Garamycin (gentamicin) je indiciran za liječenje teških sustavnih infekcija uzrokovanih osjetljivim aerobnim, Gram-negativnim bakterijama. Gentamicin djeluje i na penicilin-rezistentne sojeve stafilokoka.

Gentamicin se koristi kod:

• sepse i drugih teških sustavnih infekcija,

• teških neonatalnih infekcija,

• infekcija mokraćnih putova,

• upala donjih dišnih putova,

• upala kože i mekih tkiva,

• upala središnjeg živčanog sustava (uključujući meningitis),

• upale kostiju i zglobova,

• endokarditisa (obično u kombinaciji s beta-laktamskim antibiotikom),

• sekundarnih infekcija opeklina, traumatskih i kirurških rana,

• infekcija u trbuhu (peritonitis, apscesi, holangitis) i njihove profilakse, posebno nakon kirurških zahvata na mokraćnim i crijevnim organima (obično u kombinaciji s metronidazolom ili klindamicinom).

  Gentamicin je također lijek izbora u liječenju teških bakterijskih upala uzrokovanih neidentificiranim uzročnicima i pratećim upalama kada je bolesnikovo zdravlje ozbiljno narušeno (npr. leukemija, dijabetes, kortikoidna terapija). U takvim stanjima gentamicin se koristi zajedno s beta-laktamskim antibioticima.

  Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Primjena gentamicina u jednoj dnevnoj dozi rezultira jačim baktericidnim učinkom zbog visoke koncentracije. Zbog dugog postantibiotskog učinkagentamicina nakon primjene, učinkovitost svake sljedeće doze primijenjene tijekom razdoblja postantibiotskog učinka je slabija jer su bakterije manje osjetljive na učinak gentamicina u tom razdoblju. Stoga jedna dnevna doza ima dvostruku prednost u pogledu antibakterijske učinkovitosti gentamicina:

• snažniji baktericidni učinak zbog visokih početnih serumskih koncentracija gentamicina,

• bolji antibakterijski učinak naknadne doze zbog dužeg intervala doziranja.

Davanje gentamicina jedanput na dan se ne preporučuje u:

• bolesnika s narušenim imunološkim sustavom (neutropenija)

• bolesnika s ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije, cistična fibroza, ascites

• bolesnika s endokarditisom

• bolesnika s velikim opeklinama (koji uključuju više od 20% površine kože)

• trudnica.

Točna doza se određuje prema tjelesnoj težini.
Za intramuskularno i intravensko doziranje preporučuje se isti raspored doziranja. Doziranje je povezano s težinom infekcije, osjetljivosti mikroorganizama na gentamicin, dobi bolesnika i bolesnikovom bubrežnom funkcijom. Maksimalna dnevna doza gentamicina je 7,5 mg/kg. Liječenje traje 7 do 10 dana.

Odrasli
Preporučena dnevna doza u odraslih s normalnom funkcijom bubrega je 4 mg do 7 mg po kilogramu tjelesne mase intramuskularno ili intravenski kao 1 (poželjno) do 3 doze.

Kad se gentamicin daje u nekoliko dnevnih doza, početna doza za odrasle, bez obzira na bubrežnu funkciju je 1,5 mg do 2 mg/kg tjelesne mase, što osigurava maksimalne odgovarajuće razine u serumu.

Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti
U djece u dobi od 1 godine i starijih te adolescenata s normalnom bubrežnom funkcijom preporučena dnevna doza je 3-6 mg/kg tjelesne težine dnevno kao 1 (prvenstveno) do 2 pojedinačne doze.

Dojenčad (starija od 1 mjesec)
Dnevna doza u dojenčadi nakon prvog mjeseca života je 4,5-7,5 mg/kg tjelesne mase dnevno kao 1 (prvenstveno) do 2 pojedinačne doze.

Novorođenčad
Dnevna doza u novorođenčadi (uključujući i nedonoščad) je 4-7 mg/kg tjelesne mase. Novorođenčadi se daje potrebna dnevna doza u 1 pojedinačnoj dozi zbog dužeg poluvijeka života.

Gentamicin treba dati novorođenčadi samo ako je prijeko potrebno. Razdoblje liječenja treba biti što kraće.

