Aripiprazol Accord je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i više godina.

Aripiprazol Accord je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I te za prevenciju nove manične epizode u odraslih osoba s pretežno maničnim epizodama u kojih su prethodne manične epizode odgovorile na liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 5.1).

Aripiprazol Accord je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 i više godina tijekom najdulje 12 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza za Aripiprazol Accord je 10 mg/dan ili 15 mg/dan uz dozu održavanja od 15 mg/dan koja se primjenjuje jedanput dnevno neovisno o obrocima.

Aripiprazol Accord je učinkovit u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Nije se pokazalo da doze veće od 15 mg dnevno imaju veću djelotvornost, premda više doze mogu koristiti pojedinim bolesnicima. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: preporučena početna doza za Aripiprazol Accord je 15 mg i primjenjuje se jedanput dnevno neovisno o obrocima u obliku monoterapije ili kombinirane terapije (vidjeti dio 5.1). Nekim bolesnicima može koristiti viša doza. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

Prevencija relapsa maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I: za prevenciju relapsa maničnih epizoda u bolesnika koji već uzimaju aripiprazol u obliku monoterapije ili kombinirane terapije, nastavite s primjenom terapije u istoj dozi. Prilagodba dnevne doze, uključujući smanjenje doze, mora se razmotriti na temelju kliničkog statusa bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 i više godina: preporučena doza za Aripiprazol Accord je 10 mg/dan primijenjena jedanput dnevno neovisno o obroku. Liječenje se mora započeti dozom od 2 mg (koristeći Aripiprazoloralnu otopinu aripiprazola od 1 mg/ml) tijekom prva 2 dana, a potom

titrirati do 5 mg tijekom sljedeća 2 dana kako bi se postigla preporučena dnevna doza od 10 mg. Po potrebi, doza se može dalje povećavati u koracima od po 5 mg, s time da se ne smije prekoračiti maksimalna dnevna doza od 30 mg (vidjeti dio 5.1).

Aripriprazole Accord je učinkovit u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Nije se pokazalo da dnevne doze veće od 10 mg imaju veću djelotvornost, premda pojedinim bolesnicima može koristiti viša doza.

Aripiprazol Accord se ne preporučuje za primjenu u bolesnika sa shizofrenijom mlađih od 15 godina, zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 i više godina: preporučena doza za Aripiprazol Accord je 10 mg/dan primijenjena jedanput dnevno neovisno o obroku. Liječenje se mora započeti dozom od 2 mg (koristeći Aripiprazoloralnu otopinu aripiprazola od 1 mg/ml) tijekom prva 2 dana, a potom titrirati do 5 mg tijekom sljedeća 2 dana kako bi se postigla preporučena dnevna doza od 10 mg.

Liječenje treba trajati samo onoliko koliko je potrebno da se simptomi stave pod kontrolu, a ne smije biti dulje od 12 tjedana. Nije dokazano da doze veće od 10 mg dnevno imaju veću djelotvornost, a doza od 30 mg dnevno povezuje se sa znatno većom incidencijom značajnih nuspojava, uključujući događaje povezane s ekstrapiramidnim simptomima, somnolenciju, umor i povećanje tjelesne težine (vidjeti dio 4.8). Doze veće od 10 mg/dan stoga treba primjenjivati samo u iznimnim slučajevima i uz strog klinički nadzor (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

U mlađih bolesnika postoji povećan rizik od pojave nuspojava povezanih s aripiprazolom. Stoga se Aripiprazol Accord ne preporučuje za primjenu u bolesnika mlađih od 13 godina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Razdražljivost povezana s autističnim poremećajem: Sigurnost i djelotvornost lijeka Aripiprazol Accord u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuke o doziranju.

Tikovi povezani s Touretteovim poremećajem: Sigurnost i djelotvornost lijeka Aripiprazol Accord u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođivati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci nisu dostatni za izradu preporuka. U tih se bolesnika doziranje mora provesti s oprezom. Međutim, maksimalna dnevna doza od 30 mg u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre mora se primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Stariji bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka Aripiprazol Accord u liječenju shizofrenije ili maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja tipa I u bolesnika u dobi od 65 godina i više godina nije ustanovljena. Zbog veće osjetljivosti ove populacije, potrebno je razmotriti primjenu niže početne doze kad to zahtijevaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebno prilagođivati dozu u žena u usporedbi s muškarcima (vidjeti dio 5.2).

