Flumazenil B. Braun je kod odraslih indiciran za potpuno ili djelomično poništavanje središnjih sedacijskih učinaka benzodiazepina. Zbog toga se može koristiti u anesteziji i u intenzivnom liječenju u slijedećim slučajevima:

U anesteziji

• prekid hipnosedativnog djelovanja u općoj anesteziji induciranog i/ili održavanog s benzodiazepinima kod hospitaliziranih bolesnika.

• poništavanje benzodiazepinske sedacije prilikom kratkih dijagnostičkih i terapijskih postupaka kod ambulantnih i hospitaliziranih bolesnika.

  Situacije intenzivnog liječenja

• za specifično poništenje centralnih učinaka benzodiazepina, da bi se ponovo uspostavilo spontano disanje.

• za dijagnozu i liječenje intoksikacije ili predoziranja samo ili uglavnom benzodiazepinima.

Pedijatrijska populacija

Flumazenil B. Braun je indiciran za poništavanje svjesne sedacije inducirane benzodiazepinima u djece starije od 1 godine.

Doziranje

Odrasli

Anestezija

Preporučena početna doza iznosi 0,2 mg intravenski tijekom 15 sekundi. Ako se u roku od 60 sekundi ne uspostavi željena razina svijesti, može se injektirati dodatna doza od 0,1 mg, koja se po potrebi

može ponavljati u intervalima od 60 sekundi, sve do najveće ukupne doze od 1,0 mg. Uobičajena doza je između 0,3 i 0,6 mg, ali može odstupati ovisno o karakteristikama bolesnika i primijenjenog benzodiazepina.

Intenzivna njega

Preporučena početna doza iznosi 0,3 mg intravenski. Ako se u roku od 60 sekundi ne uspostavi željena razina svijesti, može se injektirati dodatna doza od 0,1 mg, koja se po potrebi može ponavljati u intervalima od 60 sekundi, sve do najveće ukupne doze od 2 mg.

Ako se u bolesnika ponovo pojavi pospanost može se primijeniti druga bolus injekcija flumazenila. Može koristiti i 0,1 – 0,4 mg flumazenila na sat putem intravenozne infuzije. Doziranje i brzina infuzije se trebaju individualno podesiti da bi se postigla željena razina svijesti.

Ukoliko nema jasnog djelovanja na svijest i disanje nije uspostavljeno nakon ponovljene primjene treba se razmotriti činjenica da intoksikacija nije posljedica benzodiazepina.

Infuzija se treba prekinuti svakih 6 sati da bi se provjerilo da li se pospanost ponovo pojavljuje.

Da bi se izbjegli simptomi ustezanja kod bolesnika koji duže vrijeme koriste visoke doze benzodiazepina u jedinici intenzivne njege, doza flumazenila se treba odrediti pojedinačno titracijom i injekcija se treba primijeniti sporo (vidjeti dio 4.4).

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Nema podataka o primjeni flumazenila u starijih bolesnika, ali treba imati na umu da je ova skupina općenito osjetljivija na djelovanje lijekova te je potreban oprez pri liječenju.

Pedijatrijska populacija Djeca starija od 1 godine

Za poništenje svjesne sedacije inducirane benzodiazepinima u djece starije od godine dana preporučena početna doza je 0,01 mg/kg (do 0,2 mg) primijenjena intravenski tijekom 15 sekundi. Ako se nakon čekanja od još 45 sekundi ne uspostavi željena razina svijesti može se primijeniti dodatna injekcija od 0,01 mg/kg (do 0,2 mg) koja se po potrebi može ponavljati u intervalima od 60 sekundi (najviše 4 puta) do najviše doze od 0,05 mg/kg ili 1 mg, ovisno koja je doza manja. Dozu je potrebno odrediti individualno prema reakciji bolesnika. Nema dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti ponovljene primjene flumazenila pri ponovnoj sedaciji u djece.

Novorođenčad i djeca mlađa od godine dana

Nema podataka o primjeni flumazenila u djece mlađe od godine dana.

Stoga se flumazenil smije primijeniti u djece mlađe od godine dana samo ako je potencijalna korist za bolesnika veća od mogućeg rizika.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

S obzirom da se flumazenil primarno metabolizira u jetri, potrebno je pažljivo titrirati dozu u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Način primjene

Flumazenil B. Braun se mora primijeniti intravenski od strane anesteziologa ili iskusnog liječnika. Flumazenil B. Braun se može primijeniti kao injekcija ili kao infuzija (upute za razrjeđivanje lijeka prije primjene vidjeti u dijelu 6.6).

Flumazenil B. Braun se može primijeniti istovremeno s drugim mjerama reanimacije.

Ovaj lijek je samo za jednokratnu primjenu. Prije primjene se treba vizualno pregledati te se može primijeniti samo ako je otopina bistra i bez vidljivih čestica.

• Preosjetljivost na flumazenil ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Primjena u bolesnika koji primaju benzodiazepine za kontrolu stanja koja mogu ugroziti život (npr. nadzor intrakranijalnog tlaka ili epileptičkog statusa).

• Flumazenil specifično poništava djelovanje benzodiazepina, stoga se učinak ne treba očekivati ako je bolesnikovo „ne–buđenje“ uzrokovano drugim sredstvima.

• Ako se flumazenil primjenjuje u anesteziji pri kraju operacije, najprije mora u potpunosti nestati učinak mišićnih relaksansa. Kako flumazenil obično ima kraće djelovanje od benzodiazepina, sedacija se može ponovo pojaviti pa se stoga bolesnika treba pomno motriti, u jedinici intenzivnog liječenja, sve dok učinak flumazenila potpuno ne prestane.

• U visokorizičnih bolesnika treba pažljivo odvagnuti prednosti sedacije inducirane benzodiazepinima u odnosu na nedostatke brzog povratka u svjesno stanje. U bolesnika (npr. sa srčanim problemima) održavanje određenog stupnja sedacije tijekom ranog postoperativnog razdoblja može biti poželjnije od potpunog povratka u svjesno stanje.

• Treba izbjegavati brzo ubrizgavanje flumazenila. U bolesnika liječenih visokim dozama benzodiazepina ili dugotrajno izloženih benzodiazepinima, a u kojih je liječenje završilo unutar nekoliko tjedana od primjene flumazenila, brzo ubrizgavanje doza od 1 mg ili više uzrokovalo je simptome ustezanja, uključujući palpitacije, agitaciju, anksioznost, emocionalnu nestabilnost te blagu konfuziju i osjetilne poremećaje.

• U bolesnika koji su anksiozni prije operacije ili u bolesnika za koje se zna da boluju od kronične ili prolazne anksioznosti dozu flumazenila treba pažljivo prilagoditi.

• Nakon velikih kirurških operacija treba uzeti u obzir pojavu postoperativne boli, te može biti poželjno držati bolesnika lagano sediranog.

• U bolesnika koji su dulje vrijeme liječeni visokim dozama benzodiazepina prednost upotrebe flumazenila se treba odvagnuti u odnosu na rizik pojave simptoma ustezanja. Ako se, unatoč pažljivom doziranju, pojave simptomi ustezanja treba se po potrebi razmotriti niska doza benzodiazepina, titrirana intravenski prema bolesnikovom odgovoru

• Primjena antagonista nije preporučljiva u bolesnika s epilepsijom koji se liječe s benzodiazepinima kroz dulje vrijeme. Iako flumazenil ima blago intrinzično antiepileptično djelovanje, naglo antagonističko djelovanje može uzrokovati konvulzije u bolesnika s epilepsijom.

• U bolesnika s teškim oštećenjem mozga (i/ili nestabilnim intrakranijalnim tlakom) koji se liječe flumazenilom radi poništenja učinka benzodiazepina, može doći do povišenja intrakranijalnog tlaka.

• U bolesnika s oštećenjem jetre eliminacija može biti usporena.

• Osobita pažnja je potrebna prilikom primjene flumazenila u slučajevima predoziranja kombinacijom lijekova. Prilikom primjene flumazenila se, posebno u slučaju trovanja benzodiazepinima i cikličkim antidepresivima, pogoršavaju određeni toksični učinci antidepresiva kao što su konvulzije i srčane aritmije koji se manje pojavljuju ukoliko se radi o istodobnoj primjeni s benzodiazepinima.

• Bolesnike koji su flumazenil primili radi poništenja učinaka benzodiazepina treba odgovarajuće vrijeme nadzirati radi pojave ponovne sedacije, depresije dišnog sustava ili drugih rezidualnih učinaka benzodiazepina. Duljina praćenja ovisi o dozi i trajanju učinaka primijenjenog benzodiazepina. Kod bolesnika s podležećim oštećenjem jetre, učinci kao što je gore opisano mogu se pojaviti kasnije, pa može biti potrebno produženo razdoblje promatranja.

• Flumazenil B. Braun se ne preporučuje za liječenje ovisnosti o benzodiazepinima niti za liječenje simptoma dugotrajne benzodiazepinske apstinencije.

• Primijećeni su napadaji panike nakon primjene flumazenila u bolesnika koji pate od paničnog poremećaja.

• Zbog povećane učestalosti pojave tolerancije na benzodiazepine i ovisnosti flumazenil se kod bolesnika s alkoholizmom i drugim ovisnostima na lijekove treba primjenjivati s oprezom.

• Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.

  Pedijatrijska populacija

• Zbog moguće ponovne sedacije ili depresije dišnog sustava djeca koja su prethodno uspavana s midazolamom se trebaju motriti najmanje 2 sata nakon primjene flumazenila. U slučaju nekog drugog sedacijskog benzodiazepina vrijeme motrenja se treba prilagoditi sukladno očekivanom trajanju njegovog učinka.

• Dok ne postane dostupno dovoljno podataka, flumazenil se smije primijeniti u djece mlađe od godine dana samo ako korist liječenja premašuje rizike (posebno kod slučajnog predoziranja)

• Primjena u djece za druge indikacije osim poništavanja svjesne sedacije se ne preporučuje jer nema dostupnih kontroliranih ispitivanja. Isto se odnosi i na djecu mlađu od godine dana.

Flumazenil B. Braun poništava centralne učinke benzodiazepina kompetitivnom interakcijom na razini receptora: učinci ne-benzodiazepinskih agonista kao što su zopiklon, triazolopiridazin i drugi koji djeluju putem benzodiazepinskih receptora se također blokiraju flumazenilom. Međutim, flumazenil ne blokira učinak lijekova koji ne djeluju ovim putem. Nisu opažene interakcije s ostalim centralno djelujućim lijekovima.

Potreban je poseban oprez kada se primjenjuje flumazenil u slučajevima namjernog predoziranja jer se toksični učinci drugih istodobno uzetih psihotropnih lijekova (posebno tricikličkih antidepresiva) mogu pojačati popuštanjem učinka benzodiazepina.

Nema promjena u farmakokinetici flumazenila kada se primjenjuje istodobno s benzodiazepinima midazolamom, flunitrazepamom i lormetazepamom.

Flumazenil ne utječe na farmakokinetiku benzodiazepina.

Između etanola i flumazenila nema farmakokinetičke interakcije.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni Flumazenila u trudnica za procjenu mogućih štetnih utjecaja i učinkovitosti na fetus. Stoga je potreban oprez. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Učinkovitost u fetusa nije bila procjenjivana u ispitivanjima na životinjama. Zbog toga se flumazenil smije primijeniti tijekom trudnoće samo u slučajevima kada je dobrobit za bolesnicu veća od mogućeg rizika za fetus.

U hitnim stanjima primjena flumazenila tijekom trudnoće nije kontraindicirana.

Dojenje

Nije poznato da li se flumazenil izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se dojenje treba prekinuti na 24 sata nakon primjene flumazenila kod majki koje doje.

U hitnim stanjima parenteralna primjena flumazenila tijekom dojenja nije kontraindicirana.

Iako su bolesnici budni i svjesni nakon primjene flumazenila, mora ih se upozoriti da ne upravljaju vozilima niti rade sa strojevima tijekom prva 24 sata, jer se djelovanje benzodiazepina može vratiti.

Zabilježene su nuspojave navedene u nastavku. Nuspojave se obično povuku brzo, bez potrebe za posebnim liječenjem.

Kategorije učestalosti definirane su na slijedeći način:

Vrlo često ≥1/10

Često ≥1/100 i <1/10 Manje često ≥1/1000 i <1/100 Rijetko ≥1/10 000 i <1/1000

Vrlo rijetko <1/10 000

Nepoznato ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

Srčani poremećaji

Manje često: Palpitacije*, tahikardija ili bradikardija, ekstrasistole.

Poremećaji uha i labirinta

Manje često: Poremećaji sluha.

Poremećaji oka

Često: Diplopija, strabizam, pojačano suzenje oka.

Poremećaji probavnog sustava

Često: Mučnina i povraćanje tijekom primjene nakon operacije, posebno ako su se primijenili opijati, štucanje.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Umor, bol na mjestu primjene. Manje često: Zimica*

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: Mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu.

Poremećaji živčanog sustava

Često: Vrtoglavica, glavobolja, agitacija*, tremor, suha usta, hiperventiliranje, poremećaj govora, parestezija.

Nepoznato: Konvulzije, posebno u bolesnika koji boluju od epilepsije ili teškog oštećenja jetre, uglavnom nakon dugotrajnog liječenja benzodiazepinima ili predoziranja kombinacijom više vrsta lijekova (vidjeti dio 4.4).

Psihijatrijski poremećaji

Često: Nesanica, pospanost. Manje često: Anksioznost*, strah*

Nepoznato: Simptomi ustezanja (npr. agitacija, anksioznost, emocionalna nestabilnost, konfuzija, osjetilni poremećaji) nakon brzog ubrizgavanja doza od 1 mg ili više kod bolesnika dugotrajno

liječenih benzodiazepinima ili liječenih visokim dozama benzodiazepina ako je liječenje završilo u razdoblju od nekoliko tjedana prije davanja flumazenila (vidjeti dio 4.4), napadaji panike (u bolesnika s poviješću paničnih reakcija), neuobičajena plačljivost, agitacija, agresivne reakcije.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često: Dispneja, kašalj, nazalna kongestija, bol u prsištu.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Znojenje.

Krvožilni poremećaji

Često: Hipotenzija, ortostatska hipotenzija.

Nepoznato: Naleti crvenila, prolazno povećanje krvnog tlaka (pri buđenju).

*nakon brze injekcije, ne zahtjeva liječenje

Pedijatrijska populacija

Profil nuspojava u djece je općenito sličan onom u odraslih. Kada se flumazenil primjenjivao radi poništenja svjesne sedacije u djece zabilježena je neuobičajena plačljivost, agitacija i agresivne reakcije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučajevima predoziranja kombinacijom lijekova, osobito cikličkim antidepresivima, mogu se zbog poništenja učinaka benzodiazepina nakon primjene flumazenila pojaviti toksični učinci (kao što su konvulzije i srčane aritmije).

Vrlo je malo iskustva s akutnim predoziranjem flumazenila u ljudi.

Ne postoji odgovarajući protuotrov u slučaju predoziranja flumazenilom. Liječenje se treba sastojati od općih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika.

Čak ni pri intravenskim dozama od 100 mg nisu primijećeni simptomi predoziranja.