Co-Articel 10 mg/2,5 mg filmom obložene tablete

Co-Articel je indiciran kao supstitucijska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije u bolesnika čiji je krvni tlak kontroliran istodobnom primjenom u istoj dozi perindoprila i indapamida u odvojenim tabletama.

Doziranje

Uobičajena doza Co-Articela 10 mg/2,5 mg je jedna tableta jednom na dan, kao pojedinačna doza koju je najbolje uzeti ujutro prije obroka.

Posebne skupine

Starije osobe (vidjeti dio 4.4)

U starijih osoba, kreatinin u plazmi mora se podesiti u odnosu na dob, težinu i spol. Stariji bolesnici se smiju liječiti ako je renalna funkcija normalna te nakon procjene odgovora krvnog tlaka.

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)

U bolesnika s teškim i umjerenim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina ispod 60 ml/min), liječenje je kontraindicirano.

Uobičajeno liječničko praćenje obuhvatiti će učestali nadzor razina kreatinina i kalija.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, liječenje je kontraindicirano.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno prilagođavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Co-Articel tableta u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Co-Articel tablete ne smiju se primjenjivati u djece i adolescenata.

Način primjene

Lijek je namijenjen za primjenu kroz usta.

Povezane s perindoprilom:

• Preosjetljivost na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor

• Povijest pojave angioedema (Quinckeov edem) povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4)

• Hereditarni/idiopatski angioedem

• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6.

• Istodobna primjena Co-Articela s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa

  2

  šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

• Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5.),

• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4.).

  Povezane s indapamidom:

• Preosjetljivost na indapamid ili na bilo koje druge sulfonamide

• Teško i umjereno oštećenje bubrega (kreatinin klirens ispod 60 ml/min)

• Hepatična encefalopatija

• Teško oštećenje jetre

• Hipokalemija

  Povezane s kombinacijom perindoprila i indapamida:

• Preosjetljivost na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.

  Zbog nedostatka dostatnog terapijskog iskustva, Co-Articel se ne smije primjenjivati u:

• Bolesnika na dijalizi

• Bolesnika s neliječenim dekompenziranim zatajenjem srca.

Posebna upozorenja

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Litij

Kombinacija litija i kombinacija perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Povezano s perindoprilom

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Stoga se dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo nadziranje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili kalijeve soli

Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija ili kalijevih soli se obično ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su u bolesnika koji primaju ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril treba primjenjivati s osobitim oprezom u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, kod imunosupresivne terapije, liječenja alopurinolom ili prokainamidom, ili kod kombinacije ovih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je prisutno postojeće oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih bolesnika razvili su ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril primjenjuje u takvih bolesnika, savjetuje se periodički nadzor broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da prijave bilo koji znak infekcije (npr. grlobolju, vrućicu) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8) .

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3.). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). Može se pojaviti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima treba odmah obustaviti primjenu perindoprila, a bolesnika nadzirati na odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja bolesnika. U onim slučajevima kada je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s laringealnim edemom može biti fatalan. Kada oteknuće zahvaća jezik, glotis ili larinks vjerojatno će uzrokovati opstrukciju dišnih putova, stoga je potrebno odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati supkutanu primjenu otopine adrenalina 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjeru za osiguranje prohodnosti dišnih putova.