Pušenje

S obzirom na metabolički put aripiprazola nije potrebna prilagodba doze u pušača (vidjeti dio 4.5).

Prilagodbe doze zbog interakcija

Kad se istodobno s aripiprazolom primjenjuju jaki inhibitori CYP3A4 ili CYP2D6, mora se smanjiti doza aripiprazola. Kad se prestane s primjenom inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 u sklopu kombinirane terapije, onda se doza aripiprazola mora povisiti (vidjeti dio 4.5).

Kad se istodobno s aripiprazolom primjenjuju jaki induktori CYP3A4, doza aripiprazola mora se povisiti. Kad se prekida primjena induktora enzima CYP3A4 u sklopu kombinirane terapije, onda se mora smanjiti doza aripiprazola na preporučenu dozu (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Aripiprazol Accord je namijenjen za peroralnu primjenu.

Raspadljive tablete za usta ili oralna otopina mogu se primjenjivati kao zamjena za Aripiprazol Accord tablete u bolesnika kojima je teško progutati Aripiprazol Accord tablete (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Može biti potrebno nekoliko dana do nekoliko tjedana terapije antipsihoticima prije nego što nastupi poboljšanje kliničkog stanja bolesnika. Tijekom tog razdoblja, bolesnici moraju biti pod strogim nadzorom.

Suicidalnost

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihozama i poremećajima raspoloženja te je u nekim slučajevima bila prijavljena rano nakon početka ili promjene liječenja antipsihoticima, uključujući terapiju aripiprazolom (vidjeti dio 4.8). Visokorizični bolesnici moraju se strogo nadzirati uz liječenje antipsihoticima.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajenje srca ili poremećaji provodljivosti u povijesti bolesti), cerebrovaskularnom bolešću i stanjima koja mogu predisponirati razvoju hipotenzije (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenzije, uključujući akceleriranu ili malignu hipertenziju.

Uz primjenu antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često već imaju stečene čimbenike rizika za VTE, prije i tijekom liječenja aripiprazolom moraju se utvrditi svi mogući čimbenici rizika za VTE i poduzeti preventivne mjere.

Produljenje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima aripiprazola, incidencija produljenja QT intervala bila je usporediva s placebom. Aripiprazol se mora koristiti s oprezom u bolesnika koji u obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.8).

Tardivna diskinezija

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od jedne godine ili kraće, diskinezija povezana s liječenjem je manje često prijavljena nuspojava tijekom liječenja aripiprazolom. Ako se u bolesnika koji uzima aripiprazol pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije (vidjeti dio 4.8). Ti se simptomi mogu s vremenom pogoršati, ili se čak mogu razviti i nakon prekida liječenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima aripiprazola primijećeni su akatizija i parkinsonizam. Ako se u bolesnika koji uzimaju aripiprazol pojave znakovi i simptomi ekstrapiramidnih simptoma, treba razmotriti smanjenje doze i strog klinički nadzor.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno smrtonosni skup simptoma povezan s antipsihoticima. U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su rijetki slučajevi NMS-a tijekom liječenja aripiprazolom. NMS se klinički manifestira hiperpireksijom, rigiditetom mišića, promjenama mentalnog statusa i znakovima autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, diaforeza i srčana disritmija). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu vrijednost kreatin fosfokinaze, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Međutim, bile su prijavljene i povišena kreatin fosfokinaza i rabdomioliza koje nisu nužno bile povezane s NMS-om. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na NMS ili neobjašnjivo visoku tjelesnu temperaturu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, mora prekinuti s uzimanjem svih antipsihotika, uključujući aripiprazol.

