LIVTENCITY 200 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - LIVTENCITY 200 mg
LIVTENCITY je indiciran za liječenje citomegalovirusne (CMV) infekcije i/ili bolesti refraktorne (sa ili bez rezistencije) na jednu ili više prethodnih terapija, uključujući ganciklovir, valganciklovir, cidofovir ili foskarnet u odraslih bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji krvotvornih matičnih stanica (engl. haematopoetic stem cell transplant, HSCT) ili transplantaciji solidnih organa (engl. solid organ transplant, SOT).
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o primjerenoj upotrebi antivirusnih lijekova.
Liječenje lijekom LIVTENCITY mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika koji su se podvrgnuli transplantaciji solidnih organa ili transplantaciji krvotvornih matičnih stanica.
Doziranje
Preporučena doza lijeka LIVTENCITY iznosi 400 mg (dvije tablete od 200 mg) dvaput dnevno, što je dnevna doza od 800 mg, tijekom 8 tjedana. Trajanje liječenja će možda trebati individualizirati ovisno o kliničkim karakteristikama svakog bolesnika.
Istovremena primjena s induktorima enzima CYP3A
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka LIVTENCITY i jakih induktora citokroma P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina ili gospine trave zbog mogućeg smanjenja djelotvornost maribavira.
Ako se istovremenu primjenu lijeka LIVTENCITY s drugim jakim ili umjerenim induktorima enzima CYP3A (npr. karbamazepinom, efavirenzom, fenobarbitalom i fenitoinom) ne može izbjeći, dozu lijeka LIVTENCITY treba povećati na 1200 mg dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Propuštena doza
Bolesnike treba uputiti da ako propuste dozu lijeka LIVTENCITY, a vrijeme za sljedeću dozu je unutar 3 sata, preskoče propuštenu dozu i nastave lijek uzimati prema uobičajenom rasporedu.
Bolesnici kod sljedećeg uzimanja ne smiju uzeti dvostruku dozu ni dozu veću od propisane. Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka LIVTENCITY u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena lijeka LIVTENCITY u bolesnika sa završnom stadijem bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD), uključujući bolesnike na dijalizi, nije ispitana. Zbog visokog stupnja vezanja maribavira na proteine u plazmi, ne očekuje se potreba za prilagodbom doze u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka LIVTENCITY u bolesnika s blagim (Child-Pugh klasa A) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B). Primjena lijeka LIVTENCITY u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitana. Nije poznato hoće li se izloženost maribaviru znatno povećati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez pri primjeni lijeka LIVTENCITY u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti
dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka LIVTENCITY u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
LIVTENCITY je namijenjen isključivo za peroralnu primjenu i može se uzeti s hranom ili bez nje. Filmom obložena tableta se može primijeniti kao cijela tableta, zdrobljena tableta, ili zdrobljena tableta kroz nazogastričnu ili orogastričnu sondu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istovremena primjena s ganciklovirom ili valganciklovirom (vidjeti dio 4.5).
Virološki neuspjeh tijekom liječenja i relaps nakon liječenja
Tijekom i nakon liječenja lijekom LIVTENCITY može doći do virološkog neuspjeha. Virološki relaps u razdoblju nakon liječenja obično se javio unutar 4 do 8 tjedana od prekida liječenja. Neke supstitucije pUL97 povezane s rezistencijom na maribavir uzrokuju križnu rezistenciju na ganciclovir i valganciclovir. U bolesnika koji ne odgovore na liječenje potrebno je pratiti razine citomegalovirusne
DNA (CMV DNA) i ispitati mutacije povezane s rezistencijom. Ako se utvrde mutacije povezane s rezistencijom na maribavir, liječenje treba prekinuti.
CMV bolest uz zahvaćenost SŽS-a
LIVTENCITY nije ispitan u bolesnika s CMV infekcijom SŽS-a. Na temelju nekliničkih podataka očekuje se nizak prelazak maribavira u SŽS u usporedbi s razinama u plazmi (dijelovi 5.2 i 5.3). Stoga se ne očekuje da je lijek LIVTENCITY učinkovit u liječenju CMV infekcija SŽS-a (npr. meningoencefalitisa).
Primjena s imunosupresivima
LIVTENCITY može povećati koncentracije imunosupresiva koji su supstrat citokroma P450 (CYP)3A/P-gp i imaju usku terapijsku širinu (uključujući takrolimus, ciklosporine, sirolimus i everolimus). Tijekom liječenja lijekom LIVTENCITY potrebno je često pratiti razine tih imunosupresiva u plazmi, a naročito nakon početka primjene i nakon prestanka primjene lijeka LIVTENCITY, te prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 5.2).
Rizik od nuspojava ili smanjenog terapijskog djelovanja zbog interakcije s drugim lijekovima
Istovremena primjena lijeka LIVTENCITY i određenih drugih lijekova može uzrokovati poznate ili potencijalno značajne interakcije među lijekovima, a neke od njih mogu uzrokovati:
-
moguće klinički značajne nuspojave zbog povećane izloženosti lijekovima koji se istovremeno primjenjuju
-
smanjeni terapijski učinak lijeka LIVTENCITY.
Pogledajte tablicu 1 za korake za sprječavanje i zbrinjavanje poznatih ili potencijalno značajnih interakcija s drugim lijekovima, uključujući preporuke za doziranje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na maribavir
Maribavir se primarno metabolizira putem CYP3A, pa se očekuje da će lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A utjecati na klirens maribavira (vidjeti dio 5.2).
Istovremena primjena maribavira i lijekova koji inhibiraju CYP3A može rezultirati povećanim koncentracijama maribavira u plazmi (vidjeti dio 5.2). Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kad se maribavir primjenjuje istovremeno s inhibitorima enzima CYP3A.
Očekuje se da će istovremena primjena jakih ili umjerenih induktora enzima CYP3A (kao što su rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i gospina trava) znatno smanjiti koncentracije maribavira u plazmi, što može smanjiti djelotvornost. Zato je potrebno razmotriti primjenu zamjenskih lijekova koji nemaju potencijal za indukciju CYP3A. Ne preporučuje se istovremena primjena maribavira s jakim induktorima citokroma P450 3A (CYP3A) rifampicinom, rifabutinom ili gospinom travom.