Zabilježeno je da bolesnici crne rase koji primaju ACE inhibitore imaju veću incidenciju angioedema u usporedbi s bolesnicima ostalih rasa.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema, nepovezanim s terapijom ACE inhibitora, mogu imati povećan rizik od pojave angioedema za vrijeme primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem zabilježen je rijetko u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Ovi bolesnici imali su bol u abdomenu (s ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima bez prethodne pojave facijalnog angioedema i razine C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnosticiran postupcima koji su uključivali abdominalni CT ili ultrazvuk ili prilikom kirurškog zahvata, a simptomi su se povukli nakon obustave ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika na ACE inhibitorima koji imaju bol u abdomenu.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i gliptinima (npr. linagliptinom, saksagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i gliptinima (npr. linagliptinom, saksagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Zabilježeni su izolirani slučajevi bolesnika koji su doživjeli produljene, životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije za vrijeme uzimanja ACE inhibitora, tijekom liječenja desenzibilizacijom otrovom opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitore treba primjenjivati s oprezom u alergičnih bolesnika liječenih desenzibilizacijom, a izbjegavati u onih podvrgnutih imunoterapiji otrovom. Međutim, ove reakcije mogu se spriječiti privremenom obustavom ACE inhibitora tijekom najmanje 24 sata prije liječenja u bolesnika kojima su potrebni i ACE inhibitori i desenzibilizacija.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL afereze

Rijetko su bolesnici koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL) s dekstran sulfatom imali po život opasne anafilaktoidne reakcije. Te su reakcije izbjegnute privremenom obustavom terapije ACE inhibitora prije svake afereze.

Hemodijalizirani bolesnici

Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika dijaliziranih visokoprotočnim („high flux“) membranama (npr. AN 69) istodobno liječenih ACE inhibitorima. U ovih bolesnika treba razmotriti uporabu drugog tipa dijalizacijske membrane ili primjenu druge klase antihipertenziva.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Liječenje ACE inhibitorima ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću mora se prebaciti na zamjensku antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Povezano s indapamidom:

Hepatička encefalopatija

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu uzrokovati, osobito u slučaju neravnoteže elektrolita, hepatičnu encefalopatiju koja može napredovati u hepatičnu komu. Ako se to dogodi, primjena diuretika mora se odmah prekinuti.

Fotosenzitivnost

Prijavljeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija uz tiazide i tiazidima srodne diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako se reakcije fotosenzitivnosti pojave tijekom liječenja, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštititi područja izložena sunčevoj svjetlosti ili umjetnoj UVA.

Posebne mjere opreza pri uporabi

Zajedničko perindoprilu i indapamidu:

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min), liječenje je kontraindicirano.

U određenih hipertenzivnih bolesnika bez prethodno postojećih očitih bubrežnih lezija i u kojih bubrežne krvne pretrage pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega, liječenje treba prekinuti i eventualno ponovno započeti s niskom dozom ili samo s jednom od djelatnih tvari.

U ovih bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje uključivat će učestali nadzor kalija i kreatinina, nakon dva tjedna liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tijekom terapijskog stabilizacijskog perioda. Zatajenje bubrega zabilježeno je uglavnom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podležećim zatajenjem bubrega uključujući stenozu bubrežne arterije.

Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze renalne arterije ili kod jednog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i deplecija tekućine i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u bolesnika s prethodno postojećom deplecijom natrija (posebno u pojedinaca sa stenozom bubrežne arterije). Stoga je potrebno provesti sustavno testiranje na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita, koji se mogu pojaviti s interkurentnom epizodom proljeva ili povraćanja. U takvih bolesnika treba provoditi redovitu kontrolu razine elektrolita u plazmi.

Izrazita hipotenzija može zahtijevati primjenu intravenske infuzije fiziološke otopine.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Nakon ponovne uspostave zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog tlaka, liječenje može ponovno početi ili sa sniženom dozom ili samo s jednom od djelatnih tvari.

Razine kalija

Kombinacija perindoprila i indapamida ne prevenira pojavu hipokalemije, posebno u dijabetičara ili u bolesnika sa zatajenjem funkcije bubrega. Kao i kod ostalih antihipertenzivnih lijekova u kombinaciji s diuretikom, potrebno je redovito nadziranje plazmatskih razina kalija.

Povezano s perindoprilom:

Kašalj

Suhi kašalj zabilježen je uz primjenu inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima. Karakterizira ga perzistentnost i nestanak nakon obustave liječenja. U slučaju ovog simptoma potrebno je razmotriti jatrogenu etiologiju. Ako se još uvijek preferira propisivanje inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, može se razmotriti nastavak liječenja.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i podnošljivost perindoprila, u monoterapiji ili u kombinaciji, u djece i adolescenata nisu utvrđene.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučajevima insuficijencije srca, deplecije vode i elektrolita, itd.)