Napadaji

U kliničkim su ispitivanjima manje često bili prijavljeni slučajevi napadaja tijekom liječenja aripiprazolom. Stoga se aripiprazol mora koristiti s oprezom u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju konvulzivni poremećaj ili imaju stanja povezana s napadajima (vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici sa psihozom povezanom s demencijom

Povećan mortalitet

U tri placebom kontrolirana ispitivanja aripiprazola u starijih bolesnika (n = 938; prosječna dob: 82,4 godine; raspon: 56 do 99 godina) s psihozom koja je bila povezana s Alzheimerovom bolešću, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su povišen rizik od smrti u odnosu na bolesnike koji su primali

placebo. Stopa smrti u bolesnika liječenih aripiprazolom bila je 3,5 % u usporedbi s 1,7 % u onih koji su primali placebo. Premda su uzroci smrti bili raznoliki, većina smrti činila se ili kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. upala pluća) naravi (vidjeti dio 4.8).

Cerebrovaskularne nuspojave

U tim istim ispitivanjima, u bolesnika (prosječna dob: 84 godine; raspon: 78 do 88 godina) su bile prijavljene cerebrovaskularne nuspojave (npr. moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka), uključujući i smrtne slučajeve. Cerebrovaskularne nuspojave bile su prijavljene u ukupno 1,3 % bolesnika liječenih aripiprazolom u usporedbi s 0,6 % bolesnika koji su u tim ispitivanjima primali placebo.

Navedena razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od tih ispitivanja – ispitivanju fiksne doze – postojala je značajna povezanost između odgovora na dozu i cerebrovaskularnih nuspojava u bolesnika liječenih aripiprazolom (vidjeti dio 4.8).

Aripiprazol nije indiciran za liječenje bolesnika s psihozom povezanom s demencijom. Hiperglikemija i šećerna bolest

Hiperglikemija, koja je u nekim slučajevima bile izrazita i povezana s ketoacidozom, hiperosmolarnom komom ili smrću, bila je prijavljena u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol. Rizični čimbenici koji mogu predisponirati bolesnike za teške komplikacije uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi. U kliničkim ispitivanjima s aripiprazolom nije bilo značajnih razlika u stopama incidencije nuspojava povezanih s hiperglikemijom (uključujući šećernu bolest) ni u abnormalnim laboratorijskim vrijednostima glikemije u odnosu na placebo. Točna procjena rizika za nuspojave povezane s hiperglikemijom u bolesnika liječenih aripiprazolom i drugim atipičnim antipsihoticima nije dostupna, tako da se ne mogu raditi izravne usporedbe. Bolesnici liječeni bilo kojim antipsihoticima, uključujući aripiprazol, moraju se motriti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnici sa

šećernom bolešću ili rizičnim čimbenicima za šećernu bolest moraju se redovito kontrolirati zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost

Aripiprazol može izazvati reakcije preosjetljivosti, čije su značajke alergijski simptomi (vidjeti dio 4.8).

Povećanje tjelesne težine

Povećanje tjelesne težine uobičajeno je u bolesnika sa shizofrenijom i bipolarnom manijom zbog komorbiditeta, uporabe antipsihotika koji uzrokuju debljanje i nezdravog načina života, a može dovesti do teških komplikacija. Povećanje tjelesne težine u bolesnika kojima je bio propisan aripiprazol prijavljeno je u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kad je prisutno, obično se vidi u onih sa značajnim rizičnim čimbenicima kao što su šećerna bolest, poremećaji štitne žlijezde ili pituitarni adenom u anamnezi. U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajno povećanje tjelesne težine u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika s bipolarnom manijom, pokazalo se da je aripiprazol povezan s povećanjem tjelesne težine nakon 4 tjedna liječenja. Treba pratiti povećanje tjelesne težine u adolescentnih bolesnika s bipolarnom manijom. Ako je povećanje tjelesne težine klinički značajno, treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.8).

Disfagija

Poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija povezani su s primjenom antipsihotika, uključujući aripiprazol. Aripiprazol je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizikom za aspiracijsku upalu pluća.