Ako se ne može izbjeći istovremena primjena s drugim jakim ili umjerenim induktorima enzima CYP3A (npr. karbamazepinom, efavirenzom, fenobarbitalom i fenitoinom), dozu maribavira treba povećati na 1200 mg dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Učinak maribavira na druge lijekove
Istovremena primjena maribavira sa valganciklovirom i ganciklovirom je kontraindicirana (vidjeti
dio 4.3). Maribavir može antagonizirati antivirusni učinak ganciklovira i valganciklovira inhibiranjem humane CMV UL97 serin/treonin kinaze, koja je potrebna za aktivaciju/fosforilaciju ganciklovira i valganciklovira (vidjeti dijelove 4.3 i 5.1).
Pri terapijskim koncentracijama se ne očekuju klinički značajne interakcije kad se maribavir primjenjuje istovremeno sa supstratima enzima CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 i 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pumpi za ekskreciju žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP); proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE)/2K; transportera organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT)1; transportera organskih kationa (OCT)1 i OCT2; polipeptida za transport organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 i OATP1B3 na temelju rezultata in vitro i kliničkih interakcija (tablica 1 i dio 5.2).
Maribavir je in vitro djelovao kao induktor enzima CYP1A2. Nema dostupnih kliničkih podataka na temelju kojih bi se mogao isključiti rizik interakcije putem indukcije enzima CYP1A2 in vivo. Stoga se istovremena primjena maribavira i lijekova koji su osjetljivi supstrati enzima CYP1A2 i imaju usku terapijsku širinu (npr. tizanidin i teofilin) mora izbjegavati zbog rizika izostanka djelovanja supstrata enzima CYP1A2.
Istovremena primjena maribavira povećala je koncentracije takrolimusa u plazmi (vidjeti tablicu 1). Kod istovremene primjene imunosupresiva takrolimusa, ciklosporina, everolimusa ili sirolimusa s maribavirom potrebno je često pratiti razine imunosupresiva, a naročito nakon početka i nakon prestanka primjene maribavira, te prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.4 i tablicu 1).
Maribavir je pri klinički relevantnim koncentracijama in virto inhibirao P-gp transporter. U kliničkom ispitivanju, istovremena primjena s maribavirom povećala je koncentracije digoksina u plazmi (vidjeti tablicu 1). Pri istovremenoj primjeni maribavira i osjetljivih supstrata proteina P-gp (npr. digoksina, dabigatrana) potreban je oprez. Potrebno je nadzirati koncentracije digoksina u serumu te prema potrebi smanjiti dozu digoksina (vidjeti tablicu 1).
Maribavir je pri klinički relevantnim koncentracijama in vitro inhibirao transporter BCRP. Očekuje se da će istovremena primjena maribavira s osjetljivim supstratima BCRP-a, poput rosuvastatina, povećati njihovu izloženost i dovesti do nuspojava.
Maribavir in vitro inhibira OAT3, pa se u plazmi mogu povećati koncentracije lijekova koje transportira OAT3 (npr. ciprofloksacina, imipenema i cilastatina).
Maribavir in vitro inhibira protein MATE1. Nisu dostupni klinički podaci može li istovremena primjena maribavira s osjetljivim supstratima proteina MATE1 (npr. metforminom) dovesti do klinički značajnih interakcija.
Općenite informacije
Ako se zbog liječenja maribavirom prilagodi doza istovremeno primjenjivanih lijekova, dozu je potrebno ponovno prilagoditi nakon dovršetka liječenja maribavirom. U tablici 1 navedene su dokazane ili potencijalne klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Opisane interakcije s drugim lijekovima temelje se na ispitivanjima provedenima s maribavirom ili su predviđene interakcije s lijekovima koje se mogu pojaviti s maribavirom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Tablica 1: Interakcije i preporuke za doziranje s drugim lijekovima.
| Lijek prema terapijskom području | Učinak na omjer geometrijskih sredina (90% CI)(vjerojatni mehanizam djelovanja) | Preporuka za istovremenu primjenu s maribavirom |
| Lijekovi za smanjenje kiseline | ||
| antacid (oralna suspenzija aluminijeva i magnezijeva hidroksida)(jedna doza od 20 ml, jedna doza maribavira od 100 mg) | maribavir ↔AUC 0,89 (0,83; 0,96)Cmax 0,84 (0,75; 0,94) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| famotidin | Interakcija nije ispitana. Očekivano:maribavir ↔ | Nije potrebna prilagodba doze. |
| pantoprazol | Interakcija nije ispitana. Očekivano:maribavir ↔ | Nije potrebna prilagodba doze. |
| omeprazol | ↔ maribavir↑ omjer koncentracija omeprazola/5-hidroksiomeprazola u plazmi 1,71 (1,51; 1,92) 2 h nakon doze(inhibicija enzima CYP2C19) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Antiaritmici | ||
| digoksin | digoksin ↔ | Potreban je oprez pri |
| (jedna doza od 0,5 mg, | AUC 1,21 (1,10; 1,32) | istovremenoj primjeni maribavira |
| maribavir 400 mg dvaput | Cmax 1,25 (1,13; 1,38) | i digoksina. Pratite koncentracije |
| dnevno) | (inhibicija proteina P-gp) | digoksina u serumu. Pri |
| istovremenoj primjeni s | ||
| maribavirom možda će biti | ||
| potrebno smanjiti dozu osjetljivih | ||
| supstrata proteina P-gp, poput | ||
| digoksina. | ||
| Antibiotici | ||
| klaritromicin | Interakcija nije ispitana. Očekivano:maribavir ↑(inhibicija enzima CYP3A) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin | Interakcija nije ispitana. | Pri istovremenoj primjeni s |
| fenobarbital | Očekivano: | navedenim antikonvulzivima |