Opažena je izrazita stimulacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, posebno tijekom znatnih deplecija vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produženo liječenje diureticima), u bolesnika čiji krvni tlak je na početku bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemima i ascitesom.

Blokiranje ovog sustava s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima stoga može uzrokovati, posebno u vrijeme prve primjene i tijekom prva dva tjedna liječenja, iznenadni pad krvnog tlaka i/ili povišenje plazmatskih razina kreatinina, pokazujući funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju. Povremeno ona može biti akutna, iako rijetko, te s varijabilnim vremenom nastupa.

U takvim slučajevima, liječenje treba započeti nižom dozom, te ju progresivno povećavati.

Starije osobe

Bubrežnu funkciju i razine kalija treba ispitati prije početka liječenja. Početna se doza zatim prilagođava prema odgovoru krvnog tlaka, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastup hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik pojave hipotenzije postoji u svih bolesnika, ali posebno treba obratiti pozornost na bolesnike s ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom cirkulacijskom insuficijencijom, kojima liječenje treba započeti niskom dozom.

Renovaskularna hipertenzija

Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu biti korisni u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivni kirurški zahvat ili kada takav kirurški zahvat nije moguć.

Liječenje lijekom Co-Articel nije prikladno u bolesnika s potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, jer liječenje treba započeti u bolničkom okruženju s dozom nižom od one u lijeku Co-Articel.

Zatajenje srca/teška srčana insuficijencija

U bolesnika s teškom srčanom insuficijencijom (IV. stupanj), liječenje lijekom Co-Articel 10 mg/2,5 mg nije primjereno jer liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sniženom početnom dozom.

Liječenje beta-blokatorima u hipertenzivnih bolesnika s koronarnom insuficijencijom ne smije se prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom melitusom ovisnim o inzulinu (spontana tendencija povišenim razinama kalija), liječenje lijekom Co-Articel nije primjereno jer liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sniženom početnom dozom.

Glikemijske razine treba pažljivo pratiti u dijabetičara prethodno liječenih oralnim antidijabeticima ili inzulinom, tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

Etničke razlike

Kao i kod drugih inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, perindopril je očigledno manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase nego u pripadnika ostalih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niske razine renina u hipertenzivnoj populaciji pripadnika crne rase.

Kirurški zahvati / anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno kada je primijenjeni anestetik sredstvo s hipotenzivnim potencijalom. Stoga se preporučuje prekinuti liječenje dugodjelujućim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, kao što je perindopril, jedan dan prije operativnog zahvata, gdje je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke.

Zatajenje jetre

Rijetko su ACE inhibitori bili povezani sa sindromom koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije utvrđen.

Bolesnici koji primaju ACE inhibitore, koji razviju žuticu ili im se znatno povise vrijednosti jetrenih enzima, trebaju prekinuti uzimanje ACE inhibitora, te ih se mora odgovarajuće medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Hiperkalijemija

Povišene razine kalija u serumu uočene su u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije obuhvaćaju bolesnike s insuficijencijom bubrega, pogoršanjem funkcije bubrega, dobi (> 70 godina), dijabetesom melitusom, interkurentnim događajima, posebno s dehidracijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom te istodobnom uporabom diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid, itd), uporabom dodataka kalija ili nadomjeska soli koji sadržava kalij; ili obuhvaćaju bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s povećanjem kalija u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, poznato još kao trimetoprim/sulfametoksazol, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, acetilsalicilna kiselina > 3 g/dan, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim) te osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Uporaba dodataka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij posebno kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom može dovesti do značajnog povećanja serumskog kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije.

Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubrežna funkcija. Ako se procijeni da je istodobna primjena gore navedenih lijekova potrebna, oni se moraju primjenjivati s oprezom i s učestalim kontroliranjem kalija u serumu (vidjeti dio 4.5).

