrlo specifično inhibira aktivnost aromataze. Poremećaj stvaranja steroida od strane nadbubrežnih žlijezda nije primijećen. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama letrozola od 0.1 mg do 5 mg nisu utvrđene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH u plazmi, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Provedeno ispitivanje ACTH stimulacije nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim dozama od 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg i 5 mg nije pokazalo slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Stoga nadomjestak glukokortikoida i mineralokortikoida nije potreban.

U zdravih žena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza letrozola od 0.1 mg, 0.5 mg i 2.5 mg nisu uočene promjene u koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi te u bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0.1 mg do 5 mg također nisu nađene promjene u koncentraciji androstendiona u plazmi, što ukazuje da inhibiranje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, niti na funkciju štitnjače, kao što je utvrđeno pomoću TSH, T4 i T3 testova.

Adjuvantno liječenje Ispitivanje BIG 1-98

BIG 1-98 bilo je multicentrično, dvostruko-slijepo kliničko ispitivanje u kojem je više od 8000 žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina:

1. tamoksifen tijekom 5 godina

2. letrozol tijekom 5 godina

3. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi letrozol tijekom 3 godine

4. letrozol tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine

Primarni cilj bio je preživljenje bez bolesti (engl. disease-free survival - DFS); sekundarni ciljevi djelotvornosti bili su vrijeme do udaljenih metastaza (engl. time to distant metastasis - TDM), preživljenje bez udaljene bolesti (engl. distant disease-free survival - DDFS), ukupno preživljenje (engl. overall survival - OS), preživljenje bez sistemske bolesti (engl. systemic disease free survival - SDFS), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.

Rezultati djelotvornosti uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odražavaju rezultate primarne temeljne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) temeljene na podacima iz monoterapijskih skupina (A i B) i podacima iz dvije skupine u

kojima je došlo do promjene terapije (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseca i medijan praćenja od 26 mjeseci odnosno uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje stope DFS-a bile su 84% za letrozol i 81.4% za tamoksifen.

Rezultati uz medijan praćenja od 96 mjeseci (samo za monoterapijske skupine)

Analiza monoterapijskih skupina (MAA), dugoročno ažuriranje djelotvornosti monoterapije letrozolom u usporedbi s monoterapijom tamoksifenom (medijan trajanja adjuvantnog liječenja: 5 godina), prikazana je u Tablici 5.

Analiza sekvencijskog liječenja (STA)

Analiza sekvencijskog liječenja (STA) bavi se drugim primarnim pitanjem ispitivanja BIG 1-98, naime bi li sekvencijska primjena tamoksifena i letrozola bila bolja od monoterapije. Nije bilo nikakvih značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u nakon promjene terapije u odnosu na monoterapiju (Tablica 6).

Nije bilo značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u u bilo kojem STA-u od usporedbe parova u randomizaciji (Tablica 7).

tamoksifen skupini

Ispitivanje D2407

Ispitivanje D2407 je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje sigurnosti nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet osmišljeno za uspoređivanje učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (engl. bone mineral density - BMD) i profile serumskih lipida. Ukupno je 262 bolesnica bilo raspoređeno na primanje ili letrozola tijekom 5 godina ili tamoksifena tijekom 2 godine te nakon toga letrozola tijekom 3 godine.

Nakon 24 mjeseca postojala je statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ciljeva: BMD lumbalne kralježnice (L2-L4) pokazao je medijan smanjenja od 4.1% kod letrozola u usporedbi s medijanom povećanja od 0.3% kod tamoksifena. Nijedna bolesnica s normalnim BMD-om na početku nije postala osteoporotična tijekom 2 godine liječenja i samo se kod jedne bolesnice s osteopenijom na početku (T rezultat -1.9) razvila osteoporoza tijekom razdoblja liječenja (procjena centralnom revizijom).

Rezultati za ukupni BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kralježnicu, ali manje izraženi.

Nije bilo značajne razlike između terapija u stopi prijeloma – 15% u letrozol skupini, 17% u tamoksifen skupini.

Medijan ukupnih razina kolesterola u tamoksifen skupini smanjio se za 16% nakon 6 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to se smanjenje održalo i u naknadnim posjetima do 24. mjeseca. U letrozol skupini, ukupne razine kolesterola bile su razmjerno stabilne tijekom vremena, uz statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.

Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju (MA-17), više od 5100 bolesnica u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili nepoznatim primarnim rakom dojke, koje su završile adjuvantnu terapiju tamoksifenom (4.5 do 6 godina) bilo je randomizirano na letrozol ili placebo kroz 5 godina.

Primarni cilj bilo je preživljenje bez bolesti, definirano kao interval između randomizacije i najranije ponovne lokalne pojave, udaljene metastaze ili kontralateralnog raka dojke.