| fenitoin | maribavir ↓ | preporučuje se prilagoditi dozu |
| (indukcija enzima CYP3A) | maribavira na 1200 mg dvaput | |
| dnevno. | ||
| Antimikotici | ||
| ketokonazol | maribavir ↑ | Nije potrebna prilagodba doze. |
| (jedna doza od 400 mg, jedna | AUC 1,53 (1,44; 1,63) | |
| doza maribavira od 400 mg) | Cmax 1,10 (1,01; 1,19) | |
| (inhibicija enzima CYP3A i | ||
| proteina P-gp) | ||
| vorikonazol | Očekivano: | Nije potrebna prilagodba doze. |
| (200 mg dvaput dnevno, | maribavir ↑ | |
| maribavir 400 mg dvaput | (inhibicija enzima CYP3A) | |
| dnevno) | vorikonazol ↔ | |
| AUC 0,93 (0,83; 1,05) | ||
| Cmax 1,00 (0,87, 1,15) | ||
| (inhibicija enzima CYP2C19) | ||
| Lijek prema terapijskom području | Učinak na omjer geometrijskih sredina (90% CI)(vjerojatni mehanizam djelovanja) | Preporuka za istovremenu primjenu s maribavirom |
| Antihipertenzivi | ||
| diltiazem | Interakcija nije ispitana. Očekivano:maribavir ↑(inhibicija enzima CYP3A) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Antimikobakterici | ||
| rifabutin | Interakcija nije ispitana. Očekivano:maribavir ↓(indukcija enzima CYP3A) | Ne preporučuje se istovremena primjena maribavira i rifabutina zbog potencijalnog smanjenjadjelotvornosti maribavira. |
| rifampicin | maribavir ↓ | Ne preporučuje se istovremena |
| (600 mg jednom dnevno, | AUC 0,40 (0,36; 0,44) | primjena maribavira i rifampina |
| maribavir 400 mg dvaput | Cmax 0,61 (0,52; 0,72) | zbog potencijalnog smanjenja |
| dnevno) | Ctrough 0,18 (0,14; 0,25) | djelotvornosti maribavira. |
| (indukcija enzima CYP3A i | ||
| CYP1A2) | ||
| Antitusici | ||
| dekstrometorfan | dekstrorfan ↔ | Nije potrebna prilagodba doze. |
| (jedna doza od 30 mg, | AUC 0,97 (0,94; 1,00) | |
| maribavir 400 mg dvaput | Cmax 0,94 (0,88; 1,01) | |
| dnevno) | (inhibicija enzima CYP2D6) | |
| Stimulansi SŽS-a | ||
| Biljni proizvodi | ||
| Gospina trava (Hypericum | Interakcija nije ispitana. | Ne preporučuje se istovremena |
| perforatum) | Očekivano: | primjena maribavira i gospine |
| maribavir ↓ | trave zbog potencijalnog | |
| (indukcija enzima CYP3A) | smanjenja djelotvornosti | |
| maribavira. | ||
| Antivirusni lijekovi protiv HIV-a | ||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| Efavirenz | Interakcija nije ispitana. | Pri istovremenoj primjeni s |
| Etravirin | Očekivano: | nenukleozidnim inhibitorima |
| Nevirapin | maribavir ↓ | reverzne transkriptaze |
| (indukcija enzima CYP3A) | preporučuje se prilagoditi dozu | |
| maribavira na 1200 mg dvaput | ||
| dnevno. | ||
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| Tenofovirdizoproksil | Interakcija nije ispitana. | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Tenofoviralafenamid | Očekivano: | |
| Abakavir | maribavir ↔ | |
| Lamivudin | nukleozidni inhibitori reverzne | |
| Emtricitabin | transkriptaze ↔ | |
| Inhibitori proteaze | ||
| inhibitori proteaze pojačani | Interakcija nije ispitana. | Nije potrebna prilagodba doze. |
| ritonavirom (atazanavir, | Očekivano: | |
| darunavir, lopinavir) | maribavir ↑ | |
| (inhibicija enzima CYP3A) | ||
| Inhibitori integraze prijenosa lanca | ||
| dolutegravir | Interakcija nije ispitana. Očekivano:maribavir ↔ dolutegravir ↔ | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Lijek prema terapijskom području | Učinak na omjer geometrijskih sredina (90% CI)(vjerojatni mehanizam djelovanja) | Preporuka za istovremenu primjenu s maribavirom |
| Inhibitori HMG-CoA reduktaze | ||
| atorvastatin fluvastatin simvastatin | Interakcija nije ispitana. Očekivano:inhibitori HMG-CoA reduktaze ↑ (inhibicija BCRP-a) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| rosuvastatina | Interakcija nije ispitana. Očekivano: rosuvastatin ↑ (inhibicija BCRP-a) | Bolesnika treba pažljivo pratiti radi moguće pojave događaja povezanih s rosuvastatinom, naročito pojavu miopatije irabdomiolize. |
| Imunosupresivi | ||
| ciklosporina everolimusa sirolimusa | Interakcija nije ispitana. Očekivano:ciklosporin, everolimus, sirolimus ↑(inhibicija enzima CYP3A / proteina P-gp) | Potrebno je često pratiti razine ciklosporina, everolimusa i sirolimusa, naročito nakon početka i nakon prestankaprimjene maribavira, te po potrebi prilagoditi dozu. |
| takrolimusa | takrolimus ↑AUC 1,51 (1,39; 1,65)Cmax 1,38 (1,20; 1,57)Ctrough 1,57 (1,41; 1,74)(inhibicija enzima CYP3A /proteina P-gp) | Potrebno je često pratiti razine takrolimusa, naročito nakon početka i nakon prestanka primjene maribavira, te po potrebi prilagoditi dozu. |
| Oralni antikoagulansi | ||
| varfarin(jedna doza od 10 mg, maribavir 400 mg dvaputdnevno) | S-varfarin ↔AUC 1,01 (0,95; 1,07)(inhibicija enzima CYP2C9) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| oralni kontracepcijski steroidi sa sistemskim djelovanjem | Interakcija nije ispitana. Očekivano:oralni kontracepcijski steroidi ↔ (inhibicija enzima CYP3A) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Sedativi | ||
| midazolam(jedna doza od 0,075 mg/kg, maribavir 400 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana) | midazolam ↔AUC 0,89 (0,79; 1,00)Cmax 0,82 (0,70; 0,96) | Nije potrebna prilagodba doze. |
↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promjene CI = interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval);
*AUC0-∞ za jednu dozu, AUC0-12 za dvije dnevne doze dnevno.