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

Bolesnici mogu osjetiti pojačane porive, osobito za kockanjem, te nemogućnost kontroliranja tih poriva dok uzimaju aripiprazole. Drugi porivi koji su bili zabilježeni uključuju: pojačan seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje (engl. binge eating) te druga impulzivna ili kompulzivna ponašanja. Važno je da liječnici koji propisuju lijek konkretno pitaju bolesnike ili njihove njegovatelje jesu li razvili nov ili pojačan poriv za kockanjem, seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje ili druge porive dok se liječe aripiprazolom. Potrebno je imati na umu da simptomi poremećaja kontrole nagona mogu biti povezani s osnovnim poremećajem; međutim, u nekim slučajevima, zabilježen je prestanak poriva sa sniženjem doze ili prestankom primjene lijeka. Ako se ne prepoznaju, poremećaji kontrole nagona mogu naškoditi kako bolesniku, tako i drugima. Ako bolesnik razvije takve porive dok uzima aripiprazol, razmotrite sniženje doze ili prestanak primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Aripiprazol Accord sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Bolesnici s popratnim poremećajem hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD)

Unatoč visokoj učestalosti komorbiditeta bipolarnoga poremećaja tipa I i ADHD-a, dostupno je vrlo malo podataka o sigurnosti istodobne primjene aripiprazola i stimulansa; stoga je potreban izniman oprez kod istodobne primjene tih dvaju lijekova.

Padovi

Aripiprazol može uzrokovati somnolenciju, posturalnu hipotenziju te motoričku i senzoričku

nestabilnost, što može dovesti do padova. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s povećanim rizikom te treba razmotriti primjenu niže početne doze (npr. stariji bolesnici ili bolesnici s narušenim zdravstvenim stanjem, vidjeti dio 4.2).

Zbog antagonističkog djelovanja na α1- adrenergičke receptore, aripiprazol može pojačati učinak određenih antihipertenzivnih lijekova.

S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živčani sustav (SŽS), nužan je oprez kad se aripiprazol primjenjuje u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS i čije se nuspojave, kao što je sedacija, preklapaju (vidjeti dio 4.8).

Ako se aripiprazol primjenjuje istodobno s lijekovima koji izazivaju produženje QT intervala ili neravnotežu elektrolita, nužan je oprez.

Potencijal drugih lijekova da utječu na aripiprazol

Famotidin, blokator želučane kiseline i antagonist H2 receptora, smanjuje stopu apsorpcije aripiprazola, ali taj se učinak ne smatra klinički značajnim. Aripiprazol se metabolizira kroz više putova, uključujući enzime CYP2D6 i CYP3A4, ali ne i enzime CYP1A pa stoga nije potrebno prilagoditi dozu u pušača.

Kinidin i drugi inhibitori CYP2D6

U kliničkom ispitivanju sa zdravim ispitanicima, jaki inhibitor CYP2D6 (kinidin) povećao je površinu ispod krivulje (AUC) aripiprazola za 107 %, dok je maksimalna koncentracija (Cmax) ostala neizmijenjena. AUC dehidro-aripiprazola, djelatnog metabolita, smanjio se za 32 %, a Cmax za 47 %. Doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze kad se primjenjuje istodobno s kinidinom. Slični učinci mogu se očekivati i od drugih jakih inhibitora enzima CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin pa se stoga moraju provesti slična smanjenja doze.

Ketokonazol i drugi inhibitori CYP3A4

U kliničkim ispitivanjima sa zdravim ispitanicima, jaki inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povisio je AUC aripiprazola za 63 %, a Cmax za 37 %. AUC dehidro-aripiprazola povisio se za 77 %, a Cmax za 43 %. U sporih CYP2D6 metabolizatora, istodobna uporaba jakih inhibitora CYP3A4 može rezultirati višim koncentracijama aripiprazola u plazmi u odnosu na one u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Kad se razmatra mogućnost istodobne primjene ketokonazola ili drugih jakih inhibitora enzima CYP3A4 s aripiprazolom, moguća korist od istodobne primjene mora nadmašivati moguće rizike za bolesnika. Kad se aripiprazol primjenjuje zajedno s ketokonazolom, doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze. Slični učinci mogu se očekivati i od drugih jakih inhibitora CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibitori HIV proteaze pa se stoga moraju provesti slična smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

Nakon prekida primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola mora se povisiti na razinu kakva je bila prije započinjanja istodobne terapije tim lijekovima.