Povezano s indapamidom:

Ravnoteža vode i elektrolita Razine natrija

Mora se odrediti prije započinjanja liječenja, a zatim u redovitim intervalima. Sniženje razina natrija može u početku biti asimptomatsko, stoga je bitna redovita kontrola. Kontrola mora biti učestalija u starijih bolesnika i cirotičnih bolesnika (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9). Svako liječenje diureticima može uzrokovati sniženje razina natrija, koje može imati ozbiljne posljedice. Hiponatrijemija s hipovolemijom odgovorne su za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istodobni gubitak iona kalcija može dovesti do kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidencija i stupanj ovog učinka je blagi.

Razine kalija

Deplecija kalija s hipokalemijom glavni je rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika.

Hipokalijemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu ozbiljne hipokalijemije.. Rizik pojave sniženih razina kalija (< 3,4 mmol/l) potrebno je prevenirati u nekih visokorizičnih skupina kao što su stariji i/ili pothranjeni pojedinci, bilo da uzimaju ili ne uzimaju više lijekova, cirotični bolesnici s edemom i ascitesom, koronarni bolesnici i bolesnici sa zatajenjem srca.

U takvim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja ritma.

U pojedinaca s produljenim QT intervalom također postoji rizik, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen.

Hipokalemija, kao i bradikardija djeluje kao faktor koji pogoduje nastanku teških poremećaja ritma, osobito torsades de pointes, koje mogu biti fatalne.

U svim je slučajevima potrebno učestalije određivanje razina kalija. Prvo mjerenje plazmatskih razina kalija treba obaviti tijekom prvog tjedna nakon početka liječenja. Ako se utvrde niske razine kalija, potrebno ih je korigirati. Hipokalijemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu može biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti ekskreciju kalcija urinom i uzrokovati blago i prolazno povišenje plazmatskih razina kalcija. Znatno povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatiroidizmom. U takvim slučajevima liječenje se mora prekinuti prije ispitivanja paratiroidne funkcije.

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može rezultirati hipomagnezijemijom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Glukoza u krvi

Nadziranje glukoze u krvi važno je u dijabetičara, osobito kada su razine kalija niske.

Mokraćna kiselina

Sklonost napadima gihta može biti povećana u hiperuricemičnih bolesnika.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidi diuretici i tiazidima srodni diuretici u potpunosti su učinkoviti jedino kada je bubrežna funkcija normalna ili samo blago oštećena (razine kreatinina niže od približno 25 mg/l, tj. 220 μmol/l u odraslih). U starijih osoba razine kreatinina u plazmi moraju biti podešene u odnosu na dob, tjelesnu težinu i spol bolesnika sukladno Cockroft-ovoj jednadžbi:

cl^cr = (140 - dob) x tjelesna masa / 0.814 x razina kreatinina u plazmi pri čemu je: dob izražena u godinama

tjelesna težina u kg

razina kreatinina u plazmi u mikromol/l

Ova formula prikladna je za starije muškarce i treba se prilagoditi za žene množenjem rezultata s 0,85. Hipovolemija, nastala zbog gubitka vode i natrija uzrokovanih diuretikom na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. Može rezultirati povišenjem razina ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjenih posljedica u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati prethodno postojeću insuficijenciju bubrega.

Sportaši

Sportaši moraju imati na umu da ovaj lijek sadržava djelatnu tvar koja može uzrokovati pozitivnu reakciju u doping testovima.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjenja oštrine vida ili boli te se tipično javljaju unutar nekoliko sati do tjedana od početka uzimanje lijeka. Akutni glaukom zatvorenog kuta koji se ne liječi može prouzročiti trajan gubitak vida. Primarno liječenje je prekid primjene lijeka što je prije moguće. Ako se očni tlak i dalje ne može staviti pod kontrolu, možda će trebati razmotriti hitno liječenje lijekovima ili kirurški zahvat. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamid ili penicilin u povijesti bolesti.

Pomoćne tvari:

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Istodobna primjena koja se ne preporučuje:

• Litij: reverzibilna povećanja serumskih koncentracija litija i toksičnosti zabilježeni su tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima. Primjena kombinacije perindoprila i indapamida s litijem se ne preporučuje, no ako se kombinacija pokaže potrebnom, potrebno je pomno pratiti razine litija u serumu (vidjeti dio 4.4).

  Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

• Baklofen: potenciranje antihipertenzivnog učinka. Potrebno je nadziranje krvnog tlaka te prilagodba doze antihipertenziva ako je potrebno.

• Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan):

  kada se ACE

  inhibitori primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast razine kalija u serumu, posebno u bolesnika s prethodno postojećom slabom bubrežnom funkcijom. Kombinacija se mora primjenjivati s oprezom, posebno u starijih osoba. Bolesnike treba primjereno hidrirati uz pomno nadziranje bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije i periodički nakon toga.

  Istodobna primjena koja zahtijeva umjerenu pozornost:

  - Imipraminu slični antidepresivi (triciklični), neuroleptici: Povećani antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

  Povezano s perindoprilom:

  Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

  Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

  Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih Co-Articelom može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuju pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spirinolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprima i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena Co-Articela s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

  Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3):

  • Aliskiren: U dijabetičara ili pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije te kardiovaskularnog morbiditeta ili povećanja smrtnosti.

  • Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema:

    Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

    Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

    Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

  • Izvantjelesno liječenje: Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

  Istodobna primjena koja se ne preporučuje:

• Aliskiren: u pacijenata koji ne uključuju dijabetičare ili pacijente s oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije te kardiovaskularnog morbiditeta ili povećanja smrtnosti (vidjeti dio 4.4).

• Istodobna terapija s ACE inhibitorom i antagonistom angiotenzinskih receptora: literatura navodi da u pacijenata s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem ciljnih organa, istodobna terapija s ACE inhibitorom i antagonistom angiotenzinskih receptora povezana je s učestalijom hipotenzijom, sinkopama, hiperkalemijom i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), u odnosu na primjenu jednog lijeka sustava renin- angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (primjerice, kombinacijom ACE inhibitora s antagonistom angiotenzinskih II receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve, uz praćenje bubrežne funkcije, razine kalija i krvnoga tlaka (vidjeti dio 4.4).

• Estramustin: rizik od povećanja štetnih događaja poput angioneurotskog edema (angioedem).

• Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), kalij (soli): Hiperkalijemija (moguće životno ugrožavajuća), osobito povezana s oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). Međutim, ukoliko je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim

  određivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti dio „Istodobna primjena zahtijeva posebnu pozornost“.

  Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

• Antidijabetici (inzulin, oralni hipoglikemici): Epidemiološka ispitivanja pokazala su da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (inzulini, oralni hipoglikemici) može uzrokovati povećani učinak snižavanja glukoze u krvi s rizikom od hipoglikemije. Čini se da je veća vjerojatnost pojave ovog fenomena tijekom prvih tjedana kombiniranog liječenja te kod bolesnika s oštećenjem bubrega.

• Diuretici koji ne štede kalij: Kod bolesnika koji uzimaju diuretike, a osobito kod onih s nedostatkom volumena i/ili soli, može doći do prekomjernog smanjenja krvnog tlaka nakon početka terapije ACE inhibitorom. Mogućnost sniženja krvnog tlaka može se umanjiti prestankom uzimanja diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli prije početka liječenja s niskim i progresivnim dozama perindoprila. Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodno liječenje diuretikom moglo uzrokovati nedostatak soli / volumena, potrebno je prestati uzimati diuretik prije početka liječenja ACE inhibitorom, u kojem se slučaju diuretik koji ne štedi kalij može nakon toga ponovno uzimati ili se liječenje ACE inhibitorom mora započeti s niskom dozom te postupno povećavati.

  Kod kongestivnog zatajenja srca liječenog diuretikom, liječenje ACE inhibitorom treba početi s vrlo niskim dozama, po mogućnosti nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalij.

  U svim slučajevima, bubrežna funkcija (razina kreatinina) mora se pratiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom.

• Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton): S eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan te s niskim dozama ACE inhibitora:

  Kod liječenja zatajenja srca klase II-IV (prema klasifikaciji američke kardiološke udruge iz New Yorka - NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40%, a koje je prethodno liječeno ACE inhibitorima i diureticima petlje, rizik od hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, osobito u slučaju nepoštivanja preporuka s recepta vezanih uz ovu kombinaciju lijekova.

  Prije početka uzimanja kombinacije lijekova, provjerite ima li znakova hiperkalemije i oštećenja bubrega.

  Pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije preporuča se u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno na početku, a nakon toga mjesečno.

  Istodobna primjena koja zahtijeva umjerenu pozornost:

• Antihipertenzivi i vazodilatatori: istodobna primjena ovih lijekova može povećati hipotenzivne učinke perindoprila. Istodobna primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima može dodatno smanjiti tlak u krvi.

• Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: Zajednička primjena s ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizik od leukopenije (vidjeti dio 4.4).

• Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni učinak određenih anestetika (vidjeti dio 4.4).

• Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora.

• Zlato: nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene u bolesnika na terapiji s injektibilnim zlatom (natrij-aurotiomalat) i kod istodobne terapije ACE inhibitorima uključujući perindopril.

• Ciklosporin: Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

• Heparin: Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

  Povezano s indapamidom:

  Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pozornost:

• Lijekovi koji induciraju torsades de pointes:

  Zbog rizika pojave hipokalijemije, indapamid se mora primjenjivati s oprezom kada se koristi s lijekovima koji induciraju torsades de pointes kao što su, ali nisu ograničeni na:

  • antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

  • antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilij, sotalol),

  • neki antipsihotici

    fenotiazini (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

    butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), drugi antipsihotici (npr. pimozid),

    drugi lijekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin).

    Prevencija niskih razina kalija i korekcija ako je potrebno: nadziranje QT intervala.

• Lijekovi koji snižavaju razine kalija: amfotericin B (intravenski), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavni), tetrakozaktid, stimulirajući laksativi: povećan rizik pojave niskih razina kalija (aditivni učinak). Nadziranje razina kalija i korekcija, ako je potrebno; posebna pozornost potrebna je u slučajevima liječenja srčanim glikozidima. Potrebno je primjenjivati nestimulirajuće laksative.

• Srčani glikozidi: Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke glikozida. Preporučuje se praćenje razine kalija i magnezija u krvnoj plazmi, EKG-a te, po potrebi, prilagodba liječenja.

• Alopurinol: Istodobna primjena s indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

  Istodobna primjena koja zahtijeva umjerenu pozornost:

• Diuretici koji štede kalij (amilorid, spironolakton, triamteren): iako su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne, i dalje se mogu javiti hipokalemija ili hiperkalemija (posebice u pacijenata sa zatajenjem bubrega ili dijabetesom). Kalij u plazmi i EKG treba pratiti i po potrebi revidirati samo liječenje.

• Metformin: laktatna acidoza zbog metformina uzrokovana mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom s diureticima, osobito diureticima petlje. Metformin se ne smije primjenjivati kada razine kreatinina u plazmi premaše 15 mg/l (135 mikromol/l) u muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l) u žena.

• Jodirana kontrastna sredstva: u slučajevima dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećan rizik pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranog kontrastnog sredstva. Rehidracija se treba obaviti prije primjene jodirane komponente.

• Kalcij (soli): rizik od povišenih razina kalcija zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

• Ciklosporin, takrolimus: rizik od povišenih razina kreatinina bez promjene cirkulirajućih razina ciklosporina, čak i kada ne postoji deplecija soli i vode.

• Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemski put primjene): smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje soli i vode zbog kortikosteroida).