Starije osobe
Stariji bolesnici mogu biti podložniji toksičnosti aminoglikozida bilo da se radi o sekundarnom oštećenju na prethodno oštećenje osmog živca ili graničnom poremećaju bubrežne funkcije. Prema tome, terapija se mora pažljivo pratiti učestalim određivanjem razina gentamicina u serumu, procjenom bubrežne funkcije i znakova ototoksičnosti.

Starije osobe
Stariji bolesnici mogu biti podložniji toksičnosti aminoglikozida bilo da se radi o sekundarnom oštećenju na prethodno oštećenje osmog živca ili graničnom poremećaju bubrežne funkcije. Prema tome, terapija se mora pažljivo pratiti učestalim odreĎivanjem razina gentamicina u serumu, procjenom bubrežne funkcije i znakova ototoksičnosti.

Pretili bolesnici
U pretilih bolesnika početna doza treba se temeljiti na idealnoj tjelesnoj težini plus 40% suvišne težine.

Doziranje kod oštećenja funkcije bubrega
Potrebno je prilagoditi doziranje pri bubrežnom oštećenju. Početna doza je ista kao u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom; meĎutim, u nastavku liječenja interval doziranja treba produžiti. Kako je klirens aminoglikozida jako povezan s klirensom kreatinina, potrebna doza gentamicina se može izračunati prema vrijednostima klirensa kreatinina.

*Bolesnicima koji su lakši od 60 kg daje se 60 mg gentamicina.

U dijaliziranih bolesnika s bakterijskom infekcijom, 1 do 1,5 mg gentamicina po kilogramu tjelesne maase treba dati na kraju dijalize. Kod peritonealne dijalize 1 mg gentamicina na kg tjelesne mase treba dodati u 2 litre tekućine za dijalizu.

Način primjene

Gentamicin se primjenjuje intramuskularno ili intravenski. Gentamicin ne treba miješati s drugim lijekovima u šprici.

Intravenska primjena
Gentamicin treba dati direktno intravenski ili u postojeći venski kateter. Trajanje primjene iznosi 2 do 3 minute. Ako se želi dati u kratkoj infuziji, volumen ne treba biti veći od 100 ml u odraslih (fiziološka otopina ili 5% glukoza); u djece volumen infuzije treba biti proporcionalno manji i treba lijek davati duže, 20 do 30 minuta. Ako se doza daje jedanput dnevno, infuziju treba davati tijekom 30 do 60 minuta.

Savjet pri praćenju:
Kako iste doze gentamicina mogu rezultirati različitim koncentracijama gentamicina u serumu u različitih bolesnika, preporučeno je pratiti koncentracije gentamicina u serumu, a osobito u starijih osoba, u novoroĎenčadi, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom te u trudnica i dojilja, te prema tome podešavati doze. Uzorci se uzimaju na kraju intervala doziranja (najniža koncentracija lijeka). Primjenom gentamicina dva puta dnevno najniže koncentracije lijeka ne smiju premašiti 2 μg/ml, a za jednu dnevnu dozu 1 μg/ml.
Željena koncentracija gentamicina u serumu 30 do 60 minuta nakon doziranja, bilo intravenskog ili intramuskularnog, treba biti 5 do 10 μg/ml.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na druge aminoglikozidne antibiotike te miastenija gravis.

Bolesnike liječene gentamicinom treba klinički brižno nadzirati jer, kao i drugi aminoglikozidi, djeluje nefrotoksično, oštećuje ravnotežni i slušni organ te koči neuromuskularni prijenos. Treba obratiti pozornost na slabljenje sluha, vrtoglavicu i zvonjenje u ušima, te disanje. Potrebno je kontrolirati serumske koncentracije gentamicina, rad bubrega, vestibularnu funkciju i sluh.

Ototoksičnost (uključujući ireverzibilni gubitak sluha) zabilježen je nakon primjene aminoglikozida, uključujući gentamicin. Zbog ototoksičnog potencijala preporučuje se nadzor funkcije slušnog i vestibularnog sustava prije, za vrijeme i neposredno nakon liječenja (vidjeti dio 4.8.).

Mogućnost oštećenja sluha je veća ako razine gentamicina u serumu stalno prelaze 2 µg/ml. Povremeno povišene razine nisu povezane s pojavom oštećenja ako ne prelaze 10 µg/ml.

Oštećenje auditivnog i vestibularnog sustava ne nastupa često; međutim, značajno je zbog toga što je u pravilu ireverzibilno. Te dvije funkcije se također mogu pogoršati nakon prekida liječenja

gentamicinom. Na početku je zahvaćen sluh u području visokih frekvencija. Oštećenje može biti utvrđeno uz pomoć audiometrije, prije pojave kliničkih znakova. Prvi znakovi su tinitus i osjećaj pritiska u ušima. Kliničke manifestacije oštećenja vestibularnog sustava su mučnina, povraćanje, vertigo ili nistagmus.

Postoji povećani rizik od ototoksičnosti u bolesnika s mutacijama mitohondrijske DNA (osobito u

slučaju supstitucije nukleotida 1555 A u G u genu za 12S rRNA), čak i ako su razine aminoglikozida u serumu unutar preporučenog raspona tijekom liječenja. U takvih bolesnika potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja.

U bolesnika koji u obiteljskoj anamnezi s majčine strane imaju relevantne mutacije ili gubitak sluha izazvan aminoglikozidom, potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja ili genetsko testiranje prije primjene.

Bolesnici s već od ranije postojećim oštećenjem auditivnog i vestibularnog sustava, bolesnici s

oštećenjem funkcije bubrega, bolesnici liječeni drugim ototoksičnim lijekovima, bolesnici koji nisu primjereno hidrirani ili koji su liječeni višim dozama gentamicina tijekom duljeg vremenskog

razdoblja izloženi su većem riziku od oštećenja auditivnog i vestibularnog sustava.

Nefrotoksično djelovanje gentamicina je češće ako razine gentamicina u serumu stalno prelaze

2 µg/ml, u starijih bolesnika, žena, bolesnika s oštećenjem bubrega, neprimjereno hidriranih bolesnika, bolesnika s nefrotskim sindromom, dijabetičkom nefropatijom i bolesnika liječenih drugim

nefrotoksičnim lijekovima. Oštećenje je reverzibilno. Manifestira se povećanim razinama kreatinina u serumu, a može se izbjeći primjerenom hidracijom.

Oprez je također potreban u bolesnika s hipokalcemijom, hipokalemijom ili hipomagnezemijom. U

bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i u starijih bolesnika (starijih od 65 godina) doziranje se mora prilagoditi radu bubrega. Bolesnici moraju biti dobro hidrirani.

Liječenje gentamicinom može dovesti do prekomjernog rasta mikroorganizama rezistentnih na lijekove. U tom slučaju potrebno je uvesti odgovarajuće liječenje.

Tijekom primjene gentamicina u kombinaciji s drugim antibioticima zabilježeni su proljev i pseudomembranozni kolitis. Te je dijagnoze potrebno uzeti u obzir u svih bolesnika koji razviju proljev tijekom liječenja ili neposredno nakon liječenja. Ako bolesnik ima teški proljev i/ili krvavi

proljev tijekom liječenja, potrebno je ukinuti gentamicin te uvesti odgovarajuće liječenje. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku (vidjeti dio 4.8.).

Poseban je oprez potreban u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, budući da može doći do blokade neuromuskularnog prijenosa. Blokada se može spriječiti polaganijim intravenskim davanjem.

Zbog izbjegavanja štetnih događaja preporučuje se kontinuirano (prije, tijekom i nakon primjene lijeka) praćenje bubrežne funkcije (kreatinin u serumu, klirens kreatinina), kontrola funkcije vestibuluma i kohleje kao i parametara jetre i laboratorijskih parametara.

Metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat, koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti) i, iznimno, bronhospazam.

Natrijev metabisulfit

Ovaj lijek sadrži natrijev metabisulfit. Rijetko može uzrokovati teške reakcije preosjetljivosti i bronhospazam.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ampuli, tj. zanemarive količine natrija.

Gentamicin ne treba davati zajedno s jakim diureticima kao što su etakrinatna kiselina ili furosemid jer mogu povećati ototoksičnost aminoglikozida.

Gentamicin može pojačati djelovanje mišićnih relaksansa ako se daju zajedno.

Aminoglikozidni antibiotici (uključujući gentamicin) mogu pojačati učinak botulinskog toksina na neuromuskularnu transmisiju.

Treba izbjegavati davanje gentamicina zajedno ili uzastopno s drugim neurotoksičnim i nefrotoksičnim antibioticima, naročito ne sa streptomicinom, neomicinom, kanamicinom, tobramicinom, cefaloridinom, paromomicinom, viomicinom, polimiksinom B, kolistinom, amikacinom i vankomicinom.

Ako se gentamicin primjenjuje zajedno s amfotericinom B, ciklosporinom, klindamicinom, piperacilinom, metoksifluranom, foskarnetom, intravenskim radiokontrastnim sredstvima i cisplatinom povećava se opasnost od oštećenja bubrega, slušnog i ravnotežnog organa.

Daje li se gentamicin istodobno s neuromuskularnim blokatorima (sukcinilkolin ili tubokurarin), pojačava se neuromuskularna blokada i može doći do paralize disanja. Antidoti jesu kalcij i neostigmin.

Beta-laktamski antibiotici mogu in vitro inaktivirati gentamicin, zato se ne smiju zajedno miješati u istoj šprici ili u boci za intravensko davanje.

Isto tako gentamicin se ne smije miješati zajedno s eritromicinom, heparinom i natrijevim hidrogenkarbonatom.

Trudnoća

Budući da gentamicin prolazi kroz placentalnu barijeru, u trudnoći se može primjenjivati samo u

strogo indiciranim slučajevima kada, prema procjeni liječnika, moguća korist za majku prevladava mogući rizik za fetus. Nema dovoljno podataka koji bi opravdali jednokratnu dnevnu primjenu gentamicina u trudnica.

U slučaju izloženosti trudnice gentamicinu tijekom trudnoće, preporučuje se praćenje funkcije sluha i bubrega u novorođenčeta.

Dojenje

Gentamicin se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Zbog mogućeg razvoja ozbiljnih nuspojava na gentamicin u dojenčadi, potrebno je prekinuti primjenu lijeka ili dojenje, uzimajući pritom u obzir važnost lijeka za dojilju.

Bolesnika treba upozoriti na to da gentamicin može uzrokovati prolazne smetnje ravnoteže. Stanje se može pogoršati i nakon prekida liječenja.

Gentamicin ima toksično djelovanje na vestibularni i auditivni sustav, bubrege, te inhibira neuromuskularni prijenos.

Ostale moguće nuspojave uključuju reakcije preosjetljivosti, povišenu tjelesnu temperaturu, proteinuriju, glavobolju, umor, parestezije, poremećaje vida, palpitacije, povišenje razina uree,

kreatinina i bilirubina, te povišenu aktivnost transaminaza. Pored toga, prijavljena je i mogućnost perzistentnog proljeva zbog superinfekcije rezistentnim bakterijama (pseudomembranozni kolitis).

Nuspojave koji se mogu pojaviti tijekom liječenja gentamicinom razvrstani su prema učestalosti u sljedeće frekvencijske skupine:

- Vrlo često (≥1/10)

- Često (≥1/100 i <1/10)

- Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• Vrlo rijetko (<1/10 000)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

*Ona se uglavnom pojavljuje kod brze intravenske primjene ili kada se visoke doze gentamicina daju u pleuralni ili peritonealni prostor.

Ako se pojave teške nuspojave, liječenje se mora prekinuti. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pri prevelikom doziranju može doći do nepovratnog oštećenja sluha i ravnoteže, prolaznog pogoršanja bubrežne funkcije i neuromuskularne blokade. Treba pažljivo pratiti osobito disanje, audiogram i

vestibulogram, diurezu te serumske koncentracije gentamicina, uree, kreatinina, kalcija, magnezija i kalija. Bolesnik mora biti dobro hidriran. Neuromuskularna blokada se može smanjiti injiciranjem kalcija i neostigmina. Izlučivanje gentamicina iz tijela može se, naročito pri istodobno smanjenom radu bubrega, pospješiti hemodijalizom.