Hormonsko nadomjesno liječenje simptoma uzrokovanih nedostatkom estrogena u žena koje su više od godinu dana u postmenopauzi.

Prevencija osteoporoze u žena u postmenopauzi u kojih postoji visok rizik od budućih fraktura koje ne podnose ili imaju kontraindikaciju za druge lijekove koji su odobreni za prevenciju osteoporoze (vidjeti također dio 4.4).

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Žene koje ne uzimaju hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) ili žene koje prelaze s ostalih kontinuirano kombiniranih lijekova mogu početi terapiju bilo kada. Žene koje prelaze sa cikličkog, sekvencijalnog kombiniranog HNL režima liječenja moraju započeti s primjenom dan nakon završetka prethodnog liječenja.

Doziranje

Uzima se jedna tableta dnevno. Svako blister pakiranje dostatno je za 28 dana terapije. Način primjene

Tablete treba progutati cijele s nešto tekućine, neovisno o unosu hrane. Terapija je kontinuirana, što znači da se sljedeće pakiranje uzima odmah nakon što se potroši prethodno, bez stanke. Poželjno je uzimati tablete svaki dan u isto vrijeme. U slučaju da se tableta zaboravi uzeti, mora se uzeti što prije. Ako prođu više od 24 sata, nije potrebno uzimati dodatnu tabletu. Ako se zaboravi uzeti nekoliko tableta, može doći do vaginalnog krvarenja.

Za liječenje postmenopauzalnih simptoma potrebno je primijeniti najnižu učinkovitu dozu.

Na početku i u nastavku liječenja postmenopauzalnih simptoma potrebno je primijeniti najnižu učinkovitu dozu kroz najkraći period (vidjeti također dio 4.4).

Dodatni podaci o posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija

Angeliq nije indiciran za primjenu u djece i adolescenata.

Starije bolesnice

Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu za prilagodbom doze u starijih bolesnica.

Bolesnice s oštećenjem funkcije jetre

Drospirenon je dobro toleriran u žena s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Angeliq je kontraindiciran u žena s teškom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3). U žena s oštećenjem funkcije jetre potrebno je pozorno praćenje, a u slučaju pogoršanja nalaza jetrenih markera, potrebno je obustaviti primjenu HNL (vidjeti dio 4.4).

Bolesnice s oštećenjem funkcije bubrega

U žena s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega zamijećeno je blago povećanje izloženosti drospirenonu, ali se ne očekuje da ono bude klinički značajno (vidjeti dio 5.2). Angeliq je kontraindiciran u žena s teškom bolesti bubrega (vidjeti dio 4.3).

• nedijagnosticirano vaginalno krvarenje

• rak dojke, njegovo postojanje u anamnezi ili sumnja na rak dojke

• maligni tumori ovisni o estrogenima ili sumnja da oni postoje (npr. rak endometrija)

• neliječena hiperplazija endometrija

• postojeća venska tromboembolija ili njezino postojanje u anamnezi (duboka venska tromboza, plućna embolija)

• aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolesti (npr. angina pektoris, infarkt miokarda)

• akutna bolest jetre ili bolesti jetre u anamnezi ako se testovi funkcije jetre nisu vratili na normalne vrijednosti

• poznati trombofilijski poremećaji (npr. nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4)

• teška bubrežna insuficijencija ili akutno zatajenje bubrega

• preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• porfirija

Za liječenje postmenopauzalnih simptoma, hormonsko nadomjesno liječenje smije se započeti samo kod simptoma koji negativno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima, najmanje na godišnjoj razini potrebno je napraviti pažljivu procjenu rizika i koristi te se hormonsko nadomjesno liječenje smije nastaviti samo toliko dugo koliko korist prevladava rizik.

Dokaz o rizicima povezanim s HNL-om u liječenju preuranjene menopauze je ograničen. Ipak, zbog malog apsolutnog rizika u mlađih žena, ravnoteža koristi i rizika u ovoj skupini može biti povoljnija nego u starijih žena.