Uzimajući u obzir učinke pojedinih komponenti ovog kombiniranog lijeka na trudnoću i dojenje, Co- Articel se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Co-Articel je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Primjena Co-Articela se ne preporuča tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili primjenu Co-Articela, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Povezano s perindoprilom:

Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokaz o riziku teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije konačan; međutim malo povećanje rizika ne može se isključiti. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensku terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorom tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, retardacija okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3).

Ako je došlo do izloženosti ACE inhibitorima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore potrebno je pomno pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Povezano s indapamidom:

Podataka o uporabi indapamida kod trudnica nema ili su oni ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Dugotrajno izlaganje tiazidu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može izazvati fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Istraživanja provedena na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke vezane uz reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kao mjeru predostrožnosti, poželjno je izbjeći primjenu indapamida tijekom trudnoće. Dojenje

Co-Articel se ne preporuča tijekom dojenja.

Povezano s perindoprilom:

Budući da nema dostupnih podataka o primjeni perindoprila tijekom dojenja, perindopril se ne preporučuje; za vrijeme dojenja prednost treba dati zamjenskim terapijama s bolje utvrđenim sigurnosnim profilima, osobito tijekom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Povezano s indapamidom:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mlijeko. Preosjetljivost na sulfonamidne derivate, može doći do pojave hipokalemije. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Indapamid je usko povezan s tiazidnim diureticima koji su, tijekom dojenja, povezani sa smanjenjem ili čak supresijom izlučivanja mlijeka.

Indapamid se ne preporuča tijekom dojenja.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid

Istraživanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala nikakav učinak na plodnost kod ženki i mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3). Nisu očekivani učinci na plodnost kod ljudi.

Niti jedna od dviju djelatnih tvari, bilo samostalno ili u kombinaciji ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima, međutim, u pojedinih bolesnika mogu se pojaviti individualne reakcije povezane s niskim krvnim tlakom, osobito na početku liječenja ili u kombinacije s drugim antihipertenzivima.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima može biti smanjena.

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Primjena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron os i ima tendenciju smanjenja gubitka kalija uzrokovanog indapamidom. 6% bolesnika na terapiji lijekom Co-Articel razvije hipokalemiju (razina kalija < 3,4 mmol/l).

   Najčešće zamijećene nuspojave su:

   • s perindoprilom: omaglica, glavobolja, parestezije, disgeuzija, poremećaji vida, vrtoglavica, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalna bol, konstipacija, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, svrbež, osip, spazmi mišića i astenija.

   • indapamidom: hipokalemija, reakcije preosjetljivosti, većinom kožne, kod osoba s predispozicijom za alergijske I astmatske reakcije, te makulopapularni osipi.

2. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave zamijećene su u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka na tržište te su razvrstane prema sljedećim učestalostima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* Učestalost izračunata na temelju kliničkih ispitivanja štetnih učinaka iz spontanih izvješća.

Opis odabranih nuspojava

Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su uspoređeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

• Indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 10 % bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 4 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

• Indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 25 % bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 10 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Najvjerojatnija nuspojava u slučaju predoziranja je hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima, omaglicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može napredovati do anurije (zbog hipovolemije). Mogu se pojaviti poremećaji razina soli i vode (niske razine natrija, niske razine kalija).

Liječenje

Prve mjere koje treba poduzeti sastoje se od brzog odstranjivanja progutanog(ih) proizvoda ispiranjem želuca i/ili primjene aktivnog ugljena, a zatim uspostavljanja ravnoteže tekućine i elektrolita u specijaliziranom centru sve do povratka u normalu.

Ako se pojavi izrazita hipotenzija, može se liječiti postavljanjem bolesnika u ležeći položaj s glavom postavljenom niže. Ako je potrebno može se dati intravenska infuzija fiziološke otopine ili se može primijeniti bilo koja druga metoda ekspanzije volumena.

Perindoprilat, djelatni oblik perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti dio 5.2).