Napomena: tablica nije sveobuhvatna, već navodi primjere klinički relevantnih interakcija.
a Pogledajte odgovarajuće informacije o propisivanju.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni maribavira u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek LIVTENCITY tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Ne očekuje se da će maribavir utjecati na koncentracije koje oralni kontracepcijski steroidi sa sistemskim djelovanjem postižu u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se maribavir ili njegovi metaboliti u majčinu mlijeku. Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete. Pri liječenju lijekom LIVTENCITY potrebno je prekinuti dojenje.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti s lijekom LIVTENCITY nisu provedena u ljudi. U kombiniranom ispitivanju plodnosti i embriofetalnog razvoja u štakora nisu uočeni učinci na plodnost ni reproduktivne rezultate, no zamijećeno je smanjenje pravocrtne brzine spermija pri dozama ≥ 100 mg/kg/dan (što se procjenjuje da je < 1 puta izloženost u ljudi pri preporučenoj dozi za čovjeka [engl. recommended human dose, RHD]). U nekliničkim ispitivanjima na štakorima i majmunima nije bilo učinaka na reproduktivne organe ni u mužjaka ni u ženki (vidjeti dio 5.3).
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave su prikupljane tijekom faze liječenja i faze praćenja tijekom 20. tjedna ispitivanja u ispitivanju faze 3 (vidjeti dio 5.1.). Srednja vrijednost izloženosti (SD) za LIVTENCITY iznosila je 48,6 (13,82) dana uz maksimum od 60 dana. Najčešće prijavljene nuspojave koje su se javile u barem 10% ispitanika u skupini bolesnika liječenih lijekom LIVTENCITY bile su: poremećaj okusa (46%), mučnina (21%), proljev (19%), povraćanje (14%) i umor (12%). Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave bile su proljev (2%) i mučnina, smanjenje težine, umor, povećanje razine imunosupresivnog lijeka i povraćanje (sve s učestalošću < 1%).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su u nastavku navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 2: Nuspojave utvrđene za LIVTENCITY
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | poremećaj okusa* |
| često | glavobolja | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev, mučnina, povraćanje |
| često | bol u abdomenu, gornjem | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor |
| često | smanjen apetit | |
| Pretrage | često | povišena razina imunosupresiva*, smanjena težina |
Opis odabranih nuspojava*
Poremećaj okusa
Poremećaj okusa (obuhvaća prijavljene preporučene pojmove ageuzija, disgeuzija, hipogeuzija i poremećaj okusa) pojavio se u 46% bolesnika liječenih lijekom LIVTENCITY. Ti su događaji rijetko doveli do prestanka primjene lijeka LIVTENCITY (0,9%) i u većine su se bolesnika povukli dok su bolesnici primali terapiju (37%) ili unutar medijana od 7 dana (Kaplan-Meier procjena, 95% CI: 4-
8 dana) nakon prestanka liječenja.
Povišena razina imunosupresiva u plazmi
Povišena razina imunosupresiva (obuhvaća preporučene pojmove povišena razina imunosupresiva i povišena razina lijeka) pojavila se u 9% bolesnika liječenih lijekom LIVTENCITY. LIVTENCITY može povećati koncentracije imunosupresiva koji su supstrati enzima CYP3A i/ili proteina P-gp i uske terapijske širine (uključujući takrolimus, ciklosporin, sirolimus i everolimus). (Vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U ispitivanju 303, u jednog ispitanika liječenog lijekom LIVTENCITY došlo je u 13. danu liječenja do nenamjernog predoziranja jednom dodatnom dozom (ukupna dnevna doza 1200 mg). Nisu prijavljene nuspojave.
U ispitivanju 202, 40 ispitanika izloženo je dozama od 800 mg dvaput dnevno, a 40 ispitanika izloženo je dozama od 1200 mg dvaput dnevno sa srednjom vrijednošću trajanja izloženosti od približno
90 dana. U ispitivanju 203 40 ispitanika izloženo je dozama od 800 mg dvaput dnevno, a 39 ispitanika izloženo je dozama od 1200 mg dvaput dnevno u maksimalnom trajanju od 177 dana. U oba ispitivanja nije bilo znatnih razlika u sigurnosnom profilu u usporedbi sa skupinom koja je u ispitivanju 303 primala 400 mg maribavira dvaput dnevno u trajanju do maksimalno 60 dana.
Nema poznatog specifičnog antidota za maribavir. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika radi mogućih nuspojava i uvođenje odgovarajućeg simptomatskog liječenja. S obzirom na visoko vezanje maribavira na proteine plazme, nije vjerojatno da bi dijaliza bitno smanjile koncentracije maribavira u plazmi.
Farmakološka svojstva - LIVTENCITY 200 mg
Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sistemsku primjenu, direktno djelujući antivirotici, ATK oznaka: J05AX10.
Mehanizam djelovanja
Maribavir je kompetitivni inhibitor UL97 protein kinaze. Inhibicija UL97 javlja se u fazi replikacije viralne DNA, inhibiranjem UL97 serin/treonin kinaze kompetitivnom inhibicijom vezanja ATP-a na mjesto vezanja ATP-a na kinazi, bez utjecaja na proces sazrijevanja konkatemera. Time se onemogućuje fosfotransferaza što onda inhibira replikaciju i sazrijevanje CMV DNA, stvaranje kapside CMV DNA i izlazak iz jezgre CMV DNA.
Antivirusno djelovanje
Maribavir je inhibirao replikaciju humanog CMV-a u testovima redukcije prinosa, hibridizacije DNA i redukcije plakova na staničnoj liniji ljudskih plućnih fibroblasta (MRC-5), stanicama bubrega ljudskog embrija (HEK) i fibroblastima ljudskog prepucija (MRHF). Vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,03 do 2,2 µM, ovisno o staničnoj liniji i krajnjoj točki mjerenja. Antivirusno djelovanje maribavira u staničnoj kulturi procijenjeno je i s kliničkim izolatima CMV-a. Medijan vrijednosti EC50 bio je 0,1 μM (n = 10, raspon 0,03 – 0,13 μM) za test hibridizacije DNA-a i 0,28 μM (n = 10, raspon 0,12 – 0,56 μM) za test redukcije plakova. Nije uočena bitna razlika vrijednosti EC50 za četiri genotipa glikoproteina B ljudskog CMV-a (N = 2, 1, 4 i 1 za gB1, gB2, gB3 i gB4).
Kombinirano antivirusno djelovanje
Kad je maribavir ispitivan u in vitro kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima, uočen je jaki antagonizam s ganciklovirom.
Nije uočen antagonizam u kombinaciji s cidofovirom, foskarnetom i letermovirom. Virusna rezistencija
U staničnoj kulturi
Maribavir ne utječe na DNA polimerazu koju kodira UL54, koja pri pojavi određenih mutacija omogućuje rezistenciju na ganciklovir/valganciklovir, foskarnet i/ili cidofovir. Mutacije koje omogućuju rezistenciju na maribavir identificirane su na genu UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L i Y617del. Te mutacije
omogućuju rezistenciju u rasponu povećanja vrijednosti EC50 od 3,5 puta do > 200 puta. Varijante gena UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC i
301-311del) omogućile su samo blagu rezistenciju na maribavir (povećanje vrijednosti EC50 < 5 puta), a L335P je omogućio visoku rezistenciju na maribavir.
U kliničkim ispitivanjima
U ispitivanju 202 i ispitivanju 203, ispitivanjima faze 2 ,u kojima se maribavir procjenjivao u 279 primatelja HSCT-a ili SOT-a, podaci genotipizacije pUL97 provedene nakon liječenja u 23 od
29 bolesnika koji su početno postigli klirens virusa, te imali rekurentnu infekciju CMV-om dok su primali maribavir, pokazali su da je 17 bolesnika imalo mutacije T409M ili H411Y, a 6 bolesnika mutaciju C480F. Od 25 bolesnika u kojih nije bilo odgovora na > 14 dana terapije maribavirom, 9 ih je imalo mutaciju T409M ili H411Y, a 5 bolesnika imalo je mutaciju C480F. Dodatna genotipizacija pUL27 provedena je u 39 bolesnika u ispitivanju 202 i 43 bolesnika u ispitivanju 203. Jedina supstitucija aminokiseline u proteinu pUL27 povezana s rezistencijom koja nije otkrivena na početku bila je G344D. Fenotipska analiza rekombinanata za pUL27 i pUL97 pokazala je da su mutacije
T409M, H411Y i C480F proteina pUL97 omogućile povećanje vrijednosti EC50 za maribavir od
78 puta, 15 puta odnosno 224 puta u usporedbi s divljim sojem, a u slučaju mutacije G344D proteina pUL27 nije se pokazala razlika vrijednosti EC50 za maribavir u usporedbi s divljim sojem.
U ispitivanju 303, ispitivanju faze 3, za procjenu maribavira u bolesnika s fenotipskom rezistencijom na valganciklovir/ganciklovir, sekvenciranje DNA za cjelokupne kodirajuće regije za protein pUL97 i pUL27 provedeno je na 134 uparene sekvence bolesnika liječenih maribavirom. Supstitucije F342Y (4,5 puta), T409M (78 puta), H411L/N/Y (69, 9 odnosno 12 puta), i/ili C480F (224 puta) unutar proteina pUL97 koje su nastale tijekom liječenja otkrivene su u 60 ispitanika te su povezane s izostankom odgovora (za 47 ispitanika neuspjeh je utvrđen tijekom liječenja, a u 13 ispitanika bolest se vratila). Jedan ispitanik, koji je na početku imao supstituciju L193F unutar proteina pUL27 (osjetljivost na maribavir smanjena 2,6 puta), nije postigao primarnu mjeru ishoda. Uz to, sljedeće višestruke mutacije povezane su s izostankom odgovora; F342Y+T409M+H411N (78 puta), C480F+H411L+H411Y (224 puta), F342Y+H411Y (56 puta), T409M+C480F (224 puta), H411Y+C480F (224 puta), H411N+C480F (224 puta) i T409M+H411Y (78 puta).
Križna rezistencija
Križna rezistencija uočena je između maribavira i ganciklovira/valganciklovira (vGCV/GCV) u staničnoj kulturi i u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanju 303, ispitivanju faze 3, u ukupno 46 bolesnika u skupini koja je primala maribavir tijekom liječenja su nastale supstitucije povezane s rezistencijom (engl. resistance associated substitutions, RAS) na liječenje koje je propisao ispitivač (engl. Investigator assigned treatment, IAT). Kod njih 24 su se tijekom liječenja pojavile RAS C480F ili F342Y, obje križno rezistentne na ganciclovir/valganciclovir i maribavir. Od tih 24 bolesnika,
1 (4%) je postigao primarnu mjeru ishoda. Ukupno je samo devet od navedenih 46 bolesnika postiglo primarnu mjeru ishoda. Supstitucije F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L i Y617del u genu za pUL97 povezane s rezistencijom na vGCV/GCV smanjuju osjetljivost na maribavir > 4,5 puta. Ostali uzroci rezistencije na vGCV/GCV nisu procijenjeni za križnu rezistenciju na maribavir. Supstitucije DNA polimeraze proteina pUL54 koje uzrokuju rezistenciju na vGCV/GCV, cidofovir ili foskarnet i dalje su osjetljive na maribavir.
Supstitucije pUL97 F342Y i C480F su supstitucije povezane s rezistencijom koje se javljaju tijekom liječenja maribavirom i smanjuju osjetljivost na vGCV/GCV > 1,5 puta, što je omjer smanjenja koji se povezuje s fenotipskom rezistencijom na vGCV/GCV. Klinički značaj križne rezistencije na vGCV/GCV za te supstitucije nije utvrđena. Virus rezistentan na maribavir i dalje je bio osjetljiv na cidofovir i foskarnet. Uz to, nisu prijavljene supstitucije unutar proteina pUL27 povezane s rezistencijom na maribavir za koje se procjenjivala križna rezistencija na vGCV/GCV, cidofovir ili foskarnet. S obzirom da nema supstitucija povezanih s rezistencijom na te lijekove koje su mapirane na pUL27, ne očekuje se križna rezistencija za supstitucije pUL27 povezane s maribavirom.
Klinička djelotvornost
U multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, aktivno kontroliranom ispitivanju superiornosti faze 3 (ispitivanje SHP620-303) ocijenjena je djelotvornost i sigurnost liječenja lijekom LIVTENCITY u usporedbi s liječenjem koje je propisao ispitivač (IAT-om) u 352 primatelja HSCT-a i SOT-a s infekcijama CMV-om koji su bili refraktorni na liječenje ganciklovirom, valganciklovirom, foskarnetom ili cidofovirom, uključujući infekcije CMV-om s potvrđenom ili nepotvrđenom rezistencijom na 1 lijek protiv CMV-a ili više njih. Refraktorna infekcija CMV-om definirana je kao dokumentirani neuspjeh da se postigne smanjenje razine CMV DNA-a u punoj krvi ili plazmi
> 1 log10 nakon 14-dnevnog ili duljeg razdoblja liječenja intravenskim ganciklovirom / peroralnim valganciklovirom, intravenskim foskarnetom ili intravenskim cidofovirom. Ta je definicija primijenjena na aktualnu infekciju CMV-om i zadnji primijenjeni lijek protiv CMV-a.
Bolesnici su razvrstani prema vrsti transplantacije (HSCT ili SOT) i probirnim razinama CMV DNA, a zatim randomizirani u omjeru 2 : 1 za primanje lijeka LIVTENCITY 400 mg dvaput dnevno ili IAT-a (ganciklovira, valganciklovira, foskarneta ili cidofovira) tijekom 8-tjednog razdoblja liječenja i
12-tjedne faze praćenja.
Srednja dob ispitanika bila je 53 godine, a većina su ispitanika bili muškarci (61%), bijelci (76%), nehispanskog ili nelatinoameričkog podrijetla (83%), sa sličnom distribucijom u dvije skupine ispitivanja. Početne karakteristike bolesti sažete su u tablici 3 u nastavku.
Tablica 3: Sažetak početnih karakteristika bolesti za populaciju u ispitivanju 303
| Karakteristikaa | IAT(N = 117) | LIVTENCITY400 mg dvaput dnevno(N = 235) |
| IAT prije randomizacije, n (%)b | ||
| ganciklovir / valganciklovir | 98 (84) | 204 (87) |
| foskarnet | 18 (15) | 27 (12) |
| cidofovir | 1 (1) | 4 (2) |
| IAT nakon randomizacije, n (%) | ||
| foskarnet | 47 (41) | nije primjenjivo |
| ganciklovir / valganciklovir | 56 (48) | nije primjenjivo |
| cidofovir | 6 (5) | nije primjenjivo |
| foskarnet + ganciklovir / valganciklovir | 7 (6) | nije primjenjivo |
| Vrsta transplantacije, n (%) | ||
| HSCT | 48 (41) | 93 (40) |
| SOTc | 69 (59) | 142 (60) |
| bubregd | 32 (46) | 74 (52) |
| plućad | 22 (32) | 40 (28) |
| srced | 9 (13) | 14 (10) |
| više organad | 5 (7) | 5 (4) |
| jetrad | 1 (1) | 6 (4) |
| gušteračad | 0 | 2 (1) |
| crijevod | 0 | 1 (1) |
| Kategorija razine CMV DNA-a koju je prijavio središnji laboratorij, n (%)e | ||
| visoka | 7 (6) | 14 (6) |
| srednja | 25 (21) | 68 (29) |
| niska | 85 (73) | 153 (65) |
| Početno simptomatska infekcija CMV-omf | ||
| ne | 109 (93) | 214 (91) |
| daf | 8 (7) | 21 (9) |
| CMV sindrom (samo SOT), n (%)d,f,g | 7 (88) | 10 (48) |
| tkivna invazivna bolest, n (%)f,d,g | 1 (13) | 12 (57) |
CMV = citomegalovirus, DNA = deoksiribonukleinska kiselina, HSCT = transplantacija krvotvornih matičnih stanica, IAT = terapija protiv CMV-a koju je odredio ispitivač, max = maksimum, min = minimum, N = broj bolesnika,
SOT = transplantacija solidnog organa.
a Početna vrijednost definirana je kao zadnja vrijednost na datum prve doze lijeka određenog za ispitivanje ili prije njega, odnosno datum randomizacije za bolesnike koji nisu primali terapiju određenu za ispitivanje.
b Postoci se temelje na broju ispitanika u randomiziranom skupu unutar svakog stupca. Posljednji lijek protiv CMV-a, koji je upotrijebljen da bi se potvrdili kriteriji ispunjavanja uvjeta za refraktornost.
c Zadnja transplantacija.
d Postoci se temelje na broju bolesnika unutar kategorije.
e Virusno opterećenje definirano je za analizu prema početnim vrijednostima rezultata qPCR testa kojim je središnji specijalizirani laboratorij izmjerio CMV DNA-a u plazmi, i to kao visoko (≥ 91 000 IU/ml), srednje (≥ 9100 i
< 91 000 IU/ml) i nisko (< 9100 IU/ml).
f Potvrdio je nezavisni odbor za odlučivanje o mjerama ishoda (Endpoint Adjudication Committee, EAC).
g Bolesnici mogu imati CMV sindrom i tkivnu invazivnu bolest.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je potvrđeni klirens CMV virusa (koncentracije CMV DNA u plazmi ispod donje granice kvantifikacije (< LLOQ; tj. < 137 IU/ml)) nakon 8 tjedana bez
obzira na to je li koja terapija određena za ispitivanje prekinuta prije završetka propisanih 8 tjedana liječenja. Glavna sekundarna mjera ishoda bili su klirens CMV virusa i kontrola simptoma infekcije CMV-om nakon 8 tjedana, uz zadržavanje tog učinka liječenja do kraja 16. tjedna ispitivanja. Kontrola simptoma infekcije CMV-om definirana je kao prestanak ili poboljšanje tkivne invazivne bolesti ili CMV sindroma u početno simptomatskih bolesnika odnosno nepojavljivanje novih simptoma u početno asimptomatskih bolesnika.
Za primarnu mjeru ishoda LIVTENCITY je bio superioran IAT-u (56% naprama 24%, p < 0,001). Za glavnu sekundarnu mjeru ishoda, 19% u skupini LIVTENCITY naprama 10% u skupini IAT postiglo je i klirens CMV virusa i kontrolu simptoma infekcije CMV-om (p = 0,013) (vidjeti tablicu 4).
Tablica 4: Analiza primarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost (randomizirani skup) u ispitivanju 303
| IAT(N = 117) n (%) | LIVTENCITY400 mg dvaput dnevno(N = 235) n (%) | |
| Primarna mjera ishoda: klirens CMV virusa kao odgovor nakon 8 tjedana | ||
| ukupno | ||
| bolesnici s odgovorom | 28 (24) | 131 (56) |
| prilagođena razlika omjera bolesnika s odgovorom (95% CI)a | 32,8 (22,8; 42,7) | |
| p-vrijednost: prilagođenaa | < 0,001 | |
| Glavna sekundarna mjera ishoda: postignuće klirensa CMV virusa i kontrole simptoma infekcije CMV-omb nakon 8 tjedana uz održavanje do kraja 16. tjednab | ||
| ukupno | ||
| bolesnici s odgovorom | 12 (10) | 44 (19) |
| prilagođena razlika omjera bolesnika s odgovorom (95% CI)a | 9,45 (2,0; 16,9) | |
| p-vrijednost: prilagođenaa | 0,013 | |
CI = interval pouzdanosti; CMV = citomegalovirus, HSCT = transplantacija krvotvornih matičnih stanica, IAT = terapija protiv CMV-a koju je odredio ispitivač, N = broj bolesnika, SOT = transplantacija solidnog organa.
a Za prilagođenu razliku omjera (za maribavir i IAT) primijenjeni su pristup ponderiranog prosjeka po Cochran-Mantel-Haenszelovoj metodi, odgovarajući 95% CI i p-vrijednost nakon prilagodbe za vrstu transplantacije i početnu koncentraciju CMV DNA-a u plazmi.
b Kontrola simptoma infekcije CMV-om definirana je kao prestanak ili poboljšanje tkivne invazivne bolesti ili CMV sindroma u početno simptomatskih bolesnika odnosno nepojavljivanje novih simptoma u početno asimptomatskih bolesnika.
Učinak liječenja bio je dosljedan za sve vrste transplantacija, dobne skupine i prisutnost CMV sindroma ili bolesti na početku ispitivanja. Lijek LIVTENCITY je, međutim, bio manje djelotvoran u ispitanika s povišenim razinama CMV DNA (≥ 50 000 IU/ml) i u bolesnika u kojih nije prisutna genotipska rezistencija (vidjeti tablicu 5).
Tablica 5: Postotak bolesnika s odgovorom po podskupinama u okviru ispitivanja 303
| IAT(N = 117) | LIVTENCITY 400 mgdvaput dnevno (N = 235) | |||
| n/N | % | n/N | % | |
| Vrsta transplantacije | ||||
| SOT | 18/69 | 26 | 79/142 | 56 |
| HSCT | 10/48 | 21 | 52/93 | 56 |
| CMV DNA virusno opterećenje na početku | ||||
| nisko | 21/85 | 25 | 95/153 | 62 |
| srednje/visoko | 7/32 | 22 | 36/82 | 44 |
| Genotipska rezistencija na druge lijekove protiv CMV-a | ||||
| da | 15/70 | 21 | 76/121 | 63 |
| ne | 10/33 | 30 | 42/96 | 44 |
| CMV sindrom/bolest na početku | ||||
| da | 1/8 | 13 | 10/21 | 48 |
| ne | 27/109 | 25 | 121/214 | 57 |
| Dobna skupina | ||||
| od 18 do 44 godine | 8/32 | 25 | 28/55 | 51 |
| od 45 do 64 godine | 19/69 | 28 | 71/126 | 56 |
| ≥ 65 godina | 1/16 | 6 | 32/54 | 59 |
CMV = citomegalovirus, DNA = deoksiribonukleinska kiselina, HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih stanica, SOT = transplantacija čvrstih organa
Povrat bolesti
Sekundarna mjera ishoda za povrat CMV viremije prijavljena je za 57% bolesnika koji su primali maribavir i 34% bolesnika koji su primali IAT. Od toga je za 18% bolesnika koji su primali maribavir zabilježen povrat CMV virusa tijekom liječenja u usporedbi s 12% bolesnika koji su primali IAT. Povrat CMV viremije tijekom praćenja zabilježen je u 3 % bolesnika koji su primali maribavir i 22% bolesnika koji su primali IAT.
Ukupna stopa smrtnosti: stopa smrtnosti od svih uzroka ocijenjena je za cijelo razdoblje ispitivanja. U svakoj je terapijskoj skupini tijekom ispitivanja umro sličan postotak ispitanika (LIVTENCITY 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka LIVTENCITY u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije citomegalovirusom (vidjeti dio 4.2).
Za farmakološko djelovanje maribavira zaslužan je ishodišni lijek. Farmakokinetika maribavira okarakterizirana je nakon peroralne primjene u zdravih ispitanika i bolesnika podvrgnutih transplantaciji. Izloženost maribaviru povećavala se približno proporcionlno dozi. U zdravih ispitanika geometrijska sredina vrijednosti AUC0-t, Cmax i Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže bila je
101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml odnosno 2,89 µg/ml nakon peroralnih doza maribavira od 400 mg dvaput dnevno.
U bolesnika podvrgnutih transplantaciji izloženost maribaviru u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene doza od 400 mg dvaput dnevno navedena je u nastavku i temelji se na populacijskoj analizi farmakokinetike. Ravnoteža je postignuta nakon 2 dana uz akumulacijski omjer od 1,47 za AUC i 1,37 za Cmax. Intraindividualna varijabilnost (< 22%) i interindividualna varijabilnost (< 37%) farmakokinetičkih parametara za maribavir niske su do umjerene.
Tablica 6: Farmakokinetička svojstva maribavira u transplantiranih bolesnika na temelju populacijske analize farmakokinetike
| GS parametra (% KV) | AUC0- tauµg*h/ml | Cmax µg/ml | Ctrough µg/ml |
| maribavir 400 mg dvaput dnevno | 142 (48,5%) | 20,1 (35,5%) | 5,43 (85,9%) |
| GS: geometrijska sredina,% KV: geometrijski koeficijent varijacije | |||
Apsorpcija
Maribavir se brzo apsorbirao s vršnim koncentracijama u plazmi od 1,0 do 3,0 sata nakon primjene doze. Na izloženost maribaviru ne utječe drobljenje tablete, primjena zdrobljene tablete putem nazogastrične (NG) / orogastrične sonde ili istovremena primjena s inhibitorima protonske pumpe (IPP), antagonistima histaminskih receptora H2 (blokatorima receptora H2) ili antacidima.
Učinak hrane
U zdravih ispitanika peroralna primjena jedne doze od 400 mg maribavira s visokokaloričnim obrokom s visokim sadržajem masti rezultirala je nepromijenjenom ukupnom izloženošću (AUC) i 28-postotnim smanjenjem Cmax maribavira, što se ne smatra klinički značajnim.
Distribucija
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza, prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže procijenjen je na 24,9 l.
In vitro vezanje maribavira za proteine ljudske plazme iznosilo je 98,0% u rasponu koncentracija od 0,05 – 200 μg/ml. Ex vivo vezanje maribavira za protein (98,5% – 99,0%) podudara se s in vitro podacima, pri čemu naizgled nema razlike među zdravim ispitanicima, ispitanicima s oštećenjem jetrene funkcije (umjerenim) ili bubrega (blagim, umjerenim ili teškim), bolesnicima s virusom humane imunodeficijencije (HIV-om) ili bolesnicima podvrgnutima transplantaciji.
Maribavir može prijeći krvno-moždanu barijeru u ljudi, ali očekuje se nizak prodor u SŽS u usporedbi s razinama u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
In vitro podaci ukazuju da je maribavir supstrat transportera P-glikoproteina (P-gp), proteina otpornosti na rak dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i transportera organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1). Promjene u koncentraciji maribavira u plazmi zbog inhibicije proteina P-gp/BCRP/OCT1 nisu bile klinički značajne.
Biotransformacija
Maribavir se primarno eliminira putem jetrenog metabolizma pomoću enzima CYP3A4 (frakcija metabolizirana primarnim metaboličkim putom procjenjuje se na najmanje 35%), a sekundarno sudjeluje CYP1A2 (metabolizirana frakcija procjenjuje se na najviše 25%)). Glavni metabolit maribavira nastaje N-dealkilacijom izopropilne skupine i smatra se farmakološki neaktivnim.
Metabolički omjer za taj glavni metabolit u plazmi bio je 0,15 – 0,20. Više UGT enzima, i to UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, a možda i UGT1A9, sudjeluje u glukuronidaciji maribavira u čovjeka, no udio glukuronidacije u ukupnom klirensu maribavira nizak je na temelju in vitro podataka.
Na temelju in vitro ispitivanja u metabolizmu maribavira ne posreduju CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ni UGT2B15.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije maribavira procijenjeno je na 4,3 sata, a oralni klirens na 2,67 l/h u bolesnika podvrgnutih transplantaciji. Nakon peroralne primjene jedne doze [14C]-maribavira, približno 61% radioaktivnosti izlučeno je putem urina, a 14% putem stolice, primarno u obliku glavnog i neaktivnog metabolita. Urinarna ekskrecija nepromijenjenog maribavira je minimalna.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Nije uočen klinički značajan učinak blagog, umjerenog ni teškog oštećenja bubrega (mjereni klirens kreatinina u rasponu od 12 do 70 ml/min) na ukupne farmakokinetičke parametre za maribavir nakon jedne doze od 400 mg maribavira. Razlika farmakokinetičkih parametara za maribavir između ispitanika s blagim/umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega i ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosila je < 9%. S obzirom na visoko vezanje maribavira na proteine u plazmi, nije vjerojatno da bi se maribavir bitno uklonio hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije uočen klinički značajan učinak umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B, od 7 do 9 bodova) na ukupne ili nevezane farmakokinetičke parametre maribavira nakon jedne doze od 200 mg maribavira. U usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, AUC i Cmax bili su 26% odnosno 35% viši u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije poznato hoće li se izloženost maribaviru povećati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Dob, spol, rasa, etnička pripadnost i tjelesna težina
Dob (18 – 79 godina), spol, rasa (bjelačka, crna, azijska i druge), etnička pripadnost (hispanska/latinoamerička ili nehispanska/latinoamerička) te tjelesna težina (od 36 do 141 kg) nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku maribavira na temelju populacijske farmakokinetičke analize.
Vrste transplantacije
Vrste transplantacije (HSCT i SOT) ili vrste SOT-a (jetra, pluća, bubreg ili srce) odnosno prisutnost gastrointestinalne bolesti presatka protiv primatelja (engl. graft-versus host disease, GvHD) nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku maribavira.
Farmaceutski podaci - LIVTENCITY 200 mg
Jezgra tablete
mikrokristalična celuloza (E460(i)) natrijev škroboglikolat
magnezijev stearat (E470b)
Film ovojnica
Poli(vinilni alkohol (E1203) makrogol (polietilenglikol) (E1521) titanijev dioksid (E171)
talk (E553b)
bojilo Brilliant blue FCF aluminum lake (EU) (E133)
Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE-a) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Veličine pakiranja od 28, 56 ili 112 (2 bočice od 56) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.