Prva planirana privremena analiza nakon medijana vremena praćenja od oko 28 mjeseci (25% bolesnica praćeno je najmanje 38 mjeseci) pokazala je da je letrozol značajno smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke za 42% u usporedbi s placebom (omjer rizika 0.58; 95% CI 0.45, 0.76; P=0,00003). Korist je opažena je kod letrozola, neovisno o statusu limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike glede ukupnog preživljavanja (51 smrt na letrozolu, 62 na placebu; HR 0.82; 95% CI 0.56, 1.19)

Nakon toga, ispitivanje je nastavljeno kao otvoreno i bolesnice iz placebo skupine su se mogle prebaciti u letrozol skupinu, do 5 godina, ako su to htjele. Nakon otvaranja ispitivanja, više od 60% bolesnica iz placebo skupine koje su bile pogodne za prebacivanje (bez bolesti u trenutku otkrivanja identifikacijskih šifri) odlučile su se za prebacivanje u letrozol skupinu. Konačna analiza obuhvatila je 1551 bolesnicu koja se prebacila na letrozol tijekom medijana vremena od 31 mjeseca (raspon od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijan trajanja terapije letrozolom nakon prijelaza bio je 40 mjeseci.

Konačna analiza provedena nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave raka dojke uz letrozol.

H A L M E D

17 - 09 - 2020

12

U pod-ispitivanju mineralne gustoće kostiju (BMD) u sklopu ispitivanja MA-17 u kojem su se istodobno davali kalcij i vitamin D , došlo je do većih smanjenja BMD-a u usporedbi s početnom vrijednošću uz letrozol u odnosu na placebo. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i odnosila se na ukupni BMD kuka (uz letrozol medijan smanjenja od 3.8% u usporedbi s medijanom smanjenja od 2.0% u placebo skupini).

U podispitivanju lipida u sklopu MA-17 nije bilo značajne razlike između skupina s letrozolom i placebom u ukupnom kolesterolu ili bilo kojoj frakciji lipida.

U ažuriranom podispitivanju kvalitete života nije bilo značajnih razlika između terapija u sumarnom rezultatu za tjelesnu komponentu ili u sumarnom rezultatu za mentalnu komponentu, ili rezultatu za bilo koju domenu na ljestvici SF-36. Na ljestivici MENQOL, značajno više žena u skupini s letrozolom nego s placebom, najviše su smetali (obično u prvoj godini liječenja) simptomi uzrokovani deprivacijom estrogena – navale vrućine (valunzi) i suhoća rodnice. Simptom koji je smetao najvećem broju bolesnica u obje skupine bila je bol u mišićima, uz statistički značajnu razliku u korist placeba.

Neodjuvantno liječenje

Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) provedeno je u 337 bolesnica u menopauzi koje su imale rak dojke i nasumičnim odabirom su primale ili letrozol 2.5 mg tijekom 4 mjeseca ili tamoksifen tijekom 4 mjeseca. Na početku su sve bolesnice imale tumore faze T2-T4c, N0-2, M0, pozitivne na ER i/ili PgR, a nijedna bolesnica nije bila podobna za poštednu operaciju dojke. Na temelju kliničke procjene bilo je 55% kliničkih odgovora u skupini s letrozolom u odnosu na 36% za skupinu s tamoksifenom (P<0.001). Taj rezultat dosljedno je bio potvrđen ultrazvukom (letrozol 35% u odnosu na tamoksifen 25%, P=0.04) i mamografijom (letrozol 34% u odnosu na tamoksifen 16%, P<0.001). Ukupno je 45% bolesnica u letrozol skupini u odnosu na 35% bolesnica u tamoksifen skupini (P=0.02) bilo podvrgnuto poštednoj terapiji. Tijekom predoperativnog razdoblja liječenja od 4 mjeseca 12% bolesnica liječenih letrozolom i 17% bolesnica liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti kod kliničke procjene.

Prva linija liječenja

Provedeno je kontrolirano dvostruko slijepo kliničko ispitivanje usporedbe 2.5 mg letrozola s 20 mg tamoksifena u prvoj liniji liječenja kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 žena letrozol se pokazao djelotvornijim od tamoksifena glede vremena do progresije (primarni cilj) i u ukupnoj stopi objektivnog odgovora u vremenu do prestanka djelotvornosti liječenja i kliničke koristi.

Rezultati su prikazani u Tablici 9:

Vrijeme do progresije je bilo značajno duže, a stopa odgovora značajno veća za letrozol, neovisno o tome je li adjuvantna antiestrogenska terapija primijenjena ili nije. Vrijeme do progresije bilo je značajno duže za letrozol, neovisno o dominantnom mjestu bolesti. Medijan vremena do progresije bio je 12.1 mjeseci za letrozol i 6.4 mjeseca za tamoksifen u bolesnica u kojih je bolest zahvatila isključivo meka tkiva i medijan 8.3 mjeseci za letrozol i 4.6 mjeseci za tamoksifen u bolesnica s visceralnim metastazama.

Dizajn ispitivanja dozvoljavao je bolesnicama da u slučaju napredovanja bolesti unakrsno prijeđu na drugu terapiju ili prekinu sudjelovanje u ispitivanju. Približno 50% bolesnica je unakrsno prešlo u suprotnu skupinu, a unakrsni prijelaz je praktički završio unutar 36 mjeseci. Medijan vremena za unakrsni prijelaz iznosio je 17 mjeseci (s letrozola na tamoksifen) i 13 mjeseci (s tamoksifena na letrozol).

Terapija letrozolom u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka dojke rezultirala je medijanom ukupne stope preživljavanja za letrozol od 34 mjeseca, u odnosu na 30 mjeseci za tamoksifen (logrank test P=0.53; nije značajno). Činjenica da liječenje letrozolom nije bolje utjecalo na ukupno preživljavanje mogla bi se objasniti dizajnom ispitivanja, koji je dozvoljavao unakrsni prelazak iz jedne skupine u drugu.

Druga linija liječenja

Provedena su dva dobro kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su uspoređivane dvije doze letrozola (0.5 mg i 2.5 mg) s megestrol acetatom, odnosno s aminoglutetimidom, kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

U vremenu do progresije nije bilo značajne razlike između 2.5 mg letrozola i megestrol acetata (P=0.07). Primijećene su statistički značajne razlike u korist 2.5 mg letrozola prema megestrol acetatu glede ukupne stope objektivnog odgovora tumora (24% u odnosu na 16%, P=0.04) i vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0.04). U ukupnom preživljavanju nije bilo razlike između ove dvije skupine (P=0.2).

U drugom kliničkom ispitivanju, stopa odgovora na liječenje nije bila značajno različita između

2.5 mg letrozola i aminoglutetimida (P=0.06). Letrozol 2.5 mg bio je statistički značajno bolji od aminoglutetimida glede vremena do progresije (P=0.008), vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0.003) i ukupnog preživljavanja (P=0.002).

Rak dojke u muškaraca

Primjena letrozola u muškaraca s rakom dojke nije bila ispitivana.

Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99.9%). Istovremeno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan T^max: 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost C^max: 129±20.3 nmol/l natašte, u

odnosu na 98.7±18.6 nmol/l nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol može uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Letrozol se veže na proteine plazme u iznosu od oko 60%, uglavnom na albumin (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80% koncentracije u plazmi. Nakon primjene

2.5 mg ¹⁴C-označenog letrozola, oko 82% radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjeni spoj. Stoga je sistemska izloženost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikom opsegu raspoređuje u tkivima. Prividni volumen raspodjele iznosi oko 1.87±0.47 l/kg u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan metabolit karbinol glavni je put eliminacije letrozola (CL^m = 2.1 l/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 l/h). Pokazalo se da izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 mogu prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje manjih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene

2.5 mg ¹⁴C-označenog letrozola kod zdravih dobrovoljki u postmenopauzi, 88.2±7.6% radioaktivnosti nađeno je u mokraći, a 3.8±0.9% u stolici. Najmanje 75% nađene radioaktivnosti u mokraći nakon 216 sati (84.7±7.8% doze) otpadalo je na glukoronid karbinol metabolit, oko 9% na 2 neidentificirana metabolita, a 6% na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2.5 mg letrozola postižu se uravnotežene koncentracije unutar 2-6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su otprilike 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2.5 mg, dok su 1.5-2 puta više od uravnoteženih vrijednosti predviđenih na temelju koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu od 2.5 mg. S obzirom da se uravnotežene koncentracije ne mijenjaju tijekom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg).

Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteže bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije

Starije osobe

Životna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju na 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2.5 mg nije utvrđen utjecaj na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih

ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između najnižih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr

≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje AUC vrijednosti u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stupanj B) bile su 37% više nego u zdravih ispitanika, ali ipak unutar raspona nađenog kod ispitanika bez oštećene funkcije. U ispitivanju u kojem je uspoređivana farmakokinetika letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), AUC i t^1/2 porasli su za 95%, odnosno 187%. Stoga u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre letrozol treba primijeniti s oprezom i tek nakon procjene omjera rizika/koristi za svaku takvu bolesnicu pojedinačno.

Jezgra:

• celuloza, mikrokristalična;

• silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

• natrijev škroboglikolat, vrst A;

• magnezijev stearat.

  Ovojnica:

• Opadry II Yellow:

  • polivinilni alkohol;

  • polietilenglikol (makrogol 3350);

  • titanijev dioksid (E171);

  • talk;

  • željezov oksid, žuti (E172);

  • Sunset Yellow FCF (E110).

Nije primjenjivo.

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

30 (3x10) filmom obloženih tableta u PVC/PVDC//Al blisteru.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.