Kad se slabi inhibitori CYP3A4 (npr., diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopramkoriste istodobno s aripiprazolom , mogu se očekivati umjerena povišenja koncentracije aripiprazola u plazmi.

Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene karbamazepina, jakog induktora CYP3A4, i peroralnog aripiprazola bolesnicima sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijski određena srednja vrijednost Cmax aripiprazola bila je manja za 68 %, a AUC-a za 73 % u usporedbi s onima kad se aripiprazol (30 mg) primjenjivao sam. Slično tome, geometrijski određena srednja vrijednost Cmax dehidro-aripiprazola nakon zajedničke primjene s karbamazepinom bila je manja za 69 %, a AUC-a za 71 % od onih nakon liječenja samo aripiprazolom.

Doza aripiprazola mora se udvostručiti kad se uz aripiprazol istodobno primjenjuje karbamazepin. Slični učinci mogu se očekivati i kod istodobne primjene aripiprazola i drugih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) pa se stoga moraju provesti slična povećanja doza. Nakon prekida primjene jakih induktora CYP3A4, doza aripiprazola potrebno je smanjiti na preporučenu dozu.

Valproat i litij

Kad su se istodobno s aripiprazolom primjenjivali valproat ili litij nije bilo klinički značajne promjene u koncentracijama aripiprazola pa stoga nije potrebna prilagodba doze kad se valproat ili litij primjenjuju uz aripiprazol.

Potencijal aripiprazola da utječe na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, doze aripiprazola od 10 mg/dan do 30 mg/dan nisu imale značajnog učinka na metabolizam supstrata CYP2D6 (omjer dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ni CYP3A4 (dekstrometorfan). Osim toga, aripiprazol i dehidro-aripiprazol in vitro nisu pokazali potencijal da mijenjaju metabolizam posredovan enzimom CYP1A2 pa stoga nije vjerojatno da će aripiprazol prouzročiti klinički važne interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem navedenih enzima.

Kad se aripiprazol primjenjivao istodobno s valproatom, litijem ili lamotriginom, nije bilo klinički važnih promjena u koncentracijama valproata, litija ni lamotrigina.

Serotoninski sindrom

U bolesnika liječenih aripiprazolom prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma, a mogući znakovi i simptomi ovog stanja osobito se mogu pojaviti u slučajevima istodobne primjene drugih serotoninergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina / selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SSRI/SNRI), odnosno lijekova za koje se zna da povećavaju koncentraciju aripiprazola (vidjeti dio 4.8).

Trudnoća

Ne postoje adekvatna ni dobro kontrolirana ispitivanja aripiprazola u trudnica. Prijavljene su kongenitalne anomalije, međutim, uzročno-posljedična veza tih anomalija s aripiprazolom nije se mogla ustanoviti. U ispitivanjima na životinjama nije se mogla isključiti moguća razvojna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnice se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja aripiprazolom zatrudne ili planiraju trudnoću. Zbog nedostatnih informacija o sigurnosti primjene u ljudi i zabrinjavajućih rezultata ispitivanja reprodukcijske toksičnosti u životinja, ovaj se lijek ne smije koristiti u trudnoći, osim ako očekivana korist za majku jasno opravdava mogući rizik za fetus.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući aripiprazol) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće je nakon porođaja pod rizikom od nuspojava, uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koji se mogu razlikovati u težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Posljedično, novorođenčad se mora pažljivo motriti (vidjeti dio 4.8).

Dojenje

Aripiprazol/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja aripiprazolom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Na temelju podataka iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti, aripiprazol nije narušio plodnost.

Aripiprazol malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani i vidni sustav, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid, diplopija (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u placebom kontroliranim ispitivanjima su akatizija i mučnina, od kojih se svaka javlja u više od 3 % bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom.

