Mounjaro 7,5 mg otopina za injekciju u bočici

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključujući inzuline, ATK oznaka: A10BX16

Mehanizam djelovanja

Tirzepatid je dugodjelujući agonist receptora za GIP i GLP-1 s visokom selektivnošću za ljudske GIP i GLP-1 receptore. Tirzepatid se s visokim afinitetom veže i za GIP i za GLP-1 receptor. Aktivnost tirzepatida na GIP receptoru slična je aktivnosti nativnog hormona GIP. Aktivnost tirzepatida na

GLP-1 receptoru manja je u odnosu na nativni hormon GLP-1. Oba receptora su prisutna u endokrinim α i β-stanicama gušterače, srcu, krvožilju, imunosnim stanicama (leukociti), crijevima i bubrezima.

Receptori GIP-a prisutni su i u adipocitima.

Osim toga, i receptori za GIP i receptori za GLP-1 eksprimiraju se u dijelovima mozga važnima za regulaciju apetita. Ispitivanja na životinjama pokazuju da se tirzepatid raspodjeljuje i aktivira neurone u moždanim regijama koje su uključene u regulaciju apetita i unosa hrane. Ispitivanja na životinjama pokazuju da tirzepatid putem GIP receptora može modulirati iskorištavanje masti. U in vitro kulturi ljudskih adipocita tirzepatid djeluje na GIP receptore kako bi regulirao pohranu glukoze te modulirao pohranu lipida i lipolizu.

Regulacija glikemije

Tirzepatid poboljšava regulaciju glikemije tako što putem nekoliko mehanizama snižava koncentracije

glukoze natašte i nakon obroka u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Regulacija apetita i metabolizam energije

Tirzepatid smanjuje tjelesnu težinu i masu masnog tkiva. Smanjenje tjelesne težine uglavnom je posljedica smanjene mase masnog tkiva. Mehanizmi povezani sa smanjenjem tjelesne težine i mase masnog tkiva uključuju smanjenje unosa hrane regulacijom apetita. Klinička ispitivanja pokazuju da tirzepatid smanjuje kalorijski unos i apetit pojačavanjem osjećaja sitosti i punoće želuca te smanjivanjem osjećaja gladi. Tirzepatid također smanjuje intenzitet žudnje za hranom i preferenciju za hranu s visokim udjelom šećera i masti. Tirzepatid modulira iskorištavanje masti.

Farmakodinamički učinci

Lučenje inzulina

Tirzepatid povećava osjetljivost β-stanica gušterače na glukozu. Pospješuje prvu i drugu fazu lučenja inzulina na način ovisan o glukozi.

U ispitivanju utemeljenom na hiperglikemijskoj sponi (engl. clamp) u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uspoređivalo se lučenje inzulina uz tirzepatid u odnosu na placebo i semaglutid, selektivni agonist GLP-1 receptora, u dozi od 1 mg. Tirzepatid u dozi od 15 mg pospješio je prvu fazu lučenja inzulina za 466%, a drugu za 302% u odnosu na početne vrijednosti. Kod primjene placeba nije bilo promjena prve i druge faze lučenja inzulina.

Osjetljivost na inzulin

Tirzepatid poboljšava osjetljivost na inzulin.

U odraslih je osoba tirzepatid u dozi od 15 mg poboljšao osjetljivost cijelog tijela na inzulin za 63%, što se mjerilo M-vrijednošću, mjerilom za unos glukoze u tkiva primjenom hiperinzulinemijske euglikemijske spone. Uz placebo je M-vrijednost bila nepromijenjena.

Tirzepatid smanjuje tjelesnu težinu bolesnika s pretilošću i prekomjernom tjelesnom težinom te onih sa šećernom bolešću tipa 2 (neovisno o tjelesnoj težini), što može pridonijeti poboljšanju osjetljivosti na inzulin.

Koncentracija glukagona

Tirzepatid je smanjio koncentracije glukagona natašte i nakon obroka na način ovisan o glukozi. U odraslih je osoba tirzepatid u dozi od 15 mg smanjio koncentraciju glukagona natašte za 28%, a AUC glukagona nakon miješanog obroka za 43% u usporedbi s placebom, koji nije doveo do promjena.

Pražnjenje želuca

Tirzepatid odgađa pražnjenje želuca, što može usporiti apsorpciju glukoze nakon obroka i dovesti do povoljnog učinka na postprandijalnu glikemiju. Odgoda pražnjenja želuca inducirana tirzepatidom smanjuje se tijekom vremena.

Utjecaj na srčanu strukturu

U podispitivanju u kojemu se provodilo oslikavanje srca magnetskom rezonancijom u bolesnika s HFpEF-om i pretilošću kod liječenja tirzepatidom opaženo je smanjenje mase lijeve klijetke i parakardijalnog masnog tkiva.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Šećerna bolest tipa 2 u odraslih osoba

Poboljšanje regulacije glikemije, smanjenje pobola i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti, smanjenje tjelesne težine i očuvanje bubrežne funkcije integralni su aspekti liječenja šećerne bolesti tipa 2.

Sigurnost i djelotvornost tirzepatida ocjenjivale su se u pet globalnih, randomiziranih, kontroliranih ispitivanja faze 3 (SURPASS-1-5) u kojima se kao primarni cilj ocjenjivala regulacija glikemije te u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (SURPASS-CVOT), koje je obuhvatilo ukupno 19 557 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (10 846 liječilo se tirzepatidom).

SURPASS 1-5

U ispitivanja su bila uključena 6263 liječena bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (4199 bolesnika liječeno je tirzepatidom). Sekundarni ciljevi uključivali su tjelesnu težinu, postotak bolesnika koji su postigli ciljno smanjenje tjelesne težine, razinu glukoze u serumu natašte (engl. Fasting serum glucose, FSG) i postotak bolesnika koji su postigli ciljni HbA1c. U svih pet ispitivanja faze 3 ocjenjivale su se doze tirzepatida od 5 mg, 10 mg i 15 mg. Svi bolesnici liječeni tirzepatidom započeli su liječenje dozom od 2,5 mg tijekom 4 tjedna. Zatim se doza tirzepatida povećavala za 2,5 mg svaka 4 tjedna do postizanja dodijeljene doze.

U svim je ispitivanjima liječenje tirzepatidom ostvarilo održana, statistički značajna i klinički važna ^{smanjenja HbA}1c ^{u odnosu na početne vrijednosti (primarni cilj) u usporedbi s placebom ili aktivnim} kontrolnim lijekom (semaglutid, inzulin degludek i inzulin glargin) u trajanju do 1 godine. U jednom su se ispitivanju ti učinci održali do 2 godine. Ostvarena su i statistički značajna i klinički važna smanjenja tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti. Rezultati iz ispitivanja faze 3 prikazani su u nastavku na temelju podataka prikupljenih tijekom liječenja bez primjene terapije spasa (engl. rescue therapy) u modificiranoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. modified intent-to-treat, mITT), koja je obuhvaćala sve randomizirane bolesnike izložene najmanje 1 dozi ispitivanog liječenja, izuzevši bolesnike koji su prekinuli ispitivano liječenje zbog nehotičnog uključivanja.

SURPASS-1 – monoterapija

U 40-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, 478 bolesnika kojima glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana dijetom i tjelovježbom, bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 54 godine, a 52% njih bili su muškarci. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 5 godina, dok je srednja vrijednost ITM-a iznosila

32 kg/m².

Tablica 2. SURPASS-1: Rezultati u 40. tjednu

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

Slika 1. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 40. tjedna

SURPASS-2 – Kombinirana terapija s metforminom

U 40-tjednom, aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju (dvostruko slijepo s obzirom na

dodijeljenu dozu tirzepatida), 1879 bolesnika bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili semaglutida u dozi od 1 mg jedanput na tjedan, sve u

kombinaciji s metforminom. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 57 godina, a 47% njih bili su muškarci. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 9 godina, dok je srednja vrijednost ITM-a iznosila 34 kg/m².

Tablica 3. SURPASS-2: Rezultati u 40. tjednu

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na semaglutid u dozi od 1 mg, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ^## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutid 1 mg MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutid 1 mg

Slika 2. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 40. tjedna

SURPASS-3 – Kombinirana terapija s metforminom, uz inhibitor SGLT2 ili bez njega

U 52-tjednom, aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju, 1444 bolesnika bila su randomizirana za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili inzulina degludek, sve u kombinaciji s metforminom uz inhibitor SGLT2 ili bez njega. Na početku ispitivanja 32% bolesnika primjenjivalo je inhibitor SGLT2. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 8 godina, srednju vrijednost ITM-a od 34 kg/m², srednju vrijednost dobi od 57 godina, a 56% njih bili su muškarci.

Bolesnici koji su primali inzulin degludek započeli su terapiju dozom od 10 jedinica/dan koja se prilagođavala korištenjem algoritma za postizanje ciljne vrijednosti glukoze u krvi natašte < 5 mmol/l. Srednja doza inzulina degludek u 52. tjednu iznosila je 49 jedinica/dan.

Tablica 4. SURPASS-3: Rezultati u 52. tjednu

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na inzulin degludek, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Inzulin degludek MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Inzulin degludek

Slika 3. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 52. tjedna

Kontinuirano mjerenje razina glukoze

Podskupina bolesnika (N = 243) sudjelovala je u ocjeni profila 24-satnih vrijednosti glukoze utvrđenih zaslijepljenim kontinuiranim mjerenjem razina glukoze. U 52. tjednu bolesnici liječeni tirzepatidom (objedinjeni podaci za doze od 10 mg i 15 mg) proveli su značajno više vremena unutar euglikemijskog raspona vrijednosti glukoze, definiranog kao vrijednosti od 71 do 140 mg/dl (3,9 do 7,8 mmol/l), u usporedbi s bolesnicima liječenima inzulinom degludek, uz 73% odnosno 48% vremena unutar raspona tijekom 24 sata.

SURPASS-4 – Kombinirana terapija s 1 – 3 oralna antidijabetika: metforminom, sulfonilurejom ili inhibitorom SGLT2

U aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 104 tjedna (primarna mjera ishoda u 52. tjednu), 2002 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom bila su randomizirana za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili inzulina glargina jedanput na dan uz osnovno liječenje metforminom (95%) i/ili sulfonilurejama (54%) i/ili inhibitorom SGLT2 (25%). Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 12 godina, srednju vrijednost ITM-a od 33 kg/m², srednju vrijednost dobi od 64 godine, a 63% njih bili su muškarci. Bolesnici liječeni inzulinom glarginom započeli su liječenje dozom od 10 jedinica/dan koja se prilagođavala korištenjem algoritma za postizanje ciljne vrijednosti glukoze u krvi natašte od < 5,6 mmol/l. Srednja doza inzulina glargina u

52. tjednu iznosila je 44 jedinice/dan.

Tablica 5. SURPASS-4: Rezultati u 52. tjednu

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na inzulin glargin, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Inzulin glargin MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Inzulin glargin

Slika 4. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 52. tjedna

SURPASS-5 – Kombinirana terapija s titriranim bazalnim inzulinom, uz metformin ili bez njega

U 40-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, 475 bolesnika kojima glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana inzulinom glarginom uz metformin ili bez njega bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba. Doze inzulina glargina prilagođavale su se korištenjem algoritma za postizanje ciljne vrijednosti glukoze u krvi natašte od < 5,6 mmol/l. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 13 godina, srednju vrijednost ITM-a od 33 kg/m², srednju vrijednost dobi od

61 godine, a 56% njih bili su muškarci. Ukupni procijenjeni medijan doze inzulina glargina na početku ispitivanja iznosio je 34 jedinice/dan. Medijan doze inzulina glargina u 40. tjednu iznosio je

38 jedinica/dan uz tirzepatid u dozi od 5 mg, 36 jedinica/dan uz tirzepatid u dozi od 10 mg, 29 jedinica/dan uz tirzepatid u dozi od 15 mg odnosno 59 jedinica/dan uz placebo.

Tablica 6. SURPASS-5: Rezultati u 40. tjednu

* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.

MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo MOUNJARO 5 mgMOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo

Slika 5. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 40. tjedna

Šećerna bolest tipa 2 u djece i adolescenata u dobi od 10 do manje od 18 godina

Sigurnost i djelotvornost tirzepatida u dozi od 5 mg i 10 mg jedanput na tjedan ocjenjivale su se u 99 bolesnika u dobi od 10 do manje od 18 godina oboljelih od šećerne bolesti tipa 2 koji su primali metformin (68,7%), bazalni inzulin (8,1%) ili oboje (23,2%) u 30-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3, nakon kojega je uslijedio 22-tjedni otvoreni produžetak ispitivanja (SURPASS-PEDS). Tijekom razdoblja otvorene primjene svi sudionici koji su primali placebo prebačeni su na primanje tirzepatida u dozi održavanja od 5 mg, dok su sudionici randomizirani za primanje tizepatida nastavili liječenje dotadašnjom dozom od 5 ili 10 mg.

Srednja dob bolesnika na početku ispitivanja iznosila je 14,7 godina, a 61% sudionika bilo je ženskog spola. Srednje trajanje šećerne bolesti tipa 2 iznosilo je 2,4 godine. Svi sudionici imali su prekomjernu tjelesnu težinu ili pretilost, budući da je ITM iznad 85. percentila opće populacije iste dobi i spola za zemlju ili regiju bio kriterij za uključivanje. U 30. tjednu, tirzepatid u dozi od 5 mg i 10 mg, svakoj zasebno i objedinjeno, bio je superioran placebu s obzirom na sniženje vrijednosti HbA1c, razinu glukoze u serumu natašte i smanjenje ITM-a. Glikemijska djelotvornost bila je održana, a smanjenje ITM-a nastavilo se do 52. tjedna.

Tablica 7. SURPASS-PEDS: Rezultati u 30. tjednu

*p < 0,05, ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.

Slika 6. Srednja vrijednost HbA1c (%) i vrijednost promjene ITM-a (%) od početka ispitivanja do 30. tjedna

SURPASS-CVOT – Ispitivanje kardiovaskularnih ishoda u odraslih osoba sa šećernom bolešću tipa 2 i kardiovaskularnom bolešću

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda s aktivnim komparatorom (SURPASS-CVOT), bilo je randomizirano ukupno je 13 299 odraslih bolesnika s nedovoljno dobro kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 i potvrđenom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda, revaskularizacija koronarnih arterija, moždani udar, revaskularizacija karotidnih arterija ili bolest perifernih arterija u anamnezi) za primanje tirzepatida u

maksimalnoj podnošljivoj dozi do najviše 15 mg jedanput na tjedan ili dulaglutida u dozi od 1,5 mg jedanput na tjedan. Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa jedne od sastavnica velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE): smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda ili moždanog udara. Medijan trajanja praćenja iznosio je 4,0 godina. Ispitivanje je dovršilo ukupno 99,0% bolesnika, a vitalni status bio je poznat za 99,7% bolesnika.

Na početku ispitivanja srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 64,1 godinu, a 29,0% njih bile su žene. Srednja vrijednost ITM-a iznosila 32,6 kg/m². Bolesnici su imali šećernu bolest tipa 2 u ^{srednjem trajanju od 14,7 godina, a srednja vrijednost HbA}1c ^{iznosila je 8,4%. U ispitivanju je}

23% bolesnika imalo visok ili vrlo visok rizik od progresije kronične bubrežne bolesti (KBB).

Tirzepatid se pokazao neinferiornim dulaglutidu u smanjenju nastupa MACE događaja, uz omjer hazarda od 0,92 (95,3% CI: 0,83; 1,01; granična vrijednost za neinferiornost postavljena je na 1,05) (vidjeti Slike 7 i 8). Taj je rezultat dokazao korisne učinke tirzepatida na smanjenje kardiovaskularnog rizika.

Superiornost tirzepatida u odnosu na dulaglutid, koja je bila definirana kao drugi korak u grafičkom pristupu testiranju, nije postignuta.

Slika 7. Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog nastupa objedinjenog MACE ishoda: smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda ili moždanog udara.

Slika 8. Učinak liječenja za prvi MACE događaj i smrt zbog bilo kojeg uzroka

Opaženi su konzistentni rezultati u bolesnika koji su istodobno primjenjivali inhibitor SGLT2 i onih koji nisu.

Nakon 36 mjeseci uočeno je značajno manje smanjenje eGFR-a u sudionika s visokim ili vrlo visokim rizikom od KBB-a u skupini liječenoj tirzepatidom (-4,50 ml/min/1,73 m²) u odnosu na onu liječenu dulaglutidom (-8,40 ml/min/1,73 m²). Procijenjena razlika iznosila je 3,90 ml/min/1,73 m² (95% CI: 2,90 do 5,00), što ukazuje na klinički značajno sporiju progresiju smanjenja eGFR-a u skupini liječenoj tirzepatidom u odnosu na dulaglutid.

Kontrola tjelesne težine

Djelotvornost i sigurnost tirzepatida u kombinaciji sa smanjenim unosom kalorija i pojačanom tjelesnom aktivnošću za kontrolu tjelesne težine u bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m² i < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom (kao što su liječena ili neliječena dislipidemija, hipertenzija, opstruktivna apneja u snu ili kardiovaskularna bolest) te s predijabetesom ili normalnim glikemijskim vrijednostima, ali bez šećerne bolesti tipa 2, ocjenjivale su se u trima randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3 i SURMOUNT-4). U ta je ispitivanja bilo uključeno ukupno 3900 odraslih bolesnika (njih 2518 bilo je randomizirano za primanje tirzepatida).

Liječenje tirzepatidom omogućilo je klinički važno i održano smanjenje tjelesne težine u odnosu na placebo. Nadalje, veći postotak bolesnika postigao je smanjenje tjelesne težine za ≥ 5%, ≥ 10%,

≥ 15% odnosno ≥ 20% uz tirzepatid nego uz placebo.

Djelotvornost i sigurnost tirzepatida za kontrolu tjelesne težine u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (SURMOUNT-2) i u subpopulaciji bolesnika iz 5 randomiziranih ispitivanja faze 3 (SURPASS-1

do -5) kojima je ITM iznosio ≥ 27 kg/m². U ta je ispitivanja bilo uključeno ukupno 6330 bolesnika s ITM-om ≥ 27 kg/m² (njih 4249 bilo je randomizirano za liječenje tirzepatidom). U ispitivanju SURMOUNT-2 liječenje tirzepatidom omogućilo je klinički važno i održano smanjenje tjelesne težine u odnosu na placebo. Nadalje, veći postotak bolesnika postigao je smanjenje tjelesne težine za ≥ 5%,

≥ 10%, ≥ 15% odnosno ≥ 20% uz tirzepatid nego uz placebo. Analize podskupina koje su obuhvatile bolesnike s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom iz ispitivanja SURPASS (86% cjelokupne populacije iz ispitivanja SURPASS-1 do -5) ukazale su na održano smanjenje tjelesne težine i veći postotak bolesnika koji su postigli ciljno smanjenje tjelesne težine u odnosu na aktivan usporedni lijek/placebo.

U svim ispitivanjima SURMOUNT korištena je ista shema povećanja doze tirzepatida kao i u programu SURPASS (počevši od 2,5 mg tijekom 4 tjedna, nakon čega slijedi povećanje u koracima od 2,5 mg svaka 4 tjedna do postizanja dodijeljene doze).

SURMOUNT-1

U 72-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 2539 odraslih bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m² i < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba. Svi su bolesnici tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. Na početku ispitivanja srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 45 godina, njih 67,5% bile su žene, a 40,6% bolesnika imalo je predijabetes. Srednja vrijednost ITM-a iznosila

je 38 kg/m².

Tablica 8. SURMOUNT-1: Rezultati u 72. tjednu

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Slika 9. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početka ispitivanja do 72. tjedna

Prema objedinjenim podacima za doze od 5 mg, 10 mg i 15 mg, tirzepatid je u odnosu na placebo u ispitivanju SURMOUNT-1 značajno poboljšao sistolički krvni tlak (-8,1 mmHg naspram -1,3 mmHg) te vrijednosti triglicerida (-27,6% naspram -6,3%), ne-HDL-kolesterola (-11,3% naspram -1,8%),

HDL-kolesterola (7,9% naspram 0,3%) i inzulina natašte (-46,9% naspram -9,7%).

Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali predijabetes nastavili su liječenje do 176. tjedna kako bi se procijenili dugoročni učinci na tjelesnu težinu i pojavu neovisno potvrđene šećerne bolesti tipa 2.

Tablica 9. SURMOUNT-1: Rezultati u 176. tjednu (bolesnici koji su na početku ispitivanja imali predijabetes)

†p < 0,05; ††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Slika 10. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početka ispitivanja do 176. tjedna (bolesnici koji su na početku ispitivanja imali predijabetes)

Među bolesnicima u ispitivanju SURMOUNT-1 koji su na početku ispitivanja imali predijabetes

(N = 1032), 95,3% onih liječenih tirzepatidom ponovno je postiglo normalne glikemijske vrijednosti u

72. tjednu, u usporedbi sa 61,9% onih koji su primali placebo. Na kraju 176. tjedna, 94,5% bolesnika liječenih tirzepatidom ponovno je postiglo normalne glikemijske vrijednosti, u usporedbi sa 60,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo, a 1,2% bolesnika liječenih tirzepatidom napredovalo je do šećerne bolesti tipa 2, u usporedbi s 12,6% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

SURMOUNT-2

U 72-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 938 odraslih bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m²) i šećernom bolešću tipa 2 bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 10 mg ili 15 mg ^{jedanput na tjedan ili placeba. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su vrijednost HbA}1c ^{od 7 - 10%, a} liječeni su ili samo dijetom i tjelovježbom ili dijetom i tjelovježbom uz dodatak jednog ili više oralnih antihiperglikemika. Svi su bolesnici tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je

54 godine, a njih 51% bile su žene. Srednja vrijednost ITM-a na početku ispitivanja iznosila je

36,1 kg/m².

Tablica 10. SURMOUNT-2: Rezultati u 72. tjednu

†p < 0,05 u odnosu na početnu vrijednost.

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Slika 11. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početka ispitivanja do 72. tjedna

Prema objedinjenim podacima za doze od 10 mg i 15 mg, tirzepatid je u odnosu na placebo u ispitivanju SURMOUNT-2 značajno poboljšao sistolički krvni tlak (-7,2 mmHg naspram -1,0 mmHg) te vrijednosti triglicerida (-28,6% naspram -5,8%), ne-HDL-kolesterola (-6,6% naspram 2,3%) i

HDL-kolesterola (8,2% naspram 1,1%).

SURMOUNT-3

U 84-tjednom je ispitivanju 806 odraslih bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m² i < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom uključeno u 12-tjedno uvodno razdoblje intenzivnih promjena životnih navika, koje su obuhvaćale dijetu s malim unosom kalorija (1200 – 1500 kcal na dan), pojačanu tjelesnu aktivnost i učestalo bihevioralno savjetovanje. Na kraju 12-tjednog uvodnog razdoblja 579 bolesnika koji su postigli smanjenje tjelesne težine za ≥ 5,0% randomizirano je za primanje tirzepatida u maksimalnoj podnošljivoj dozi od 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba tijekom 72 tjedna (dvostruko slijepo razdoblje). Bolesnici su održavali dijetu sa smanjenim unosom kalorija i pojačanu tjelesnu aktivnost tijekom cijelog dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja. U trenutku randomizacije srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 46 godina, a njih 63% bile su žene. Srednja vrijednost ITM-a pri randomizaciji iznosila je 35,9 kg/m².

Tablica 11. SURMOUNT-3: Rezultati u 72. tjednu

1 Randomizacija (0. tjedan)

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost1.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Slika 12. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od 12. do 72. tjedna

SURMOUNT-4

U 88-tjednom su ispitivanju 783 odrasla bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m² i < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom uključena u 36-tjedno uvodno razdoblje otvorenog liječenja tirzepatidom. Na početku uvodnog razdoblja srednja vrijednost tjelesne težine uključenih bolesnika iznosila je 107,0 kg, a srednja vrijednost ITM-a 38,3 kg/m². Na kraju uvodnog razdoblja 670 bolesnika koji su postigli maksimalnu podnošljivu dozu tirzepatida od 10 mg ili 15 mg randomizirano je za nastavak liječenja tirzepatidom jedanput na tjedan ili prebacivanje na primanje placeba tijekom 52 tjedna (dvostruko slijepo razdoblje). Bolesnici su tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. U trenutku randomizacije (u 36. tjednu) srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 49 godina, a njih 71% bile su žene. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika pri randomizaciji iznosila je 85,2 kg, a srednja vrijednost ITM-a 30,5 kg/m².

Bolesnici koji su nastavili liječenje tirzepatidom tijekom dodatna 52 tjedna (do ukupno 88 tjedana) održali su i dodatno povećali gubitak tjelesne težine nakon inicijalnog smanjenja težine ostvarenog tijekom 36-tjednog uvodnog razdoblja. Smanjenje tjelesne težine bilo je superiorno i klinički važno u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, a u kojoj je opažen znatan povrat težine izgubljene tijekom uvodnog razdoblja (vidjeti Tablicu 12 i Sliku 13). Ipak, opažena srednja vrijednost tjelesne težine u bolesnika koji su primali placebo bila je manja u 88. tjednu nego na početku uvodnog razdoblja (vidjeti Sliku 13).

Tablica 12. SURMOUNT-4: Rezultati u 88. tjednu

††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.

**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

Slika 13. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početne vrijednosti (0. tjedan) do

88. tjedna

Rizik od povrata tjelesne težine na > 95% početne vrijednosti (iz 0. tjedna) u 88. tjednu

Analiza vremena do nastupa događaja pokazala je da je kontinuirano liječenje tirzepatidom tijekom dvostruko slijepog razdoblja smanjilo rizik od povratka na više od 95% tjelesne težine opažene u

0. tjednu kod bolesnika koji su nakon 0. tjedna već izgubili najmanje 5% težine za približno 99% u odnosu na placebo (omjer hazarda 0,013 [95 % CI: 0,004; 0,046]; p < 0,001).

SURMOUNT-5

U 72-tjednom je ispitivanju 751 odrasli bolesnik s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m²) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m² i < 30 kg/m²) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom randomiziran za primanje tirzepatida 15 mg ili semaglutida 2,4 mg jedanput na tjedan. Kada bolesnici nisu podnosili ovu dozu, doza je smanjena na tirzepatid 10 mg ili semaglutid 1,7 mg jedanput na tjedan. Bolesnici su tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 44,7 godina, a srednja vrijednost ITM-a 39,4 kg/m². Sveukupno njih 64,7% bile su žene.

Liječenje tirzepatidom tijekom 72 tjedna dovelo je do superiornog i klinički važnog smanjenja tjelesne težine u usporedbi sa semaglutidom. Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost u 72. tjednu (primarna mjera ishoda) iznosila je -21,6% za tirzepatid i -15,4% za semaglutid (razlika od semaglutida: -6,2%; 95% CI [-7,8; -4,6]; p<0,001). Tirzepatid je također postigao superiornost u usporedbi sa semaglutidom za ključne sekundarne mjere ishoda, odnosno udio bolesnika koji su postigli smanjenje tjelesne težine za ≥10%, ≥15%, ≥20% i ≥25% u 72. tjednu, kao i smanjenje opsega struka u 72. tjednu.

Učinak na tjelesni sastav

Promjene tjelesnog sastava ocjenjivale su se u podispitivanju provedenom u sklopu ispitivanja SURMOUNT-1 primjenom dvoenergijske rendgenske apsorpciometrije (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Rezultati te ocjene pokazali su da je liječenje tirzepatidom bilo povezano s većim smanjenjem mase masnog tkiva nego mase nemasnog tkiva, što je dovelo do poboljšanja

tjelesnog sastava u odnosu na placebo nakon 72 tjedna. Nadalje, to je smanjenje mase ukupnog masnog tkiva bilo praćeno i smanjenjem mase visceralnog masnog tkiva. Navedeni rezultati ukazuju na to da se ukupan gubitak tjelesne težine najvećim dijelom mogao pripisati smanjenju masnog tkiva, uključujući visceralno masno tkivo.

Poboljšanje tjelesne funkcije

Bolesnici s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom koji nisu imali šećernu bolest i koji su primali tirzepatid pokazali su mala poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje, uključujući tjelesnu funkciju. Poboljšanja su bila veća u bolesnika liječenih tirzepatidom nego u onih koji su primali placebo. Kvaliteta života vezana uz zdravlje ocjenjivala se verzijom 2 generičkog Kratkog upitnika o zdravlju od 36 pitanja (engl. Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2)).

Opstruktivna apneja u snu

Djelotvornost i sigurnost tirzepatida u liječenju umjerene do teške (indeks apneje-hipopneje [engl. apnoea-hypopnoea index, AHI] > 15) opstruktivne apneje u snu, u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom u bolesnika s pretilošću, ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 (SURMOUNT-OSA Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2). U ta je ispitivanja bilo uključeno ukupno 469 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom opstruktivnom apnejom u snu i pretilošću (234 bolesnika randomizirana su za liječenje tirzepatidom). U ispitivanjima nisu mogli sudjelovati bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2. Ispitivanje 1 uključivalo je bolesnike koji nisu mogli ili nisu htjeli primjenjivati terapiju pozitivnim tlakom u dišnim putovima (engl. positive airway pressure, PAP). Ispitivanje 2 uključivalo je bolesnike koji su primjenjivali PAP terapiju.

Budući da je primjena PAP-a bila obustavljena 7 dana prije ocjene mjere ishoda, na temelju Ispitivanja 2 ne mogu se donositi zaključci o potencijalnoj dodatnoj koristi primjene tirzepatida kao

dodatka PAP-u. Svi su bolesnici primali maksimalnu podnošljivu dozu (10 mg ili 15 mg) tirzepatida ili

placebo jedanput na tjedan tijekom 52 tjedna.

U oba je ispitivanja liječenje tirzepatidom ostvarilo statistički značajno i klinički važno smanjenje indeksa apneje-hipopneje (AHI) u odnosu na placebo (vidjeti Tablicu 13). Među bolesnicima liječenima tirzepatidom veći je udio postigao smanjenje AHI indeksa za najmanje 50% u odnosu na one koji su primali placebo.

SURMOUNT-OSA, Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2

U dvama 52-tjednim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima 469 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom opstruktivnom apnejom u snu i pretilošću bilo je randomizirano za primanje maksimalne podnošljive doze tirzepatida od 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba jedanput na tjedan. U Ispitivanju 1 srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 48 godina, 33% bilo je ženskog spola, 35% imalo je umjerenu opstruktivnu apneju u snu, 63% imalo je tešku opstruktivnu apneju u snu, 65% imalo je predijabetes, 76% imalo je hipertenziju, 10% imalo je srčane poremećaje, a njih 81% imalo je dislipidemiju. Srednji rezultat bolesnika na Epworthovoj ljestvici pospanosti (engl.

Epworth Sleepiness Scale, ESS) iznosio je 10,5.

U Ispitivanju 2 srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 52 godine, 28% bilo je ženskog spola, 31% imalo je umjerenu opstruktivnu apneju u snu, 68% imalo je tešku opstruktivnu apneju u snu, 57% imalo je predijabetes, 77% imalo je hipertenziju, 11% imalo je srčane poremećaje, a njih 84% imalo je dislipidemiju. Srednji ESS rezultat iznosio je 10,0.

Tablica 13. SURMOUNT-OSA, Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2: Rezultati u 52. tjednu

† p < 0,05; ††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.

* p < 0,05; **p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

a Analizirano na temelju logaritamski transformiranih podataka.

b Krvni tlak ocjenjivao se u 48. tjednu zbog toga što bi prekid uporabe PAP-a u 52. tjednu mogao imati ometajući utjecaj na ocjenu krvnog tlaka.

Zatajenje srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom

Djelotvornost i sigurnost tirzepatida za liječenje kroničnog zatajenja srca (NYHA [New York Heart Association] stupnja II - IV) s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke ≥ 50% ocjenjivale su se u

randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (SUMMIT), u koje je bila uključena 731 odrasla osoba s pretilošću (364 osobe randomizirane za liječenje tirzepatidom).

Dvojne primarne mjere ishoda bile su kompozit neovisno potvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili događaja zatajenja srca, analizirani kao vrijeme do prvog događaja, te promjena od početne vrijednosti do 52. tjedna u kliničkom sumarnom rezultatu prema upitniku za ocjenu kardiomiopatije razvijenom u Kansas Cityju (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score, KCCQ-CSS). Bolesnici su primali maksimalnu podnošljivu dozu od najviše 15 mg tirzepatida ili placeba, jednom tjedno, te su bili praćeni tijekom medijana od 104 tjedna.

Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 65,2 godine, njih 21,0% imalo je 75 ili više godina, a 53,8% bolesnika činile su žene. Pri randomizaciji je 72,5% bolesnika imalo zatajenje srca NYHA stupnja II, 27,5% stupnja III/IV, a 48,2% bolesnika je imalo šećernu bolest tipa 2. Srednja vrijednost ITM-a na početku ispitivanja iznosila je 38,2 kg/m², a medijan eGFR-a 62,0 ml/min/1,73 m². Terapija za zatajenje srca koju su bolesnici primali na početku ispitivanja uključivala je inhibitore

renin-angiotenzinskog sustava (80,4%), diuretike (73,6%), beta-blokatore (69,5%) i antagoniste mineralokortikoidnih receptora (35,0%), a njih 17,2% primjenjivalo je inhibitore SGLT2.

Tirzepatid se pokazao superiornim u odnosu na placebo s obzirom na smanjenje rizika od pogoršanja zatajenja srca, koje se ocjenjivalo na temelju kombinacije smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i događaja zatajenja srca, koji se definirao kao hospitalizacija zbog zatajenja srca, hitni posjeti liječniku zbog zatajenja srca ili intenziviranje terapije oralnim diureticima zbog pogoršanja zatajenja srca (vidjeti Sliku 14 i Tablicu 14).

Slika 14: Analiza vremena do prvog događaja obuhvaćenog mjerom kompozitnog ishoda neovisno potvrđene smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i događaja zatajenja srca tijekom medijana praćenja od 104 tjedna

Tablica 14. SUMMIT: Mjera kompozitnog ishoda i njezine sastavnice tijekom medijana praćenja od 104 tjedna

a Događaji zatajenja srca definirali su se kao hospitalizacija zbog zatajenja srca, hitan posjet liječniku zbog zatajenja srca ili intenziviranje terapije oralnim diureticima zbog pogoršanja zatajenja srca.

Na temelju analize vremena do prvog događaja koja je obuhvatila sve randomizirane bolesnike, neovisno o tome jesu li se pridržavali ispitivane terapije; isti se bolesnik mogao računati za više sastavnica.

Liječenje tirzepatidom uzrokovalo je statistički značajno poboljšanje simptoma zatajenja srca i tjelesnih ograničenja u odnosu na placebo, što se ocjenjivalo upitnikom KCCQ-CSS. Osim toga, liječenje tirzepatidom značajno je poboljšalo toleranciju napora u odnosu na placebo, što se ocjenjivalo na temelju udaljenosti prijeđene u 6-minutnom testu hoda (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) (vidjeti Tablicu 15).

Tablica 15. SUMMIT: Rezultati u 52. tjednu

LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata.

** p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.

## p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.

1 Granična vrijednost za značajno intraindividualno poboljšanje iznosila je ≥ 20 bodova.

2 Granična vrijednost za značajno intraindividualno poboljšanje iznosila je ≥ 25 metara.

Kardiovaskularna procjena

Kardiovaskularni (KV) rizik procijenjen je putem metaanalize podataka prikupljenih u bolesnika s najmanje jednim neovisno potvrđenim velikim kardiovaskularnim štetnim događajem (MACE).

Kompozitna mjera ishoda MACE-4 uključivala je smrt zbog KV uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizaciju zbog nestabilne angine.

U primarnoj metaanalizi registracijskih ispitivanja faze 2 i 3 provedenih u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, kod ukupno 116 bolesnika (tirzepatid: 60 [n = 4410]; svi usporedni lijekovi:

56 [n = 2169]) zabilježen je najmanje jedan neovisno potvrđen MACE-4 događaj. Rezultati su pokazali da tirzepatid nije povezan s dodatnim rizikom od KV događaja u odnosu na objedinjene usporedne lijekove (HR: 0,81; CI: 0,52 do 1,26).

Provedena je dodatna analiza specifično za ispitivanje SURPASS-4 koje je uključivalo bolesnike s

potvrđenom KV bolešću. Kod ukupno 109 bolesnika (tirzepatid: 47 [n = 995]; inzulin glargin:

62 [n = 1000]) zabilježen je najmanje jedan neovisno potvrđen MACE-4 događaj: rezultati su pokazali da tirzepatid nije povezan s dodatnim rizikom od KV događaja u odnosu na inzulin glargin (HR: 0,74; CI: 0,51 do 1,08).

U ispitivanju SURPASS-CVOT u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i potvrđenom kardiovaskularnom bolešću zabilježen je najmanje jedan neovisno potvrđen MACE-3 događaj, uključujući smrt zbog KV uzroka, infarkt miokarda i moždani udar, kod ukupno 1663 bolesnika (tirzepatid: 801 [n = 6586]; dulaglutid: 862 [n = 6579]). Rezultati su pokazali da je tirzepatid bio neinferioran dulaglutidu u smanjenju nastupa MACE-3 događaja (HR: 0,92; CI: 0,83 do 1,01).

U 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine (SURMOUNT 1-3) najmanje

jedan neovisno potvrđen MACE događaj zabilježen je kod ukupno 27 sudionika (tirzepatid: 17

[n = 2806]; placebo: 10 [n = 1250]); stopa događaja bila je slična u skupinama koje su primale placebo i onima koje su primale tirzepatid.

Krvni tlak

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 provedenima u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 6 do 9 mmHg odnosno 3 do 4 mmHg. U bolesnika koji su primali placebo, zabilježeno je srednje smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 2 mmHg.

U ispitivanju SURPASS-CVOT liječenje tirzepatidom dovelo je do maksimalnog srednjeg smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 9 mmHg odnosno 3 mmHg.

U 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine (SURMOUNT 1-3) liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 7 mmHg odnosno 4 mmHg. U bolesnika koji su primali placebo zabilježeno je srednje smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za < 1 mmHg.

U 2 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 kod opstruktivne apneje u snu s objedinjenom analizom podataka o sigurnosti, liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 9,0 mmHg odnosno 3,8 mmHg u 52. tjednu. U bolesnika koji su primali placebo zabilježeno je srednje smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 2,5 mmHg odnosno 1,0 mmHg u 52. tjednu.

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 kod HFpEF-a liječenje tirzepatidom smanjilo je sistolički i dijastolički krvni tlak za srednju vrijednost od 4 mmHg odnosno 1 mmHg. Srednja vrijednost promjene sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u bolesnika koji su primali placebo iznosila je

< 1 mmHg.

Druge informacije

Glukoza u serumu natašte

U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 liječenje tirzepatidom dovelo je do značajnih smanjenja razina glukoze u serumu natašte u odnosu na početne vrijednosti (promjene od početka ispitivanja do primarne mjere ishoda iznosile su -2,4 mmol/l do -3,8 mmol/l). Značajna smanjenja vrijednosti glukoze u serumu natašte u odnosu na početne vrijednosti, mogla su se opaziti već nakon 2 tjedna. Daljnja poboljšanja vrijednosti glukoze u serumu natašte zabilježena su do 42. tjedna, nakon čega su te vrijednosti bile održane do kraja najduljeg ispitivanog razdoblja od 104 tjedna.

Postprandijalna glukoza

U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 liječenje tirzepatidom dovelo je do značajnih smanjenja srednje vrijednosti postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka (srednja vrijednost nakon 3 glavna dnevna

obroka) u odnosu na početne vrijednosti (promjena od početka ispitivanja do primarne mjere

ishoda: -3,35 mmol/l do -4,85 mmol/l).

Trigliceridi

U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg snizio je razine triglicerida u serumu za 15 – 19%, 18 – 27%, odnosno 21 – 25%.

U 40-tjednom ispitivanju u kojem se uspoređivao sa semaglutidom u dozi od 1 mg, tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg snizio je razine triglicerida u serumu za 19%, 24%, odnosno 25%, naspram sniženja od 12% uz semaglutid u dozi od 1 mg.

U 72-tjednom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom koji nisu imali šećernu bolest tipa 2 (SURMOUNT-1), liječenje tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg snizilo je razine triglicerida u serumu za 24%, 27% odnosno 31% u usporedbi sa sniženjem od 6% opaženim uz placebo.

U 72-tjednom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom i šećernom bolešću tipa 2 (SURMOUNT-2), liječenje tirzepatidom u dozi od 10 mg odnosno 15 mg snizilo je razine triglicerida u serumu za 27% odnosno 31% u usporedbi sa sniženjem od 6% opaženim uz placebo.

U ispitivanju SURPASS-CVOT liječenje tirzepatidom u maksimalnoj podnošljivoj dozi je nakon

24 tjedna snizilo razine triglicerida u serumu za 27% u usporedbi sa sniženjem od 11% opaženim uz dulaglutid.

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 5,7% bez klinički značajne hipoglikemije

U 4 ispitivanja u kojima se tirzepatid nije primjenjivao u kombinaciji s bazalnim inzulinom (SURPASS-1 do -4), 93,6% do 100% bolesnika liječenih tirzepatidom, koji su pri posjetu radi ocjene primarne mjere ishoda postigli normalnu glikemiju uz HbA1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol), nije imalo klinički značajnu hipoglikemiju. U ispitivanju SURPASS-5, 85,9% bolesnika liječenih tirzepatidom, koji su postigli HbA1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol), ostvarilo je to bez klinički značajne hipoglikemije.

Posebne populacije

Na djelotvornost tirzepatida u liječenju šećerne bolesti tipa 2 nisu utjecali dob, spol, rasa, etničko porijeklo, geografska regija, početni ITM, HbA1c, trajanje šećerne bolesti ni razina oštećenja bubrežne funkcije.

Na djelotvornost tirzepatida u kontroli tjelesne težine nisu utjecali dob, spol, rasa, etničko porijeklo, geografska regija, početni ITM ni prisutnost ili odsutnost predijabetesa.

Na djelotvornost tirzepatida u liječenju umjerene do teške opstruktivne apneje u snu u bolesnika s pretilošću nisu utjecali dob, spol, etničko porijeklo, početni ITM ni početna težina opstruktivne apneje u snu.

Na djelotvornost tirzepatida u liječenju HFpEF-a u bolesnika s pretilošću nisu utjecali dob, spol, rasa, etničko porijeklo, regija, niti početna vrijednost ITM-a, NYHA stupnja, razine NT-proBNP-a, bubrežna funkcija, primjena inhibitora SGLT2 te prisutnost ili izostanak šećerne bolesti tipa 2.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Mounjaro u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 i kontrolu tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Tirzepatid se sastoji od 39 aminokiselina i ima spojenu C20 dikarboksilnu masnu kiselinu koja

omogućuje vezivanje za albumin i produljuje poluvijek. Apsorpcija

Maksimalna koncentracija tirzepatida postiže se od 8 do 72 sata nakon primjene doze. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon 4 tjedna primjene lijeka jedanput na tjedan. Izloženost tirzepatidu povećava se proporcionalno dozi.

Slične razine izloženosti postignute su kod supkutane primjene tirzepatida u abdomen, bedro ili nadlakticu.

Apsolutna bioraspoloživost supkutano primijenjenog tirzepatida iznosila je 80%. Distribucija

Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije tirzepatida u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 iznosi približno 10,3 l, a u bolesnika s pretilošću 9,7 l.

Tirzepatid se u velikoj mjeri vezuje za albumin u plazmi (99%). Biotransformacija

Tirzepatid se metabolizira proteolitičkim cijepanjem peptidne okosnice, β-oksidacijom C20 dikarboksilne masne kiseline i hidrolizom amida.

Eliminacija

Populacijska srednja vrijednost prividnog klirensa tirzepatida iznosi približno 0,06 l/h, a poluvijek eliminacije približno 5 dana, što omogućuje primjenu jedanput na tjedan.

Tirzepatid se eliminira metabolizmom. Metaboliti tirzepatida prvenstveno se izlučuju putem mokraće i fecesa. Tirzepatid u nepromijenjenom obliku nije opažen u mokraći ni fecesu.

Posebne populacije

Dob, spol, rasa, etničko porijeklo, tjelesna težina

Dob, spol, rasa, etničko porijeklo i tjelesna težina nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku tirzepatida. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, izloženost tirzepatidu raste sa smanjenjem tjelesne težine; međutim, čini se da učinak tjelesne težine na farmakokinetiku tirzepatida nije klinički značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg ocjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije (blago, umjereno, teško, završni stadij bubrežne bolesti) u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom te nisu opažene klinički značajne razlike. Isto je utvrđeno i kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i istodobnim oštećenjem bubrežne funkcije na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg ocjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetrene funkcije (blago, umjereno, teško) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom te nisu opažene klinički značajne razlike.

Pedijatrijska populacija

Izloženost lijeku u pedijatrijskih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 do manje od 18 godina liječenih tirzepatidom u dozi od 5 mg i 10 mg bila je usporediva s onom opaženom u odrasloj populaciji.

Napunjena brizgalica, jednodozna; bočica, jednodozna

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat (E339)

natrijev klorid

kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Napunjena brizgalica (KwikPen), višedozna

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat (E339) benzilni alkohol (E1519)

glicerol

fenol

natrijev klorid

kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Napunjena brizgalica, jednodozna; bočica, jednodozna

Prije uporabe

2 godine

Mounjaro se može čuvati izvan hladnjaka do ukupno 21 dan na temperaturi ispod 30 °C, nakon čega napunjenu brizgalicu ili bočicu treba baciti.

Napunjena brizgalica (KwikPen), višedozna

Napunjena brizgalica KwikPen može se izdati pacijentu nakon čuvanja u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili nakon čuvanja na temperaturi ispod 30 °C do 72 sata.

Prije uporabe

3 godine

Nakon prve uporabe

30 dana. Napunjena brizgalica KwikPen može se čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili izvan hladnjaka na temperaturi ispod 30 °C. Napunjena brizgalica KwikPen mora se baciti 30 dana nakon prve uporabe.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjena brizgalica, jednodozna; bočica, jednodozna

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Napunjena brizgalica (KwikPen), višedozna

Uvjete čuvanja nakon prve uporabe lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Napunjena brizgalica, jednodozna

Staklena štrcaljka uložena u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu.

Napunjena brizgalica sadrži skrivenu iglu, koja se automatski uvodi u kožu kad se pritisne gumb za injiciranje.

Jedna napunjena brizgalica sadrži 0,5 ml otopine.

Veličine pakiranja od 2 napunjene brizgalice, 4 napunjene brizgalice i višestruko pakiranje koje sadrži 12 (3 pakiranja od 4) napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bočica, jednodozna

Bočica od prozirnog stakla s čepom i zaštitnim zatvaračem. Jedna bočica sadrži 0,5 ml otopine.

Veličine pakiranja od 1 bočice, 4 bočice, 12 bočica, višestruko pakiranje koje sadrži 4 (4 pakiranja od 1) bočice i višestruko pakiranje koje sadrži 12 (12 pakiranja od 1) bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Napunjena brizgalica (KwikPen), višedozna

Uložak od prozirnog stakla uložen u višedoznu napunjenu brizgalicu.

Jedna KwikPen napunjena brizgalica sadrži 2,4 ml otopine za injekciju (4 doze od 0,6 ml). Svaka brizgalica sadrži dodatni volumen za ispitivanje protoka brizgalice. Međutim, ukoliko pokušate injicirati preostalu količinu lijeka, nećete primijeniti punu dozu iako je preostalo lijeka u brizgalici. Igle nisu uključene u pakiranje.

Veličine pakiranja od 1 i 3 KwikPen napunjene brizgalice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu

Prije primjene, lijek Mounjaro je potrebno vizualno pregledati, a u slučaju prisutnosti vidljivih čestica ili promjene boje mora se baciti.

Lijek Mounjaro koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Napunjena brizgalica, jednodozna

Napunjena brizgalica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Upute za uporabu brizgalice, koje su priložene uz uputu o lijeku, moraju se pažljivo slijediti.

Bočica, jednodozna

Bočica je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Upute za injiciranje lijeka Mounjaro iz bočice u uputi o lijeku moraju se pažljivo slijediti.

Napunjena brizgalica (KwikPen), višedozna

Napunjena brizgalica KwikPen namijenjena je za višekratnu uporabu. Jedna KwikPen brizgalica sadrži 4 doze. Brizgalica se mora baciti nakon primjene 4 tjedne doze.

Upute za uporabu KwikPen brizgalice, koje su priložene uz uputu o lijeku, moraju se pažljivo slijediti.

Nakon što se pravilno primijene sve 4 doze, u brizgalici KwikPen može ostati mala količina Mounjaro otopine za injekciju. Bolesnicima treba napomenuti da ne pokušavaju upotrijebiti preostalu Mounjaro otopinu za injekciju, već da pravilno zbrinu KwikPen.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.