Opći liječnički pregled/praćenje

Prije početka liječenja ili ponovnog uvođenja HNL-a u terapiju potrebno je uzeti potpunu osobnu i obiteljsku anamnezu. Prilikom fizičkog pregleda (uključujući pregled zdjelice i dojki) mora se posebna pozornost obratiti na informacije u anamnezi, kao i kontraindikacije za uzimanje lijeka te upozorenja za njegovu uporabu. Tijekom liječenja preporučaju se periodični pregledi, čiju učestalost i prirodu treba individualno prilagoditi svakoj ženi. Ženama je potrebno objasniti koje promjene u dojkama moraju prijaviti liječniku ili medicinskoj sestri. Preglede, uključujući odgovarajuće metode vizualizacije, npr. mamografiju, potrebno je provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim pravilima struke, uzimajući u obzir kliničke potrebe svake pojedine žene.

Stanja koja zahtijevaju praćenje

Ako postoji bilo koje od dolje navedenih stanja, ako se ono javilo prije, i/ili se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog liječenja hormonskim pripravcima, bolesnicu je potrebno pomno pratiti. Potrebno je uzeti u obzir da se ova stanja mogu javiti ponovno ili pogoršati tijekom liječenja s lijekom Angeliq, osobito:

• leiomiomi maternice (fibromi maternice) ili endometrioza

• faktori rizika za nastanak tromboembolijskih poremećaja (vidjeti dolje)

• faktori rizika za tumore ovisne o estrogenu, npr. nasljeđe prvog stupnja za rak dojke

• hipertenzija

• poremećaji jetre (npr. adenom jetre)

• šećerna bolest sa ili bez zahvaćenosti krvnih žila

• kolelitijaza

• migrena ili (jaka) glavobolja

• sistemski lupus eritematodes

• postojanje hiperplazije endometrija u anamnezi (vidjeti dolje)

• epilepsija

• astma

• otoskleroza

  Razlozi koji zahtijevaju trenutačni prekid liječenja

  Terapiju se mora prekinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacije i u slijedećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje funkcije jetre

• značajan porast krvnoga tlaka

• novo javljanje migrenoznoga tipa glavobolje

• trudnoća

Hiperplazija i rak endometrija

U žena s intaktnom maternicom rizik od nastanka hiperplazije endometrija i raka endometrija povećan je kada se estrogeni primjenjuju sami tijekom duljih razdoblja. Zabilježeno povećanje rizika od nastanka raka endometrija u korisnica koje primjenjuju samo estrogene varira od 2 do 12 puta većim vrijednostima u usporedbi s nekorisnicama, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8). Nakon prestanka liječenja rizik može ostati povišen još najmanje 10 godina.

Dodatak progestagena u ciklusu tijekom najmanje 12 dana u mjesecu/28 dana u ciklusu ili kontinuirano kombinirano liječenje estrogenom i progestagenom u nehisterektomiziranih žena smanjuje povišeni rizik povezan s HNL-om koji sadrži samo estrogen.

Probojno krvarenje i točkasto krvarenje mogu se javiti tijekom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojna krvarenja ili točkasta krvarenja i dalje javljaju nakon što liječenje već traje neko vrijeme ili nakon što je liječenje prekinuto, potrebno je ispitati uzrok krvarenja. To može uključivati biopsiju endometrija kako bi se isključio malignitet endometrija.

Rak dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinirani estrogensko- progestagenski ili samo estrogenski HNL, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

Kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje

Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje Women’s Health Initiative study (WHI), (ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (WHI)) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja dosljedno ukazuju na povećani rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski HNL, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1 - 4) godine (vidjeti dio 4.8.).

Samo estrogenski HNL

Ispitivanje WHI nije pokazalo povećani rizik od raka dojke kod histerektomiranih žena koje uzimaju samo estrogenski HNL. Opservacijska ispitivanja uglavnom su pokazala mali porast rizika od dijagnoze raka dojke, a koji je niži nego u žena koje koriste kombinacije estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8).

Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HNL, posebno kombinirano liječenje estrogenom i progestagenom, povećava gustoću mamografskih snimki što može otežati radiološko uočavanje raka dojke.

Venska tromboembolija

HNL je povezan s 1,3 do 3 puta većim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), npr. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Učestalost takvog događaja vjerojatnija je tijekom prve godine primjene HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Općenito prepoznati faktori rizika za nastanak VTE uključuju primjenu estrogena, stariju dob, veći kirurški zahvat, pretilost (BMI > 30 kg/m²) u trudnoći/razdoblju nakon poroda u anamnezi bolesnice ili obiteljskoj anamnezi, sistemski lupus eritematodes (SLE) i rak. Ne postoji suglasnost o mogućoj ulozi varikoznih vena za nastanak VTE.

Bolesnice s poznatim trombofilijskim stanjem imaju povećan rizik od nastanka VTE, a HNL može povećati taj rizik. Uporaba HNL-a u takvih je bolesnica stoga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Kao i u svih postoperativnih bolesnika, potrebno je razmotriti primjenu profilaktičkih mjera kako bi se spriječio nastanak venske tromboembolije nakon operacije. U slučaju kada produljena imobilizacija slijedi nakon elektivnoga kirurškog zahvata, preporučuje se privremeno prekidanje HNL–a, i to 4 do 6 tjedana prije. HNL se ne smije nastaviti sve dok žena nije ponovno potpuno pokretna.

U žena koje u osobnoj anamnezi nemaju VTE, ali čiji rođak u prvom koljenu u anamnezi ima trombozu u mlađoj dobi, može se učiniti skrining nakon pažljivog razmatranja njegovih ograničenosti (skriningom se određuje samo razmjer trombofilijskih defekata). Ako je identificiran trombofilijski defekt koja razvrstava trombozu unutar članova obitelji ili ako je defekt teški (npr. nedostatak antitrombina, proteina S, proteina C ili kombinacija nedostataka), HNL je kontraindiciran.

Žene na kroničnom antikoagulantnom liječenju zahtijevaju pažljivo razmatranje koristi i rizika pri uporabi HNL-a.

Ako se VTE razvije nakon početka liječenja, primjena lijeka mora se prekinuti. Bolesnicama se mora savjetovati da odmah kontaktiraju liječnika ako imaju neki od potencijalnih simptoma tromboembolije (npr. bolno otjecanje nogu, iznenadna bol u prsnom košu, dispneja).

Bolest koronarnih arterija

Randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja nisu dala dokaz o zaštiti od infarkta miokarda u žena s ili bez postojeće bolesti koronarnih arterija koje su primale kombinaciju estrogena i progestagena ili HNL koji sadrži samo estrogen. Relativan rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija tijekom primjene HNL-a koji sadrži estrogen i progestagen je blago povećan. Obzirom da osnovni apsolutni rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija snažno ovisi o dobi, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija zbog primjene estrogena i progestagena vrlo je nizak u zdravih žena koje su blizu menopauzi, ali će se povisiti sa starijom dobi.

Moždani udar

Liječenje kombinacijom estrogena i progestagena i samog estrogena povezano je s 1,5 puta većim rizikom od nastanka moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja s dobi ili vremenom od nastupa menopauze. Ipak, obzirom da je osnovni rizik od nastanka moždanog udara snažno ovisan o dobi, sveukupni rizik od nastanka moždanog udara u žena koje primjenjuju HNL povećat će se s dobi (vidjeti dio 4.8).

Rak jajnika

Rak jajnika je mnogo rjeđi od raka dojke.

Epidemiološki dokazi proizašli iz velike meta-analize upućuju na blago povećan rizik u žena koje uzimaju samo estrogensko ili kombinirano estrogensko-progestagensko hormonsko nadomjesno liječenje, a koji se očituje u razdoblju od 5 godina primjene te se s vremenom smanjuje nakon prestanka uzimanja.

Neka druga ispitivanja, uključujući WHI ispitivanje, ukazuju da primjena hormonskog nadomjesnog liječenja može biti povezana sa sličnim ili nešto manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Hepatitis C

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Nadalje, i među bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom opažena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom. Vidjeti dio 4.5.

Druga stanja

Estrogeni mogu uzrokovati zadržavanje tekućine i zbog toga se bolesnice s oštećenjem funkcije srca ili bubrega moraju pomno nadzirati.

Žene s postojećom hipertrigliceridemijom potrebno je pomno nadzirati tijekom nadomjesnoga liječenja estrogenom ili hormonskoga nadomjesnog liječenja, jer je u rijetkim slučajevima u takvih žena prilikom liječenja estrogenom zabilježena pojava velikih povećanja triglicerida u plazmi, a koja dovodi do pankreatitisa.