Tablični popis nuspojava

Incidencija nuspojava povezanih s terapijom aripiprazolom prikazana je u tablici niže. Tablica se temelji na nuspojavama prijavljenima tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer su izvedene iz spontanih prijava. Posljedično tome, učestalost ovih nuspojava navodi se kao "nepoznata".

Opis odabranih nuspojava

Odrasli

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija: u dugotrajnom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su nižu ukupnu incidenciju (25,8 %) EPS-a uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju u usporedbi s onima liječenima haloperidolom (57,3 %). U dugotrajnom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, incidencija EPS-a bila je 19 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 13,1 % u bolesnika koji su primali placebo. U drugom dugotrajnom kontroliranom ispitivanju od 26 tjedana, incidencija EPS-a bila je 14,8 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,1 % u bolesnika liječenih olanzapinom.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: u kontroliranom ispitivanju u trajanju od

12 tjedana, incidencija EPS-a bila je 23,5 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 53,3 % u bolesnika liječenih haloperidolom. U drugom ispitivanju od 12 tjedana, incidencija EPS-a bila je 26,6 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 17,6 % u onih liječenih litijem. U dugotrajnoj fazi terapije održavanja u trajanju od 26 tjedana u sklopu jednog placebom kontroliranog ispitivanja, incidencija EPS-a bila je 18,2 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,7 % u bolesnika koji su primali placebo.

Akatizija

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija akatizije u bipolarnih bolesnika bila je 12,1 % uz aripiprazol i 3,2 % uz placebo. U bolesnika sa shizofrenijom, incidencija akatizije bila je 6,2 % uz aripiprazol i 3,0 % uz placebo.

Distonija

Učinak skupine - Simptomi distonije, produžene abnormalne kontrakcije mišićnih skupina, mogu nastati u podložnih pojedinaca tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju spazam mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja grla, poteškoće s gutanjem, poteškoće s disanjem i/ili protruziju jezika. Iako se ti simptomi mogu javiti i pri niskim dozama, češći su i teži uz visoku potentnost i pri višim dozama prve generacije antipsihotika. Povišen rizik od akutne distonije primijećen je u muškaraca i mlađih dobnih skupina.

Prolaktin

U kliničkim ispitivanjima u odobrenim indikacijama i nakon stavljanja lijeka u promet, opaženo je i povećanje i smanjenje prolaktina u serumu uz aripiprazol u usporedbi s početim vrijednostima

(dio 5.1).

Laboratorijski parametri

Usporedbe između aripiprazola i placeba u udjelima bolesnika u kojih su se razvile potencijalno klinički značajne promjene u rutinskim laboratorijskim pretragama i parametrima lipida (vidjeti dio 5.1) nisu otkrile nikakve medicinski važne razlike. Povišenja vrijednosti CPK (kreatin fosfokinaze), općenito prolazne i asimptomatske naravi, bila su primijećena u 3,5 % bolesnika liječenih aripiprazolom u usporedbi s 2,0 % bolesnika koji su primili placebo.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 i više godina

U kratkotrajnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovala

302 adolescenta (13 do 17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta nuspojava bile su slične onima u odraslih, osim što su sljedeće nuspojave bile prijavljene češće u adolescenata koji su primali aripiprazol nego u odraslih koji su primali aripiprazol (i češće nego uz placebo): Somnolencija/sedacija i ekstrapiramidni poremećaji bili su prijavljeni vrlo često (≥ 1/10), dok su često bili prijavljeni suha usta, pojačan apetit i ortostatska hipotenzija (≥ 1/100, < 1/10).Sigurnosni profil u 26-tjednom otvorenom produžetku ispitivanja bio je sličan onome opaženom u kratkotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju.

Sigurnosni profil u dugotrajnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju također je bio sličan, osim što su sljedeće nuspojave bile zabilježene češće nego u pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali placebo: često (≥ 1/100, < 1/10) su bili zabilježeni smanjena tjelesna težina, povišen inzulin u krvi, aritmija i leukopenija.