Egzogeni estrogen može izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

Estrogeni povećavaju razinu TBG-a (globulina koji veže hormone štitnjače), što dovodi do povećane koncentracije ukupnih hormona štitnjače u krvi mjerenih pomoću joda koji se veže na proteine (PBI = protein – bound iodine), do povećanih razina T4 (mjerenih pomoću kolone ili radioizotopa) ili T3 (mjerenih pomoću radioizotopa). Razina T3 hormona je smanjena, reflektirajući povećanu razinu TBG-a. Koncentracije slobodnih oblika T4 i T3 ostaju nepromijenjene. Drugi proteini koji vežu mogu biti povećani u serumu, npr. globulin koji veže kortikoide (CBG), globulin koji veže spolne hormone (SHBG), što u konačnici dovodi do povećane koncentracije kortikosteroida, odnosno spolnih hormona u krvi. Koncentracije slobodnog oblika hormona, kao i one biološki aktivnog oblika hormona ostaju nepromijenjene. Koncentracije drugih proteina plazme mogu biti povećane (supstrat angiotenzinogen/renin, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

Primjena HNL-a ne poboljšava kognitivne funkcije. Postoje neki dokazi o povišenom riziku od nastanka vjerojatne demencije u žena koje počinju kontinuirano koristiti kombiniran HNL ili primjenjivati sam estrogen nakon 65. godine života.

Progestagenska komponenta u lijeku Angeliq je antagonist aldosterona sa slabom sposobnošću da štedi kalij. U većini slučajeva ne očekuje se porast razine kalija u serumu. U kliničkoj ispitivanju, međutim, u nekih bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i istodobnom primjenom lijekova koji štede kalij (poput ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili nesteroidnih protuupalnih lijekova) razina kalija u serumu je blago, ali ne značajno povišena tijekom primjene drospirenona. Stoga se preporučuje kontrolirati razinu kalija u serumu tijekom prvog mjeseca liječenja u bolesnica s renalnom insuficijencijom i razinu kalija u serumu na gornjoj granici referentnih vrijednosti prije liječenja, a posebno tijekom konkomitantne primjene lijekova koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).

Kod žena s povišenim krvnim tlakom može doći do pada krvnog tlaka tijekom liječenja lijekom Angeliq zbog antialdosteronskog učinka drospirenona (vidjeti dio 5.1). Angeliq se ne smije koristiti za liječenje hipertenzije. Žene s hipertenzijom potrebno je liječiti u skladu s terapijskim smjernicama u liječenju hipertenzije.

Kloazma se može povremeno javiti, posebice u žena s anamnezom kloazme tijekom trudnoće. Žene sa sklonošću nastanka kloazme moraju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju tijekom uzimanja HNL-a.

Svaka tableta lijeka Angeliq sadrži 46 mg laktoze. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Napomena: Kako bi se uočile moguće interakcije, potrebno je proučiti informacije o propisivanju konkomitantnih lijekova:

Utjecaj drugih lijekova na Angeliq

Tvari koje povisuju klirens spolnih hormona (smanjena učinkovitost indukcijom enzima):

Metabolizam estrogena (i progestagena) može biti povećan zbog istodobne primjene tvari za koje se zna da induciraju enzime koji sudjeluju u metaboliziranju lijekova, posebice enzime citokrom P450 sustava, kao što su antikonvulzivi (npr. barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin) i antiinfektivni lijekovi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) te moguće također felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat te lijekovi koji sadrže biljni pripravak gospinu travu (hypericum perforatum).

Klinički, povećan metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do njihova smanjena učinka i do promjena u obrascu krvarenja iz maternice.

Indukcija enzima može se zamijetiti već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima se općenito može zamijetiti unutar nekoliko tjedana. Nakon prestanka liječenja, indukcija enzima može trajati još otprilike 4 tjedna.

Tvari s promjenivim učincima na klirens spolnih hormona:

Kada se primjenjuju zajedno sa spolnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaza i inhibitora nenukleozidnih reverzibilnih transkriptaza, uključujući kombinacije s HCV inhibitorima, mogu povisiti ili sniziti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Učinak ovih promjena u nekim slučajevima može biti klinički značajan.

Stoga treba proučiti informacije o propisivanju konkomitantnih HIV/HCV lijekova kako bi se uočile potencijalne interakcije te bilo koja povezana preporuka.

Tvari koje snizuju klirens spolnih hormona (inhibitori enzima)

Jaki i srednje jaki inhibitori CYP3A4, kao što su azolni antimikotici (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidi (npr. klaritromicin, eritromicin), diltiazem i sok od grejpa, mogu povisiti koncentracije progestina ili estrogena ili oboje u plazmi. U kliničkom ispitivanju višestrukih doza kombinacije drospirenona (3 mg/dan) i estradiola (1,5 mg/dan), zajednička primjena jakog CYP3A4 inhibitora ketokonazola tijekom 10 dana povisila je AUC (0 24 sata) drospirenona 2,30 puta (90% CI: 2,08, 2,54). Promjene nisu zabilježene za estradiol, iako se AUC (0 24 sata) njegovog manje snažnog metabolita estrona povisio 1,39 puta (90% CI: 1,27; 1,52).

Učinak lijeka Angeliq na druge lijekove

In vitro, drospirenon može slabo do umjereno inhibirati enzime citokroma P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Na temelju istraživanja interakcija in vivo u dobrovoljki koje uzimaju omeprazol, simvastatin ili midazolam kao marker, klinički značajna interakcija drospirenona u dozama od 3 mg s metabolizmom drugih lijekova posredovanih citokrom P450 enzimskim sustavom nije vjerojatna.

Nije vjerojatno da će istodobna primjena lijeka Angeliq i nesteroidnih antireumatika ili ACE inhibitora/antagonista angiotenzin II receptora povećati koncentraciju kalija u serumu. Međutim, istodobna primjena sva tri lijeka zajedno može blago povisiti koncentraciju kalija što je više izraženo u žena koje boluju od dijabetesa. Kod žena s hipertenzijom koje koriste Angeliq i antihipertenzive može doći do dodatnog snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Učinak hormonske nadomjesne terapije s estrogenima na druge lijekove

Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno smanjuju koncentracije lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istodobno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija između hormonske nadomjesne terapije i lamotrigina nije ispitana, očekuje se da slična interakcija postoji, što može dovesti do smanjenja kontrole napadaja u žena koje uzimaju oba lijeka zajedno.

Druge interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom

/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene s kombiniranim režimom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s dasabuvirom ili bez njega, kao i kod istodobne primjene s režimom liječenja glekaprevirom/pibrentasvirom (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijski testovi

Primjena spolnih steroida može utjecati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biokemijske parametre jetre, štitnjače, nadbubrežne i bubrežne funkcije, razine proteina (nosača) u plazmi, npr. spolnih hormona koji vežu globulin i lipidne/lipoproteinske frakcije, parametara metabolizma ugljikohidrata i parametara koagulacije i fibrinolize. Promjene uglavnom ostaju unutar normalnih laboratorijskih raspona. Drospirenon uzrokuje povišenje aktivnosti plazmatskog renina i plazmatskog aldosterona, inducirane njihovom blagom anitimineralnokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Angeliq nije indiciran tijekom trudnoće. Ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka Angeliq, terapija se mora odmah prekinuti. Nema kliničkih podataka o trudnoćama koje su bile izložene drospirenonu. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rezultati većine epidemioloških ispitivanja dosada o nehotičnom izlaganju fetusa kombinaciji estrogena i drugih progestagena nisu pokazali teratogeni ili fetotoksični učinak.

Dojenje

Angeliq nije indiciran tijekom dojenja.

Angeliq ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Tablica ispod prikazuje nuspojave u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA-i. Učestalosti se temelje na rezultatima kliničkih ispitivanja. Nuspojave su praćene u 7 kliničkih ispitivanja faze III (n= 2424 žena) i smatra se da su u najmanju ruku uzročno povezani s lijekom Angeliq (estradiol u dozi od 1 mg/ drospirenon u dozama 0,5, 1, 2 ili 3 mg).

Najčešće prijavljene nuspojave su bile: bol u dojkama (>10%) i tijekom prvih par mjeseci primjene krvarenje i točkasto krvarenje (>10%). Obično nepravilna krvarenja nestaju tijekom kontinuirane primjene (vidjeti dio 5.1.). Učestalost krvarenja se smanjuje s trajanjem liječenja.

H A L M E D

Najprikladniji MedDRA termin je upotrijebljen za opis određene reakcije i njezinih sinonima i povezanih stanja.

Dodatni podaci o posebnim populacijama

Sljedeće neželjene reakcije klasificirane u najmanju ruku kao moguće povezane s liječenjem lijekom Angeliq zabilježene su od strane ispitivača u 2 klinička ispitivanja u žena s hipertenzijom.

Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperkalemija

Srčani poremećaji

Zatajenje srca, treperenje atrija, produženi QT interval, kardiomegalija

Pretrage

Povišena razina aldosterona u krvi

Sljedeće neželjene reakcije su zamijećene kod svih HNL preparata: nodozni eritem, multiformni eritem, kloazma i hemoragijski dermatitis.

Rizik od raka dojke

• Dvaput viši rizik za dijagnosticiranje raka dojke zabilježen je u žena koje primjenjuju kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje dulje od 5 godina.

• Povećani rizik kod žena pri primjeni samo estrogenskog liječenja niži je od onoga primijećenog kod žena pri primjeni kombiniranog estrogensko-progestagenskog liječenja.

• Razina rizika ovisi o trajanju primjene (vidjeti dio 4.4).

• U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (ispitivanje WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

H A L M E D

a Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m²) Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke proporcionalno će se mijenjati.

2

* Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m )

Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

Rizik za nastanak raka endometrija

H A L M E D

Žene u postmenopauzi s maternicom

Rizik od nastanka raka endometrija je otprilike 5 na svakih 1000 žena s maternicom koje ne koriste HNL. U žena s maternicom ne preporučuje se primjena HNL-a koje sadrži samo estrogen jer povisuje rizik od nastanka raka endometrija (vidjeti dio 4.4.). Ovisno o trajanju primjene samo estrogena i njegovoj dozi, povišeni rizik za nastanak raka endometrija u epidemiološkim ispitivanjima varira od 5 do 55 dodatnih slučajeva dijagnosticiranih na svakih 1000 žena u dobi od 50 do 65 godina.

Dodavanjem progestagena terapiji koja sadrži samo estrogen najmanje 12 dana u ciklusu može spriječiti ovaj povišeni rizik. U MWS ispitivanju (Million Women Study) petogodišnja primjena kombiniranog (sekvencijalnog ili kontinuiranog) hormonskog nadomjesnog liječenja nije povisila rizik za nastanak raka endometrija (RR od 1,0 (0,8 – 1,2)).

Rak jajnika

Primjena samo estrogena ili kombiniranog hormonskog nadomjesnog liječenja koje sadrži estrogen i progestagen povezuje se s blago povišenim rizikom od dijagnosticiranja raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

Meta-analiza 52 epidemiološka ispitivanja zabilježila je povišen rizik od raka jajnika u žena koje trenutno primjenjuju hormonsko nadomjesno liječenje u usporedbi sa ženama koje nikad nisu primjenjivale hormonsko nadomjesno liječenje (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Za žene u dobi od 50 do 54 godine koje su uzimale hormonsko nadomjesno liječenje u razdoblju od 5 godina, rezultat je otprilike 1 dodatan slučaj na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje nisu uzimale hormonsko nadomjesno liječenje, u otprilike 2 žene na 2000 će biti dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

Rizik od nastanka venske tromboembolije

Hormonsko nadomjesno liječenje povezuje se s 1,3 do 3 puta višim relativnim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), odnosno duboke venske tromboze ili plućne embolije. Učestalost takvog događaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene hormonalnog nadomjesnog liječenja (vidjeti dio 4.4). Prikazani su rezultati WHI ispitivanja:

a Ispitivanje u žena bez maternice.

Rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija

Rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija je blago povišen u korisnica starijih od 60 godina liječenih kombiniranom hormonskom nadomjesnom terapijom koje se sastoji od estrogena i progestagena (vidjeti dio 4.4).

Rizik od nastanka ishemičnog moždanog udara

Primjena samo estrogenskog te kombiniranog estrogenskog i progestagenskog liječenja povezana je s 1,5 puta povišenim relativnim rizikom od nastanka ishemičnog moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povišen tijekom primjene hormonskog nadomjesnog liječenja.

Taj relativan rizik nije ovisan o dobi ili trajanju primjene, ali obzirom da je osnovni rizik snažno ovisan o dobi, sveopći rizik od nastanka moždanog udara u žena koje koriste hormonsko nadomjesno liječenje će se povisiti s dobi, vidjeti dio 4.4.

a Nije načinjena diferencijacija između ishemičnog i hemoragijskog moždanog udara.

Ostale nuspojave zabilježene su kao povezane s liječenjem s estrogenom i progestagenom

• bolesti žučnog mjehura

• poremećaji kože i supkutanog tkiva: kloazma, polimorfni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura

• vjerojatna demencija iznad 65 godina starosti (vidjeti dio 4.4)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

U kliničkim ispitivanjima muški su dobrovoljci dobro podnosili doze drospirenona do 100 mg. Predoziranje može uzrokovati mučninu i povraćanje, a u nekih se žena može pojaviti i prijelomno krvarenje.

Ne postoje specifični antidoti te liječenje u slučaju predoziranja mora biti simptomatsko.