U cjelokupno ispitanoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) koji su primali lijek u trajanju do 2 godine, incidencija niske razine prolaktina u serumu u djevojaka

(< 3 ng/ml) bila je 29,5 %, a u mladića (< 2 ng/ml) 48,3 %.U populaciji adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom koji su bili izloženi aripiprazolu u dozi od 5 mg do 30 mg do 72 mjeseca, incidencija niskih razina prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 25,6 %, a u mladića (< 2 ng/ml) 45,0 %.

U dva dugotrajna ispitivanja u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom i u bolesnika s bipolarnim poremećajem liječenih aripiprazolom, incidencija niskih razina prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 37,0 %, a u mladića (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 i više godina Učestalost i vrsta nuspojava u adolescenata s bipolarnim poremećajem tipa I bile su slične onima u odraslih bolesnika, osim sljedećih nuspojava: vrlo često (≥ 1/10) somnolencija (23,0 %), ekstrapiramidni poremećaj (18,4 %), akatizija (16,0 %) i umor (11,8 %); te često (≥ 1/100, < 1/10) bol u gornjem dijelu abdomena, ubrzan srčani ritam, povećanje tjelesne težine, pojačan tek, trzanje mišića i diskinezija.

Sljedeće nuspojave mogle bi biti povezane s odgovorom na dozu: ekstrapiramidni poremećaj (incidencija je bila 9,1 % za dozu od 10 mg; 28,8 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo) i akatizija (incidencija je bila 12,1 % za dozu od 10 mg; 20,3 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo).

Srednje vrijednosti promjene tjelesne težine u adolescenata s bipolarnim poremećajem tipa I iznosile su 2,4 kg za aripirazol i 0,2 kg za placebo u 12. tjednu odnosno 5,8 kg za aripiprazol i 2,3 kg za placebo u 30. tjednu.

U pedijatrijskoj su populaciji somnolencija i umor češće primijećeni u bolesnika s bipolarnim poremećajem nego u bolesnika sa shizofrenijom.

U pedijatrijskoj populaciji s bipolarnim poremećajem (10 do 17 godina), koja je lijeku bila izložena tijekom najviše 30 tjedana, incidencija niskih vrijednosti prolaktina u serumu iznosila je 28,0 % u

djevojčica (< 3 ng/ml) i 53,3 % u dječaka (< 2 ng/ml).

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

U bolesnika liječenih aripiprazolom mogu se razviti patološko kockanje, hiperseksualnost, kompulzivno kupovanje i kompulzivno prejedanje (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Znakovi i simptomi

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet, u odraslih bolesnika bila su ustanovljena slučajna ili namjerna akutna predoziranja samo aripiprazolom u dozama koje su, prema procjeni, iznosile do 1260 mg bez smrtnih ishoda. Potencijalno medicinski važni znakovi i simptomi koji su bili primijećeni uključivali su letargiju, povišen krvni tlak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev. Uz to, zaprimljene su prijave slučajnog predoziranja samim aripiprazolom (do 195 mg) u djece, ali bez smrtnog ishoda. Potencijalno medicinski ozbiljni znakovi i simptomi koji su bili prijavljeni uključivali su somnolenciju, prolazni gubitak svijesti i ekstrapiramidne simptome.

Zbrinjavanje predoziranja

Zbrinjavanje predoziranja mora se usmjeriti na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju te zbrinjavanje simptoma. Mora se razmotriti i mogućnost predoziranja većim brojem lijekova. Stoga se odmah mora započeti s kardiovaskularnim nadzorom i uključiti kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, mora se nastaviti sa strogim liječničkim nadzorom i praćenjem bolesnika do oporavka.

Aktivni ugljen (50 g), primijenjen jedan sat nakon aripiprazola, smanjio je Cmax aripiprazola za otprilike 41 %, a AUC za 51 %, što ukazuje na to da bi ugljen mogao biti učinkovit u liječenju predoziranja.

Hemodijaliza

Premda nema podataka o učinku hemodijalize u liječenju predoziranja aripiprazolom, nije vjerojatno da bi hemodijaliza mogla biti korisna u zbrinjavanju predoziranja, jer se aripiprazol u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi.