Finlee 10 mg tablete za oralnu suspenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Finlee 10 mg
Gliom niskog stupnja
Finlee u kombinaciji s trametinibom je indiciran za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 godine i starijih s gliomom niskog stupnja (engl. low-grade glioma, LGG) s BRAF V600E mutacijom koji zahtijeva sistemsko liječenje.
Gliom visokog stupnja
Finlee u kombinaciji s trametinibom je indiciran za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 godine i starijih s gliomom visokog stupnja (engl. high-grade glioma, HGG) s BRAF V600E mutacijom koji su primili najmanje jedno prethodno liječenje zračenjem i/ili kemoterapijom.
Liječenje lijekom Finlee treba započeti i nadzirati kvalificirani liječnik koji ima iskustva s primjenom
protutumorskih lijekova.
Prije uzimanja lijeka Finlee, bolesnici moraju imati BRAF V600E mutaciju potvrđenu in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim proizvodom označenim CE oznakom i odgovarajuće predviđene namjene. Ako IVD s CE oznakom nije dostupan, potvrdu BRAF V600E mutacije treba procijeniti drugim validiranim testom.
Finlee se primjenjuje u kombinaciji s trametinib praškom za oralnu otopinu. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za doziranje trametinib praška za oralnu otopinu.
Finlee se ne smije zamjenjivati s drugim formulacijama dabrafeniba jer bioekvivalencija nije dokazana (vidjeti dio 5.2).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Finlee koja se primjenjuje dvaput na dan je određena prema tjelesnoj težini
(tablica 1).
Tablica 1 Režim doziranja prema tjelesnoj težini
| Tjelesna težina* | Preporučena doza (mg dabrafeniba) dvaput na dan | Preporučena doza (broj tableta od 10 mg) dvaput na dan |
| 8 do 9 kg | 20 mg | 2 |
| 10 do 13 kg | 30 mg | 3 |
| 14 do 17 kg | 40 mg | 4 |
| 18 do 21 kg | 50 mg | 5 |
| 22 do 25 kg | 60 mg | 6 |
| 26 do 29 kg | 70 mg | 7 |
| 30 do 33 kg | 80 mg | 8 |
| 34 do 37 kg | 90 mg | 9 |
| 38 do 41 kg | 100 mg | 10 |
| 42 do 45 kg | 110 mg | 11 |
| 46 do 50 kg | 130 mg | 13 |
| ≥ 51 kg | 150 mg | 15 |
| *Zaokružite tjelesnu težinu na najbližu vrijednost kg, po potrebi.Preporučena doza za bolesnika tjelesne težine manje od 8 kg nije ustanovljena.Pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu, „Doziranje“ i „Načinprimjene“, za upute o doziranju za liječenje trametinibom u kombinaciji s lijekom Finlee. | ||
Trajanje liječenja
Liječenje lijekom Finlee se treba provoditi do progresije bolesti ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti. Podaci o bolesnicima starijim od 18 godina koji imaju gliom su ograničeni, stoga bi se nastavak liječenja u odrasloj dobi trebao temeljiti na koristima i rizicima za pojedinog bolesnika prema procjeni liječnika.
Propuštene ili odgođene doze
Ako se propusti doza lijeka Finlee, smije se uzeti samo ako je do sljedeće planirane doze ostalo više od 6 sati. Ako dođe do povraćanja nakon uzimanja lijeka Finlee, ne smije se primijeniti dodatnu dozu, već sljedeću dozu treba uzeti u sljedeće planirano vrijeme.
Prilagođavanje doze
Zbog nuspojava će možda biti potrebno smanjiti dozu, privremeno prekinuti liječenje ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti tablice 2 i 3).
Ako se pojave toksičnosti povezane s terapijom, i za dabrafenib i za trametinib potrebno je istovremeno smanjiti dozu, ili je privremeno ili ili trajno prekinuti. Iznimke u kojima su prilagodbe doze potrebne za samo jednu od dviju terapija navedene su u nastavku za uveitis, zloćudne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvaćaju kožu (u prvom redu povezano s dabrafenibom), smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijsku bolest pluća (IBP) / pneumonitis (u prvom redu povezano s trametinibom).
Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod nuspojava u obliku kožnih zloćudnih bolesti (vidjeti dio 4.4).
Tablica 2 Raspored prilagodbe doze prema stupnju bilo koje nuspojave (isključujući pireksiju)
| Stupanj (CTCAE)* | Preporučene prilagodbe doze dabrafeniba |
| Stupanj 1 ili stupanj 2(podnošljiv) | Nastaviti s liječenjem i pratiti sukladno kliničkoj indikaciji. |
| Stupanj 2 (nepodnošljiv) ilistupanj 3 | Privremeno prekinuti s terapijom dok razina toksičnosti nebude 0. ili 1. stupnja, te pri nastavljanju terapije dozu smanjiti za jednu razinu.Vidjeti tablicu 3 za uputu o prilagodbi doze. |
| Stupanj 4 | Trajno prekinuti, ili privremeno prekinuti terapiju dok se ne postigne 0. ili 1. stupanj, a zatim nastaviti terapiju dozom smanjenom za jednu razinu.Vidjeti tablicu 3 za uputu o prilagodbi doze. |
| * Intenzitet kliničkih nuspojava procjenjivan prema zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) | |
Tablica 3 Preporučene prilagodbe doze kod nuspojava
| Tjelesna težina | Preporučena doza (mg dabrafeniba) dvaput na dan | Smanjena doza(broj tableta od 10 mg tableta dvaput na dan) | ||
| Prva razina smanjenja | Druga razina smanjenja | Treća razinasmanjenja | ||
| 8 do 9 kg | 20 mg | 1 | NP | NP |
| 10 do 13 kg | 30 mg | 2 | 1 | NP |
| 14 do 17 kg | 40 mg | 3 | 2 | 1 |
| 18 do 21 kg | 50 mg | 3 | 2 | 1 |
| 22 do 25 kg | 60 mg | 4 | 3 | 2 |
| 26 do 29 kg | 70 mg | 5 | 4 | 2 |
| 30 do 33 kg | 80 mg | 5 | 4 | 3 |
| 34 do 37 kg | 90 mg | 6 | 5 | 3 |
| 38 do 41 kg | 100 mg | 7 | 5 | 3 |
| 42 do 45 kg | 110 mg | 7 | 6 | 4 |
| 46 do 50 kg | 130 mg | 9 | 7 | 4 |
| ≥ 51 kg | 150 mg | 10 | 8 | 5 |
| NP=nije primjenjivoTrajno prekinuti uzimanje lijeka Finlee ako se ne podnosi 10 mg dvaput na dan ili maksimalno 3 smanjenja doze. | ||||
Ako se nuspojave bolesnika uspješno liječe, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza dabrafeniba ne smije biti viša od preporučene doze navedene u tablici 1.
Prilagođavanje doze za odabrane nuspojave
Pireksija
U slučaju porasta tjelesne temperature bolesnika na ≥ 38 ºC, potrebno je privremeno prekinuti terapiju dabrafenibom i trametinibom. U slučaju recidiva, terapija se također može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije i ako je potrebno liječiti u skladu s lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4). Potrebno je ponovno započeti primjenu ako je bolesnik bez simptoma barem 24 sata, ili (1) s istom razinom doze, ili (2) u dozi smanjenoj za jednu razinu ako je pireksija rekurentna i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidraciju, hipotenziju ili zatajenje bubrega.
Iznimke u prilagođavanju doze (kada se smanjuje doza samo jedne od dviju terapija) za odabrane
nuspojave Uveitis
Nisu potrebne prilagodbe doze zbog uveitisa dokle god se upala oka može kontrolirati učinkovitim lokalnim terapijama. Ako uveitis ne reagira na lokalnu terapiju za oko, potrebno je odgoditi dabrafenib dok se upala oka ne riješi te zatim ponovno uvesti dabrafenib u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).
Zloćudne bolesti pozitivne na RAS mutaciju koje ne zahvaćaju kožu
Moraju se razmotriti koristi i rizici prije nastavka liječenja dabrafenibom u bolesnika sa zloćudnom bolešću s RAS mutacijom koja nije zahvatila kožu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) / disfunkcija lijeve klijetke
Ako se pojavi apsolutno smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za > 10 % u odnosu na početnu vrijednost te je vrijednost ejekcijske frakcije ispod donje granice normale (DGN) za određenu ustanovu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu (dio 4.2) za upute za prilagodbu doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.4).
Okluzija mrežnične vene (RVO) i odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (RPED)
Ako bolesnici u bilo kojem trenutku tijekom kombinirane terapije dabrafenibom i trametinibom prijave novonastale vidne smetnje poput slabljenja centralnoga vida, zamagljenja vida ili gubitka vida, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu (dio 4.2) za prilagodbe doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom u bolesnika s potvrđenom dijagnozom okluzije mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) ili odvajanja pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED).
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
U bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu (dio 4.2) za uputu za prilagodbe doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom za slučajeve IBP-a ili pneumonitisa.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. Ne postoje klinički podaci za bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te se moguća potreba za prilagodbom doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita su jetreni metabolizam i izlučivanje putem žuči, pa bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre mogu imati povećanu izloženost lijeku. Potreban je oprez pri uporabi dabrafeniba u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. Ne postoje klinički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega te se moguća potreba za prilagodbom doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez pri uporabi dabrafeniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kombinirane terapije dabrafenibom i trametinibom u djece u dobi ispod 1 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ispitivanja provedena na juvenilnim životinjama pokazala su učinke dabrafeniba koji nisu zamijećeni kod odraslih životinja (vidjeti dio 5.3). Dugoročniji podaci o sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika su trenutno ograničeni.
Način primjene
Finlee je namijenjen za peroralnu primjenu.
Finlee se mora uzeti bez hrane, najmanje jedan sat prije ili barem 2 sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Majčino mlijeko i/ili mliječna formula može se dati na zahtjev ukoliko bolesnik ne može tolerirati stanje posta.
Preporučuje se uzimati dozu lijeka Finlee svakoga dana u približno isto vrijeme, s razmakom od približno 12 sati između doza. Trametinib se treba uzimati jedanput na dan u isto vrijeme svakoga dana, bilo s jutarnjom ili s večernjom dozom lijeka Finlee.
Ako bolesnik ne može gutati i ima nazogastričnu sondu in situ, suspenzija tableta Finlee može se
primijeniti putem sonde.
Upute za pripremu i primjenu su navedene u dijelu 6.6.
Finlee je su namijenjen za primjenu u kombinaciji s trametinib praškom za oralnu otopinu jer su ograničeni podaci o djelotvornosti monoterapije dabrafenibom i monoterapije trametinibom kod glioma pozitivnih na BRAF V600 mutaciju. Kada se daje trametinib prašak za oralnu otopinu, mora se pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prije započinjanja liječenja. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanima s liječenjem trametinibom, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu.
Testiranje na BRAF V600E
Djelotvornost i sigurnost dabrafeniba nisu ustanovljene u bolesnika s gliomom divljeg tipa BRAF gena. Dabrafenib se ne smije koristiti u bolesnika s gliomom divljeg tipa BRAF gena (vidjeti dio 5.1).
Nove zloćudne bolesti
Nove zloćudne bolesti, kožne i koje ne zahvaćaju kožu, mogu se pojaviti kada se dabrafenib
primjenjuje u kombinaciji s trametinibom.
Kožne zloćudne bolesti
Kožne zloćudne bolesti kao planocelularni karcinom kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) uključujući keratoakantom i novi primarni melanom su zabilježeni u odraslih bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja terapije dabrafenibom preporučuje se učiniti pregled kože, a tijekom liječenja kao i tijekom razdoblja do šest mjeseci nakon završetka liječenja preporučuju se redoviti mjesečni pregledi. Praćenje nakon prekidanja terapije dabrafenibom treba nastaviti tijekom 6 mjeseci ili do započinjanja terapije drugim protutumorskim lijekom.
Sumnjive kožne lezije moraju se zbrinuti kožnom ekscizijom te ne zahtijevaju prilagođavanje doze. Bolesnike je potrebno savjetovati da obavijeste svog liječnika odmah o pojavi novih lezija.
Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu
In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta mitogenom aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u staničnim linijama divljeg BRAF tipa s RAS mutacijama nakon izlaganja BRAF inhibitorima. Izlaganje dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog rizika od razvoja zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu (vidjeti dio 4.8). Razvoj zloćudnih bolesti povezanih s RAS-om prijavljen je u kliničkim ispitivanjima u odraslih i uz primjenu drugog BRAF inhibitora (kronična mijelomonocitna leukemija i planocelularni karcinom glave i vrata koji nije zahvatio kožu), kao i uz primjenu dabrafeniba u monoterapiji (adenokarcinom gušterače, adenokarcinom žučovoda), te dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (kolorektalni rak, rak gušterače).
Potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike prije primjene dabrafeniba u bolesnika s rakom povezanim s RAS mutacijama u anamnezi ili postojećim karcinomom. Bolesnike treba pregledati na već postojeće okultne zloćudne bolesti.
Nakon prekida primjene dabrafeniba, potrebno je nastaviti s praćenjem sekundarnih/rekurentnih zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu u razdoblju do 6 mjeseci ili do početka druge protutumorske terapije. Patološki nalazi se moraju zbrinuti u skladu s važećim kliničkim smjernicama.
Krvarenje
Događaji krvarenja su bili zabilježeni u odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Veliki događaji krvarenja i krvarenja sa smrtnim ishodom su se pojavila u odraslih bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom. Potencijal za te događaje u bolesnika s niskom razinom trombocita (< 75 000/mm3) nije utvrđen budući da su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Rizik od krvarenja može biti povećan uz istodobnu primjenu antiagregacijske ili antikoagulacijske terapije. Nastupi li krvarenje, bolesnike se mora liječiti sukladno kliničkoj slici.
Oštećenje vida
Oftalmološke reakcije, uključujući uveitis i iridociklitis, su bile zabilježene u pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8), u nekim slučajevima s vremenskim odmakom od nekoliko mjeseci. U kliničkim ispitivanjima, u odraslih bolesnika liječenih dabrafenibom zabilježene su oftalmološke reakcije koje uključuju uveitis, iridociklitis i iritis. Tijekom terapije bolesnike treba rutinski pratiti zbog znakova i simptoma povezanih s vidom (poput promjena vida, fotofobije i boli u očima).
Nije potrebna prilagodba doze sve dok učinkovita lokalna terapija može kontrolirati upalu oka. Ako uveitis ne reagira na lokalnu okularnu terapiju, treba prekinuti primjenu dabrafeniba do povlačenja upale oka i tada ponovno započeti primjenu dabrafeniba u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom nakon dijagnosticiranja uveitisa.
Slučajevi bilateralnog panuveitisa ili bilateralnog iridociklitisa koji upućuju na Vogt-Koyanagi-Harada sindrom zabilježeni su u bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom. Potrebno je prekinuti primjenu dabrafeniba do povlačenja upale oka i razmotriti konzultaciju s oftalmologom.
Možda će biti potrebna sistemska terapija kortikosteroidima.
Moguća je pojava RPED-a i RVO-a u kombinaciji dabrafeniba s trametinibom. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu (dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom nakon dijagnosticiranja RVO-a ili RPED-a.
Pireksija
Vrućica je zabilježena u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u kliničkim ispitivanjima s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Događaji ozbiljne neinfektivne vrućice su bili identificirani (definirani kao vrućica praćena jakom tresavicom, dehidracijom, hipotenzijom i/ili akutnom bubrežnom insuficijencijom prerenalnog podrijetla u bolesnika čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne). U pedijatrijskih bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom, medijan vremena do prve pojave pireksije je iznosio 1,5 mjeseci. U odraslih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom i razvili pireksiju, otprilike polovica prvih pojava pireksija se dogodila unutar prvog mjeseca liječenja i otprilike jedna trećina bolesnika je imala 3 ili više događaja. Bolesnici u kojih se javila ozbiljna neinfektivna vrućica dobro su reagirali na privremeni prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu njegu.
Liječenje dabrafenibom i trametinibom je potrebno privremeno prekinuti u slučaju porasta tjelesne temperature bolesnika na ≥ 38° C (vidjeti dio 5.1). U slučaju recidiva, terapija se također može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije. Nakon što se vrućica povuče, terapija se može ponovno uvesti. Ako je vrućica povezana s drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji, terapija se treba ponovno početi davati u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2).
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) / disfunkcija lijeve klijetke
Prijavljeno je da dabrafenib u kombinaciji s trametinibom smanjuje LVEF i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika, medijan vremena do prve pojave smanjenja LVEF-a je bio oko jedan mjesec. U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika medijan vremena do prve pojave disfunkcije lijeve klijetke, zatajenja srca i smanjenja LVEF-a bio između 2 i 5 mjeseci.
U bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom bilo je povremenih prijava akutne, teške disfunkcije lijeve klijetke zbog miokarditisa. Potpuni oporavak je zapažen kod prekida liječenja. Liječnici trebaju obratiti pažnju na mogućnost miokarditisa u bolesnika koji su razvili nove ili im se pogoršavaju postojeći srčani znakovi ili simptomi. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu (dio 4.4) za dodatne informacije. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom.
Zatajenje bubrega
Zatajenje bubrega je utvrđeno u ≤ 1 % odraslih bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom. Primijećeni slučajevi u odraslih bolesnika bili su općenito povezani s pireksijom i dehidracijom, te su dobro reagirali na privremeni prekid doziranja i opće potporne mjere.
Granulomatozni nefritis je također prijavljen u odraslih bolesnika. Tijekom liječenja bolesnicima je potrebno redovito kontrolirati kreatinin u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno privremeno prekinuti liječenje ako je to klinički indicirano. Dabrafenib nije ispitivan u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin > 1,5 x GGN), te je stoga potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti dio 5.2).
Jetreni događaji
Nuspojave povezane s jetrom prijavljene su u kliničkim ispitivanjima u odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih kombinacijom dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se bolesnicima nadzire jetrena funkcija svaka četiri tjedna tijekom 6 mjeseci nakon početka liječenja. Nakon toga se nadziranje jetrene funkcije može nastaviti sukladno kliničkoj indikaciji.
Promjene krvnog tlaka
Hipertenzija i hipotenzija su bile prijavljene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Krvni tlak treba mjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja, s kontrolom hipertenzije uz standardnu terapiju prema potrebi.
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom u odraslih bolesnika prijavljeni su slučajevi pneumonitisa ili IBP-a. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu za dodatne informacije.
Osip
Osip je primijećen u 49 % pedijatrijskih bolesnika u kliničkim ispitivanjima kada je dabrafenib primijenjen u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja i nije zahtijevala privremeni prekid primjene niti smanjenje doze.
Teške kožne nuspojave
Slučajevi teških kožnih nuspojava (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljeni su tijekom liječenja kombiniranom terapijom dabrafenibom/trametinibom u odraslih bolesnika. Prije započinjanja liječenja, bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome ovih reakcija te ih pažljivo pratiti na pojavu kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na SCAR, potrebno je prekinuti liječenje.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je prijavljena u odraslih bolesnika koji su uzimali trametinib u kombinaciji s dabrafenibom. Znakovi ili simptomi rabdomiolize moraju se odgovarajuće klinički procijeniti i liječiti kako je indicirano. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu za dodatne informacije.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaze i lipaze u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju liječenja.
Duboka venska tromboza (DVT) / plućna embolija (PE)
Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se pojaviti. Ako se u bolesnika razviju simptomi plućne embolije ili duboke venske tromboze kao što su nedostatak zraka, bol u prsnom košu ili oticanje ruke ili noge, moraju odmah zatražiti liječničku pomoć. Potrebno je trajno prekinuti liječenje kod plućne embolije opasne po život.
Poremećaji probavnog sustava
Kolitis i enterokolitis su prijavljeni u pedijatrijskih bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Kolitis i gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosni ishod, prijavljeni su u odraslih bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu za dodatne informacije.
Sarkoidoza
U odraslih bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su slučajevi sarkoidoze, koja uglavnom zahvaća kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini se slučajeva liječenje dabrafenibom i trametinibom nastavilo. Ako je dijagnosticirana sarkoidoza, potrebno je razmotriti odgovarajuće liječenje.
Žene reproduktivne dobi / Plodnost muškaraca
Prije započinjanja liječenja kod žena reproduktivne dobi potrebno je pružiti odgovarajuće savjete o učinkovitim metodama kontracepcije. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom terapije i tijekom 2 tjedna nakon prestanka uzimanja dabrafeniba te tijekom 16 tjedana nakon prestanka uzimanja trametiniba. Muške bolesnike koji uzimaju dabrafenib u
kombinaciji s trametinibom potrebno je obavijestiti o mogućem riziku od oslabljene spermatogeneze, koja može biti nepovratna (vidjeti dio 4.6).
Hemofagocitna limfohistiocitoza
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) u odraslih bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom. Potreban je oprez kod primjene dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. Ako se potvrdi HLH, potrebno je prekinuti terapiju dabrafenibom i trametinibom te započeti liječenje HLH-a.
Sindrom lize tumora (SLT)
Pojava SLT-a, koji može biti smrtonosan, povezana je s primjenom dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Rizični faktori za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i zakiseljenu mokraću. Bolesnike s rizičnim faktorima za SLT je potrebno pomno nadzirati te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju. SLT je potrebno liječiti točno kako je klinički indicirano.
Učinci drugih lijekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće, potrebno je izbjegavati snažne induktore tih enzima budući da mogu umanjiti djelotvornost dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).
Učinci dabrafeniba na druge lijekove
Dabrafenib inducira metabolizirajuće enzime što može dovesti do gubitka djelotvornosti mnogih lijekova koji se uobičajeno koriste (vidjeti primjere u dijelu 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je provjeriti pregled iskorištenosti lijeka (engl. drug utilisation review, DUR). Ako praćenje djelotvornosti i prilagodba doze nisu moguće, općenito treba izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i lijekova koji su osjetljivi supstrati određenih metabolizirajućih enzima ili transportera (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena dabrafeniba s varfarinom rezultira smanjenom izloženošću varfarinu. Potreban je oprez kod istovremene primjene dabrafeniba i varfarina, te se preporučuju dodatne kontrole INR-a (engl. International Normalised Ratio), kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena dabrafeniba s digoksinom može rezultirati smanjenom izloženošću digoksinu. Potreban je oprez te se preporučuje dodatno praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primjenjuje istodobno s dabrafenibom, kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari
Kalij
Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po najvećoj dnevnoj dozi, tj. zanemarive količine
kalija.
Benzilni alkohol
Ovaj lijek sadrži < 0,00078 mg benzilnog alkohola u jednoj tableti za oralnu suspenziju.
Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.
Bolesnike mlađe od 3 godine treba nadzirati za respiratorne simptome.
Bolesnice koje jesu, ili mogu postati trudne treba savjetovati o mogućim rizicima pomoćne tvari benzilni alkohol za fetus, koja se može akumulirati tijekom vremena te uzrokovati metaboličku acidozu.
Dabrafenib tablete za oralnu suspenziju treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s bubrežnim ili jetrenim oštećenjima, jer se benzilni alcohol može akumulirati tijekom vremena te uzrokovati metaboličku acidozu.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Učinak drugih lijekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su aktivni metaboliti, hidroksidabrafenib i desmetildabrafenib supstrati CYP3A4. Lijekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili CYP3A4 vjerojatno će stoga povisiti ili sniziti koncentracije dabrafeniba. Kada je to moguće, tijekom primjene dabrafeniba treba razmotriti druge lijekove. Dabrafenib treba primjenjivati uz oprez pri istovremenoj primjeni snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) s dabrafenibom. Treba izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili gospina trava (Hypericum perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.
Primjena ketokonazola (inhibitor CYP3A4) od 400 mg jednom na dan s dabrafenibom od 75 mg dvaput na dan rezultirala je porastom AUC-a dabrafeniba od 71 % i porastom Cmax dabrafeniba od 33 % u odnosu na primjenu samog dabrafeniba. Istovremena primjena rezultirala je porastom AUC-a hidroksi- i desmetildabrafeniba (porast od 82 % odnosno 68 %). Uočeno je smanjenje AUC-a karboksidabrafeniba od 16 %.
Primjena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600 mg dvaput na dan s dabrafenibom od 75 mg dvaput na dan rezultirala je porastom AUC-a dabrafeniba od 47 %, no nije utjecala na Cmax dabrafeniba u odnosu na primjenu samog dabrafeniba. Gemfibrozil nije imao klinički značajan učinak na sistemsku izloženost metabolitima dabrafeniba (≤ 13 %).
Primjena rifampicina (induktor CYP3A4/CYP2C8) od 600 mg jednom na dan s dabrafenibom od 150 mg dvaput na dan, rezultirala je smanjenjem Cmax (27 %) i AUC-a (34 %) u ponovljenoj dozi dabrafeniba. Nije primijećena značajna promjena AUC-a hidroksidabrafeniba. Zabilježen je porast AUC-a karboksidabrafeniba od 73 % i smanjenje AUC-a desmetildabrafeniba od 30 %.
Istovremena primjena ponovljenih doza dabrafeniba od 150 mg dvaput na dan i lijeka koji povisuje pH, rabeprazola od 40 mg jednom na dan rezultirala je povećanjem AUC-a od 3 % i smanjenjem Cmax od 12 % za dabrafenib. Te promjene AUC-a i Cmax za dabrafenib ne smatraju se klinički značajnima. Ne očekuje se da lijekovi koji mijenjaju pH u gornjem dijelu probavnog sustava (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) smanjuju bioraspoloživost dabrafeniba.
Učinak dabrafeniba na druge lijekove
Dabrafenib inducira enzime i povećava sintezu enzima za metaboliziranje lijekova uključujući CYP3A4, CYP2C i CYP2B6 i može povećati sintezu transportera. To rezultira sniženim plazmatskim razinama lijekova koji se metaboliziraju putem tih enzima, a može utjecati i na neke lijekove koji koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do gubitka ili smanjenog kliničkog učinka tih lijekova. Postoji također i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih lijekova. Enzimi koji mogu biti inducirani uključuju CYP3A u jetri i crijevima, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, i UGT enzime (enzimi koji konjugiraju glukuronid). Prijenosni protein P-gp također može biti induciran, kao i drugi transporteri, npr. MRP-2. Indukcija OATP1B1/1B3 i BCRP-a nije vjerojatna temeljem opažanja iz kliničkog ispitivanja s rosuvastatinom.
In vitro, dabrafenib je uzrokovao povećanja CYP2B6 i CYP3A4 ovisna o dozi. U kliničkom ispitivanju interakcija lijekova, snizile su se vrijednosti Cmax i AUC za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za 47 % i 65 %, pri istodobnom ponavljanom doziranju dabrafeniba.
Primjena dabrafeniba i varfarina rezultirala je smanjenjem AUC-a S- i R-varfarina od 37 % odnosno 33 % u usporedbi s primjenom samog varfarina. Cmax S- i R-varfarina je porastao za 18 % odnosno 19 %.
Očekuju se interakcije s brojnim lijekovima koji se eliminiraju metaboliziranjem ili aktivnim prijenosom. Ako je terapijsko djelovanje tih lijekova jako važno za bolesnika, a prilagodbe doze nisu jednostavne temeljem praćenja djelotvornosti ili koncentracije u plazmi, te lijekove treba izbjegavati ili ih primjenjivati s oprezom. Sumnja se da je rizik od oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći u bolesnika koji istovremeno primaju induktore enzima.
Očekuje se da je broj lijekova na koji se to odnosi velik; iako jačina interakcije može varirati. Skupine lijekova na koje se to odnosi uključuju, ali nisu ograničene na:
-
Analgetike (npr. fentanil, metadon)
-
Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
-
Antitumorske lijekove (npr. kabazitaksel)
-
Antikoagulanse (npr. acenokumarol, varfarin, vidjeti dio 4.4)
-
Antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproatna kiselina)
-
Antipsihotike (npr. haloperidol)
-
Blokatore kalcijevih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
-
Glikozide digitalisa (npr. digoksin, vidjeti dio 4.4)
-
Kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon)
-
HIV antivirusne lijekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)
-
Hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.6)
-
Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
-
Imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)
-
Statine koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin)
Do početka indukcije vjerojatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih doza dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije nastupa postupno, koncentracije osjetljivih supstrata CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i transportera (npr. P-gp ili MRP-2) mogu se povećati, te je bolesnike potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih lijekova možda treba prilagoditi.
In vitro, dabrafenib je inhibitor s djelovanjem na mehanizam CYP3A4. Stoga se tijekom prvih
nekoliko dana terapije može zamijetiti prolazna inhibicija CYP3A4. Učinci dabrafeniba na sustave prijenosa tvari
Dabrafenib je in vitro inhibitor ljudskog transportnog polipeptida organskih aniona (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP-a. Nakon istodobne primjene jednokratne doze rosuvastatina (supstrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP-a) pri ponavljanom doziranju dabrafeniba u odraslih bolesnika, Cmax rosuvastatina se povećao 2,6 puta dok se AUC samo minimalno promijenio (povećanje od 7 %). Nije vjerojatno da je povećani Cmax rosuvastatina klinički značajan.
Također pogledati upute o interakcijama lijeka trametiniba koje se nalaze u dijelovima 4.4 i 4.5
sažetka opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom terapije dabrafenibom te još 2 tjedna nakon prekida terapije dabrafenibom, odnosno još 16 tjedana nakon prekida terapije trametinibom.
Dabrafenib može smanjiti djelotvornost oralnih ili bilo kojih drugih sistemskih hormonskih kontraceptiva pa je potrebno koristiti učinkovitu zamjensku metodu kontracepcije poput barijerne metode (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o uporabi dabrafeniba u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao i embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Dabrafenib se ne smije davati trudnicama osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Ako bolesnica ostane trudna tijekom primanja terapije dabrafenibom, treba ju obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu (dio 4.6) za dodatne informacije o trametinibu.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se dabrafenib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije dabrafenibom treba donijeti uzevši u obzir korist dojenja za dijete te korist terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom na ljude. Budući da su učinci dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe zamijećeni u životinja (vidjeti dio 5.3), dabrafenib može oštetiti plodnost muškaraca i žena. Muški bolesnici koji uzimaju dabrafenib u kombinaciji s trametinibom trebaju biti informirani o potencijalnom riziku od narušene spermatogeneze, koja bi mogla biti nepovratna. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu za dodatne informacije.
Dabrafenib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju mogućnosti bolesnika za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne vještine treba imati na umu klinički status bolesnika kao i profil nuspojava dabrafeniba. Bolesnike treba obavijestiti o mogućem umoru, omaglici ili poteškoćama s očima koji mogu utjecati na navedene aktivnosti.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom, najčešće nuspojave (prijavljene s učestalošću ≥ 20 %) su bile: pireksija (70 %), osip (49 %), glavobolja (47 %), povraćanje (40 %), umor (36 %), suha koža (35 %), proljev (34 %), krvarenje (34 %), mučnina (29 %), akneiformni dermatitis (29 %), bol u abdomenu (28 %), neutropenija (26 %), kašalj (24 %) i povećane razine transaminaza (22 %). Najčešće prijavljene teške (stupanj 3/4) nuspojave su bile: neutropenija (15 %), pireksija (11 %), povećane razine transaminaza (6 %) i povećana težina (5 %). Dugoročni podaci o rastu i sazrijevanju kostiju u pedijatrijskih bolesnika su trenutno ograničeni (vidjeti dio 5.3).
Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika je većinom konzistentan s ranije ustanovljenim sigurnosnim profilom u odraslih bolesnika. Sljedeće dodatne nuspojave su za sada bile prijavljene samo u odraslih bolesnika liječenih dabrafenib kapsulama i trametinib tabletama: planocelularni karcinom kože, seboroična keratoza, periferna neuropatija (uključujući senzornu i motornu neuropatiju), limfedem, suha usta, aktinička keratoza, zatajenje bubrega, pojačavanje radijacijske toksičnosti (često), melanom, akrokordon, sarkoidoza, korioretinopatija, pneumonitis, akutno zatajenje bubrega, nefritis, zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke, intersticijska bolest pluća, rabdomioliza (manje često), gastrointestinalna perforacija, hemofagocitna limfohisticitoza (rijetko), sindrom lize tumora, miokarditis, Stevens-Johnsonov sindrom, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, kožne reakcije povezane s tetovažom (nepoznata učestalost). Osim toga, slučajevi bilateralnog panuveitisa ili bilateralnog iridociklitisa koji upućuju na Vogt-Koyanagi-Harada sindrom zabilježeni su u odraslih bolesnika.
Tablični popis nuspojava
Sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom procijenjena je u zajedničkom sigurnosnom setu kojeg je činio 171 pedijatrijski bolesnik u dva ispitivanja s bolesnicima s uznapredovalim solidnim tumorima pozitivnim na BRAF V600 mutaciju. Četiri (2,3 %) bolesnika su bila u dobi od 1 do
< 2 godine, 39 (22,8 %) bolesnika je bilo u dobi 2 do < 6 godina, 54 (31,6 %) bolesnika je bilo u dobi 6 do < 12 godina i 74 (43,3 %) bolesnika je bilo u dobi od 12 do < 18 godina pri uključivanju. Srednja vrijednost trajanja liječenja je bila 2,3 godine.
Nuspojave (tablica 4) su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i
učestalosti, koristeći sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su svrstane prema smanjenju ozbiljnosti.
Tablica 4 Nuspojave dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | Paronihija, nazofaringitis*1 |
| Često | Infekcija mokraćnog sustava, celulitis |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |
| Vrlo često | Kožni papilom |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | Neutropenija*2, anemija, leukopenija* |
| Često | Trombocitopenija* |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Često | Preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Često | Dehidracija, smanjeni apetit |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | Glavobolja, omaglica*3 |
| Poremećaji oka | |
| Često | Zamagljeni vid, oštećenje vida, uveitis*4 |
| Manje često | Odvajanje mrežnice, periorbitalni edem |
| Srčani poremećaji | |
| Često | Smanjena ejekcijska frakcija, bradikardija* |
| Manje često | Atrioventrikularni blok5 |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | Krvarenje*6 |
| Često | Hipertenzija, hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | Kašalj* |
| Često | Dispneja |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | Bol u abdomenu*, konstipacija, proljev, mučnina, povraćanje |
| Često | Pankreatitis, stomatitis |
| Manje često | Kolitis* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | Akneiformni dermatitis*7, suha koža*8, pruritus, osip*9, eritem |
| Često | Generalizirani eksfolijativni dermatitis*10, alopecija, sindrom palmarno-plantarneeritrodizestezije, folikulitis, kožna lezija, panikulitis, hiperkeratoza, fotosenzibilnost*11 |
| Manje često | Akutna febrilna neutrofilna dermatoza12, kožne fisure, noćno znojenje, hiperhidroza |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | Artralgija, bol u ekstremitetu |
| Često | Mijalgija*, spazam mišića*13 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | Pireksija*, umor*14, povećana težina |
| Često | Upala sluznice, edem lica*, zimica, periferni edem, bolest nalik gripi |
| Pretrage | |
| Vrlo često | Povišene transaminaze*15 |
| Često | Hiponatremija, hipofosfatemija, hiperglikemija, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena gama-glutamiltransferaza, povišena kreatin fosfokinaza u krvi |
| *Označava grupirani izraz od dva ili više MedDRA preporučenih pojmova koji se smatraju klinički sličnima1 nazofaringitis uključuje faringitis2 neutropenija uključuje sniženi broj neutrofila i febrilnu neutropeniju3 omaglica uključuje vrtoglavicu4 uveitis uključuje iridociklitis5 atrioventrikularni blok uključuje atrioventrikularni blok prvog stupnja6 krvarenje uključuje epistaksu, hematuriju, kontuziju, hematom, povišeni internacionalni normirajući omjer, analno krvarenje, krvarenje na mjestu katetera, cerebralno krvarenje, ekhimoza, ekstraduralni hematom, gastrointestinalno krvarenje, hematohezija, petehije, post-proceduralno krvarenje, rektalno krvarenje, snižen broj eritrocita, krvarenje gornjeg probavnog sustava, krvarenje maternice, obilno menstrualno krvarenje i purpuru7 akneiformni dermatitis uključuje akne i pustularne akne8 suha koža uključuje kserozu i kserodermu9 osip uključuje makulo-papularni osip, pustularni osip, eritematozni osip, papularni osip, makularni osip10 generalizirani eksfolijativni dermatitis uključuje ljuštenje kože i eksfolijativni dermatitis11 fotosenzibilnost uključuje fotosenzibilne reakcije i opekline od sunca12 akutna febrilna neutrofilna dermatoza nuspojava je lijeka koja je zabilježena i kod monoterapijedabrafenibom (Tafinlar)13 spazam mišića uključuje mišićno-koštanu ukočenost14 umor uključuje malaksalost i asteniju15 povišene transaminase uključuju povišenu aspartat aminotransferazu (AST), povišenu alaninaminotransferazu (ALT) i hipertransaminazemiju | |
Opis odabranih nuspojava
Povećana težina
Povećana težina je bila prijavljena jedino u pedijatrijskoj populaciji. Bila je prijavljena kao nuspojava u 16 % pedijatrijskih bolesnika uključujući slučajeve 3. stupnja u 5 % bolesnika uz stopu prekida u 0,6 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave prijavljenog povećanja težine u pedijatrijskih bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom je iznosio 3,5 mjeseci. Povećanje tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost za ≥ 2 kategorije percentila BMI (indeks tjelesne mase) za određenu dob primijećeno je u 36 % bolesnika.
Krvarenje
Događaji krvarenja su zamijećeni u 34 % pedijatrijskih bolesnika, s događajima 3. stupnja zabilježenim u 1,2 % bolesnika. Najčešći događaj krvarenja (epistaksa) je zabilježena u 18 % pedijatrijskih bolesnika. Medijan vremena do prve pojave događaja krvarenja u pedijatrijskih bolesnika je bio 2,6 mjeseci. U odraslih bolesnika koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba i trametiniba zabilježena su krvarenja uključujući značajna i smrtonosna krvarenja.
Rizik krvarenja može biti povišen uz istodobnu primjenu antiagregacijske ili antikoagulacijske terapije. Nastupi li krvarenje, bolesnike se mora liječiti sukladno kliničkoj slici (vidjeti dio 4.4).
Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) / disfunkcija lijeve klijetke
Smanjeni LVEF je bio zabilježen u 5,3 % pedijatrijskih bolesnika, s događajima 3. stupnja zabilježenim u < 1 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave smanjenja LVEF-a je bio oko jedan mjesec.
Bolesnici čija je vrijednost LVEF-a bila niža od donje granice normalnih vrijednosti za ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja s dabrafenibom. Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa stanjima koja mogu oštetiti funkciju lijeve klijetke (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu
(dio 4.4).
Pireksija
Vrućica je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.4). Pireksija je zabilježena u 70 % pedijatrijskih bolesnika, uz pojavu događaja 3. stupnja u 11 % bolesnika. U odraslih bolesnika koji su razvili pireksiju, otprilike polovica prvih pojavljivanja pireksije dogodila se tijekom prvog mjeseca terapije i otprilike jedna trećina bolesnika imala je 3 ili više događaja. U 1 % bolesnika koji su primali dabrafenib kao monoterapiju u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost, identificirani su događaji ozbiljne neinfektivne vrućice (koji su bili definirani kao vrućica praćena jakom tresavicom, dehidracijom, hipotenzijom i/ili akutnom bubrežnom insuficijencijom prerenalnog podrijetla u bolesnika čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne). Navedeni događaji ozbiljne neinfektivne vrućice obično su se javljali unutar prvog mjeseca liječenja. Bolesnici u kojih se javila ozbiljna neinfektivna vrućica dobro su reagirali na privremeni prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu njegu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Jetreni događaji
U odraslih i pedijatrijskih bolesnika su u kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom prijavljene jetrene nuspojave. U pedijatrijskoj populaciji za procjenu sigurnosti, povišene vrijednosti ALT-a i AST-a su bile vrlo česte, prijavljene u redom 13 % i 16 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prašak za oralnu otopinu za dodatne informacije.
Promjene krvnog tlaka
Hipertenzija je zabilježena u 2,3 % pedijatrijskih bolesnika, s događajima težine 3. stupnja koji su se pojavili u 1,2 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave hipertenzije u pedijatrijskih bolesnika je bio 5,4 mjeseca.
Hipotenzija je bila zabilježena u 4,1 % pedijatrijskih bolesnika, s pojavom događaja ≥ 3. stupnja u 2,3 % bolesnika. Medijan vremena do prve pojave hipotenzije u pedijatrijskih bolesnika je bio
2,2 mjeseca.
Krvni tlak se mora izmjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja, a hipertenziju po potrebi
kontrolirati standardnom terapijom (vidjeti dio 4.4)
Artralgija
Artralgija je zabilježena vrlo često u integriranoj populaciji pedijatrijskih i odraslih bolesnika za ispitivanje sigurnosti dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. U pedijatrijskoj populaciji za ispitivanje sigurnosti, artralgija je zabilježena u 13 % bolesnika, uz < 1 % bolesnika s težinom
3. stupnja. Artralgija je zabilježena u 25 % odraslih bolesnika, i većinom se radilo o 1. i 2. stupnju
težine dok je 3. stupanj zamijećen manje često (< 1 %).
Hipofosfatemija
Hipofosfatemija je bila često zabilježena u objedinjenoj populaciji odraslih i pedijatrijskih bolesnika za ispitivanje sigurnosti dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom u 4 % i 5,8 % bolesnika, redom. Treba napomenuti da su se događaji 3. stupnja pojavili u 1 % odraslih bolesnika . U pedijatrijskih bolesnika, hipofosfatemija se pojavila samo s 1. i 2. stupnjem težine.
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u 1,2 % pedijatrijskih bolesnika, s < 1 % bolesnika sa 3. stupnjem težine. U kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika, jedan događaj pankreatitisa zabilježen je prvog dana doziranja dabrafeniba u bolesnika s metastatskim melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaze i lipaze u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju liječenja (vidjeti dio 4.4).
Kožne zloćudne bolesti
U objedinjenoj odrasloj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost bolesnika, cuSCC se pojavio u 2 % bolesnika uz medijan vremena do pojave od 18 do 31 tjedana. Medijan vremena do dijagnosticiranja prve pojave cuSCC-a je bio 223 dana (raspon od 56 do 510 dana). Svi odrasli bolesnici koji su razvili cuSCC ili novi primarni melanom su nastavili liječenje bez prilagodbe doze (vidjeti dio 4.4).
Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu
Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u stanicama s divljim tipom BRAF gena koje su izložene BRAF inhibitorima može dovesti do povećanog rizika od zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu, uključujući onih s RAS mutacijama (vidjeti dio 4.4). Zloćudne bolesti koje nisu zahvatile kožu prijavljene su u < 1 % bolesnika u objedinjenoj odrasloj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. Zamijećeni su slučajevi RAS-om potaknutih zloćudnih bolesti pri primjeni dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. Bolesnike je, prema kliničkoj slici, potrebno pratiti na odgovarajući način.
Zatajenje bubrega
Zatajenja bubrega zbog prerenalne azotemije povezane s pireksijom ili granulomatoznog nefritisa bila su manje česta u odraslih bolesnika; međutim, dabrafenib nije ispitivan u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin > 1,5 x GGN). Potreban je oprez u takvim uvjetima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu prijavljeni akutni simptomi predoziranja u pedijatrijskih bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom u kliničkim ispitivanjima. Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja. Ako dođe do predoziranja, bolesniku treba pružiti suportivnu njegu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.
Farmakološka svojstva - Finlee 10 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, inhibitori B-Raf serin-treonin (BRAF) kinaze, ATK oznaka: L01EC02
Mehanizam djelovanja
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju konstitutivnu aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja je identificirana u 19 % pedijatrijskih bolesnika s LGG i otprilike 5 % pedijatrijskih bolesnika s HGG.
Kombinacija s trametinibom
Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterički inhibitor aktivacije mitogenom aktivirane kinaze 1 regulirane izvanstaničnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1) i MEK2 te inhibitor aktivnosti MEK kinaze. MEK proteini su sastavni dijelovi signalnog puta kinaze regulirane izvanstaničnim signalima (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK). U tumora kod ljudi, ovaj put je često aktiviran mutiranim oblikom BRAF-a koji aktivira MEK. Trametinib inhibira aktivaciju MEK-a preko BRAF-a i inhibira aktivnost MEK kinaze.
Prema tome, trametinib i dabrafenib inhibiraju dvije kinaze u tom putu, MEK i RAF, te zato kombinacija osigurava istodobnu inhibiciju puta. Kombinacija dabrafeniba s trametinibom je pokazala antitumorsku aktivnost u staničnim linijama raka pozitivnog na mutaciju BRAF V600 in vitro i odgađa pojavu rezistencije u ksenograftima pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.
Farmakodinamički učinci
Pretklinički podaci dobiveni u biokemijskim ispitivanjima pokazali su da dabrafenib inhibira BRAF
kinaze s aktivirajućom mutacijom kodona 600 (tablica 5).
Tablica 5 Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema RAF kinazama
| Kinaza | Inhibitorna koncentracija 50 (nM) |
| BRAF V600E | 0,65 |
| BRAF divlji tip | 3,2 |
| CRAF divlji tip | 5,0 |
Klinička djelotvornost i sigurnost
Pedijatrijska populacija
Klinička djelotvornost i sigurnost kombinacije dabrafeniba i trametiniba za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do < 18 godina s gliomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju je procijenjena u multicentričnom otvorenom kliničkom ispitivanju faze II (EudraCT 2015-004015-20). Bolesnici s gliomom niskog stupnja (WHO 2016 Stupanj 1 i 2) koji su zahtijevali prvu sistemsku terapiju bili su randomizirani u omjeru 2:1 na kombinaciju dabrafeniba s trametinibom ili kombinaciju karboplatina s vinkristinom, a bolesnici s relapsnim ili refraktornim gliomom visokog stupnja (WHO 2016 Stupanj 3 i 4) su bili uključeni u kohortu s jednim krakom s kombinacijom dabrafeniba i trametiniba.
Status mutacije BRAF identificiran je prospektivno putem lokalnog testa ili centralnog laboratorijskog testa lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) u stvarnom vremenu kada lokalni test nije bio dostupan. Osim toga, izvršeno je retrospektivno testiranje dostupnih uzoraka tumora u središnjem laboratoriju kako bi se potvrdila mutacija BRAF V600E.
Doziranje dabrafeniba i trametiniba u kliničkom ispitivanju ovisilo je o dobi i težini, s dabrafenibom koji se oralno dozirao u dozi od 2,625 mg/kg dvaput na dan za dob < 12 godina i 2,25 mg/kg dvaput na dan za dob od 12 godina i starije; trametinib je doziran oralno u dozi od 0,032 mg/kg jednom na dan za dob < 6 godina i 0,025 mg/kg jednom na dan za dob od 6 godina i starije. Doze dabrafeniba bile su ograničene na 150 mg dvaput dnevno, a doze trametiniba na 2 mg jednom na dan. Karboplatin i vinkristin dozirani su na temelju dobi i tjelesne površine u dozama od 175 mg/m2 odnosno 1,5 mg/m2, kao infuzije jedanput na tjedan. Karboplatin i vinkristin primijenjeni su u jednom uvodnom ciklusu od 10 tjedana nakon kojeg je slijedilo osam ciklusa od 6 tjedana terapije održavanja.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti u obje skupine bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate (ORR), zbroj potvrđenih potpunih (engl. Complete Response, CR) i djelomičnih odgovora (engl. Partial Response, PR)) neovisnim pregledom temeljenim na RANO (2017) kriterijima za LGG kohortu i RANO (2010) kriterijima za HGG kohortu. Primarna analiza provedena je kada su svi bolesnici u obje skupine završili terapiju od najmanje 32 tjedna. Završna analiza provedena je
2 godine nakon završetka uključivanja u obje skupine.
Pedijatrijski gliom niskog stupnja s pozitivnom BRAF mutacijom (WHO 1. i 2. stupanj)
U kohorti glioma niskog stupnja, 110 bolesnika je randomizirano na dabrafenib i trametinib (n = 73) ili karboplatin i vinkristin (n = 37). Medijan dobi bio je 9,5 godina, s 34 bolesnika (30,9 %) u dobi od 12 mjeseci do < 6 godina, 36 bolesnika (32,7 %) u dobi od 6 do < 12 godina i 40 bolesnika (36,4 %) u dobi od 12 do < 18 godina; 60 % bile su žene. Većina bolesnika (80 %) imala je gliom 1. stupnja pri početnoj dijagnozi. Najčešće patologije bile su pilocitični astrocitom (30,9 %), gangliogliom (27,3 %) i nespecificirani LGG (18,2 %). Metastatska mjesta bila su prisutna u 9 bolesnika (8,2 %). Prethodni kirurški zahvat zabilježen je u 91 bolesnika (82,7 %), među tim je bolesnicima zahvat na zadnjem kirurškom zahvatu bio resekcija u 28 bolesnika (25,5 %). Sistemska primjena kortikosteroida zabilježena je u 44 bolesnika (41,5 %).
U vrijeme primarne analize, ORR je u skupini koja je primala dabrafenib i trametinib pokazao statistički značajno poboljšanje u odnosu na karboplatin i vinkristin. Naknadno hijerarhijsko testiranje također je pokazalo statistički značajno poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti (engl.
Progression-Free Survival, PFS) u odnosu na kemoterapiju (tablica 6).
U vrijeme primarne analize, provedene nakon što su svi bolesnici završili najmanje 32 tjedna liječenja ili su ranije prekinuli, podaci o ukupnom preživljenju (engl. Overall Survival, OS) još su bili nezreli (jedan smrtni slučaj prijavljen je u skupini koja je primala kombinaciju karboplatina i vinkristina).
Tablica 6 Odgovor i preživljenje bez progresije bolesti na temelju neovisnog pregleda u pivotalnom ispitivanju G2201 (LGG kohorta, primarna analiza)
| Dabrafenib + Trametinib (D+T)N = 73 | Karboplatin + Vinkristin (C+V)N = 37 | |
| Najbolji ukupni odgovor | ||
| Potpuni odgovor (CR), n (%) | 2 (2,7) | 1 (2,7) |
| Djelomični odgovor (PR), n (%) | 32 (43,8) | 3 (8,1) |
| Stabilna bolest (SD), n (%) | 30 (41,1) | 15 (40,5) |
| Progresivna bolest (PD), n (%) | 8 (11,0) | 12 (32,4) |
| Nepoznato, n (%) | 1 (1,4) | 6 (16,2)1 |
| Ukupna stopa odgovora | ||
| ORR (CR+PR), (95 % CI) | 46,6 % (34,8 – 58,6 %) | 10,8 % (3,0 – 25,4 %) |
| Omjer izgleda2, p-vrijednost | 7,19 (2,3 – 22,4), p < 0,001 | |
| Razlika rizika | 35,8 % (20,6 – 51,0) | |
| Preživljenje bez progresije (PFS) | ||
| Medijan (mjeseci), (95 % CI) | 20,1 (12,8 – N P) | 7,4 (3,6 – 11,8) |
| Omjer hazarda (95 % CI), p-vrijednost | 0,31 (0,17 – 0,55), p < 0,001 | |
| NP=nije moguće procijeniti1 4 bolesnika randomiziranih na C+V izašlo je iz ispitivanja je prije primanja liječenja.2 Omjer izgleda (D+T naspram C+V) i 95 % CI su iz logističke regresije s liječenjem kao jedinom kovarijatom, tj. to su izgledi za promatranje odgovora u D+T kraku u usporedbi s izgledima za promatranje odgovora u C+V kraku.Omjer izgleda > 1 daje prednost D+T. | ||
U vrijeme završne analize (medijan trajanja praćenja: 39,0 mjeseci), ORR temeljen na neovisnom pregledu bio je 54,8 % u D+T kraku i 16,2 % u C+V kraku s omjerom izgleda od 6,26. Analiza je također potvrdila poboljšan PFS u odnosu na kemoterapiju na temelju neovisnog pregleda s procijenjenim smanjenjem rizika od progresije/smrti od 64 % (omjer hazarda 0,36). Medijan PFS-a bio je 24,9 mjeseci u D+T kraku i 7,2 mjeseca u C+V kraku. Nisu zabilježeni dodatni smrtni slučajevi ni u jednom kraku u vrijeme završne analize.
Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije na temelju neovisnog pregleda u pivotalnom ispitivanju G2201 (LGG kohorta, završna analiza)
D+T (n/N = 44/73) C+V (n/N = 26/37)
100%
80%
60%
Vjerojatnost (%)
40%
D+T (n/N = 44/73) C+V (n/N = 26/37)
20%
0%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
D+T
C+V
D+T C+V
Vrijeme (mjeseci)
| 73 | 66 | 62 | 57 | 48 | 44 | 39 | 38 | 34 | 27 | 20 | 14 | 10 | 5 | 5 | 3 | 3 | 0 |
| 37 | 21 | 16 | 12 | 8 | 6 | 6 | 6 | 5 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Pedijatrijski gliom visokog stupnja s pozitivnom BRAF mutacijom (WHO 3. i 4. stupanj)
U kohortu s gliomom visokog stupnja s jednim krakom, 41 bolesnik s relapsom ili refraktornim HGG-om bio je uključen i liječen dabrafenibom i trametinibom. Medijan dobi bio je 13,0 godina, s 5 bolesnika (12,2 %) u dobi od 12 mjeseci do < 6 godina, 10 bolesnika (24,4 %) u dobi od 6 do
< 12 godina i 26 bolesnika (63,4 %) u dobi od 12 do < 18 godina; 56 % bile su žene. Histološki stupanj pri početnoj dijagnozi bio je 4. stupanj u 20 bolesnika (48,8 %), 3. stupanj u 13 bolesnika (31,7 %), 2. stupanj u 4 bolesnika (9,8 %), 1. stupanj u 3 bolesnika (7,3 %) i nedostaje podatak za 1 bolesnika (2,4 %). Najčešće patologije bile su multiformni glioblastom (31,7 %), anaplastični pleomorfni ksantoastrocitom (14,6 %), nespecificirani HGG (9,8 %) i pleomorfni ksantoastrocitom (9,8 %). Prethodni kirurški zahvat zabilježen je u 40 bolesnika (97,6 %), među tim je bolesnicima zahvat na zadnjem kirurškom zahvatu bio resekcija u 24 bolesnika (58,5 %). Prethodna antineoplastična kemoterapija prijavljena je za 33 bolesnika (80,5 %). Prethodna radioterapija prijavljena je za 37 bolesnika (90,2 %). Sistemska primjena kortikosteroida tijekom liječenja u ispitivanju zabilježena je u 24 bolesnika (58,5 %).
U vrijeme završne analize (medijan trajanja praćenja: 45,2 mjeseca), ORR na temelju neovisnog pregleda bio je 56,1 % (23/41), (95 % CI: 39,7; 71,5): CR u 14 bolesnika (34,1 %) i PR u 9 bolesnika (22,0 %). Medijan trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) bio je 27,4 mjeseca (95 % CI: 9,2; NP).
Farmakokinetička svojstva dabrafeniba većinom su određena u odraslih bolesnika koji su koristili čvrstu formulaciju (kapsule). Farmakokinetika dabrafeniba nakon jednokratnog ili ponovljenog doziranja prilagođenog tjelesnoj težini također je procijenjena u 243 pedijatrijska bolesnika.
Populacijska farmakokinetička analiza obuhvatila je 61 bolesnika u dobi od 1 do < 6 godina,
77 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina i 105 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina. Klirens je bio usporediv s klirensom u odraslih bolesnika. Težina je identificirana kao značajna kovarijata klirensa dabrafeniba. Dob nije bila značajna dodatna kovarijata. Farmakokinetička izloženost dabrafenibu pri preporučenoj dozi prilagođenoj tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika bila je unutar raspona onih zabilježenih u odraslih.
Apsorpcija
Suspenzija tableta za oralnu suspenziju dabrafeniba brzo se apsorbirala s medijanom vremena za postizanje vršne koncentracije u plazmi od 1,5 sati nakon doze. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti kapsula dabrafeniba primijenjenog peroralno bila je 94,5 %. Očekuje se da će suspenzija imati 20 % manju bioraspoloživost. Na temelju podataka odraslih bolesnika s formulacijom kapsula, bilo je opaženo smanjenje izloženosti s ponovljenim doziranjem, vjerojatno kao posljedica indukcije vlastitog metabolizma. Srednja vrijednost omjera nakupljanja AUC dan 18/dan 1 bila je 0,73.
Izloženost dabrafenibu (Cmax i AUC) povećavala se proporcionalno dozi između 12 mg i 300 mg nakon primjene jednokratne doze, ali je povećanje bilo manje od proporcionalnog dozi nakon ponavljanog doziranja dvaput na dan.
U pivotalnom pedijatrijskom ispitivanju, geometrijska sredina (%CV) u stanju dinamičke ravnoteže
Cmax i AUC tau bila je 1330 ng/ml (93,5 %) i 4910 ng*hr/ml (54,0 %) u kohorti LGG odnosno 1520 ng/ml (65,9 %) i 4300 ng*hr/ml (44,7 %) u kohorti HGG.
Utjecaj hrane
Primjena suspenzije tableta za oralnu suspenziju u jednokratnoj dozi od 150 mg uz niskokaloričan obrok s niskim udjelom masti smanjila je bioraspoloživost (Cmax i AUC smanjeni za 35 %, odnosno 29 %) i odgodila apsorpciju dabrafeniba u usporedbi s primjenom natašte u ispitivanju na odraslim zdravim dobrovoljcima.
Distribucija
Dabrafenib se veže za ljudske proteine plazme i vezan je 99,7 %. Volumen distribucije u stanju
dinamičke ravnoteže nakon primjene intravenske mikrodoze u odraslih bio je 46 l. Biotransformacija
Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan s CYP2C8 i CYP3A4 kako bi nastao hidroksidabrafenib, koji se dalje oksidira putem CYP3A4 i stvara karboksidabrafenib. Karboksidabrafenib se može dekarboksilirati kroz neenzimatski proces pri čemu se stvara desmetildabrafenib. Karboksidabrafenib se izlučuje u žuč i urin. Desmetildabrafenib se također može stvarati u crijevima i reapsorbirati. CYP3A4 metabolizira desmetildabrafenib u oksidativne metabolite. Terminalno poluvrijeme hidroksidabrafeniba usporedivo je s ishodišnim spojem koji ima poluvrijeme od 10 sati, dok karboksi- i desmetil- metaboliti imaju duže poluvrijeme (21 do 22 sata). U pedijatrijskih bolesnika, srednje vrijednosti omjera AUC-a metabolita i ishodišnog spoja (%CV) nakon ponovljene primjene kapsula ili tableta za oralnu suspenziju bile su 0,64 (28 %), 15,6 (49 %) i 0,69
(62 %) za hidroksi, karboksi i dezmetildabrafenib, redom. Temeljeno na izloženosti, relativnoj potentnosti i farmakokinetičkim svojstvima, oba spoja, hidroksi- i desmetildabrafenib vjerojatno pridonose kliničkoj aktivnosti dabrafeniba, dok je za aktivnost karboksidabrafeniba malo vjerojatno da će biti značajna.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme dabrafeniba nakon intravenske primjene jednokratne mikrodoze u odraslih bolesnika je bilo 2,6 sati. Terminalno poluvrijeme dabrafeniba nakon jednokratne oralne doze formulacije tablete za oralnu suspenziju je iznosilo 11,5 sati (CV od 67,7 %) u odraslih zdravih dobrovoljaca u ispitivanju. Prividni klirens dabrafeniba u pedijatrijskih bolesnika (medijan tjelesne težine: 38,7 kg) bio je 11,8 l/h (CV od 49 %).
Nakon oralne doze, glavni put eliminacije dabrafeniba je metabolizam, posredovan s CYP3A4 i CYP2C8. Spojevi koji potječu od dabrafeniba su se primarno izlučivali u stolicu, 71 % oralne doze pronađeno je u stolici; 23 % doze pronađeno je u urinu samo u obliku metabolita.
Interakcije lijekova
Učinci drugih lijekova na dabrafenib
Dabrafenib je supstrat ljudskog P-glikoproteina (P-gp) i ljudskog BCRP-a in vitro. Međutim, ti prijenosnici imaju minimalan utjecaj na oralnu bioraspoloživost dabrafeniba i eliminaciju i rizik za klinički značajne interakcije između lijekova s inhibitorima P-gp-a ili BCRP-a je nizak. In vitro nije dokazano da su dabrafenib i njegova 3 glavna metabolita inhibitori P-gp-a.
Učinci dabrafeniba na druge lijekove
Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksidabrafenib, karboksidabrafenib i desmetildabrafenib, bili inhibitori ljudskih transportera organskih aniona 1 (OAT1) i OAT3 in vitro, a za dabrafenib i njegov desmetil-metabolit je utvrđeno da su inhibitori transportera organskih kationa 2 (OCT2)
in vitro, rizik od interakcije između lijekova s navedenim transporterima je minimalan na temelju
kliničke izloženosti dabrafenibu i njegovim metabolitima.
Posebne populacije bolesnika
Oštećenje funkcije jetre
Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika ukazala je na to da blago povišene razine bilirubina i/ili AST-a (temeljem klasifikacije Nacionalnog instituta za tumore [NCI]) ne utječu značajno na klirens dabrafeniba nakon peroralne primjene. Dodatno, blago oštećenje funkcije jetre definirano bilirubinom i AST-om nije imalo značajan učinak na plazmatske koncentracije metabolita dabrafeniba. Nisu dostupni podaci za bolesnike s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Kako su jetreni metabolizam i izlučivanje putem žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita, dabrafenib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika ukazala je na to da blago oštećenje funkcije bubrega ne utječe na klirens dabrafeniba nakon peroralne primjene. Iako su podaci za umjereno oštećenje funkcije bubrega ograničeni, oni mogu ukazivati da ne postoji klinički značajan učinak.
Podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dostupni (vidjeti dio 4.2).
Rasa
Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika nije pokazala značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između bolesnika azijskog podrijetla i bijelaca. Nema dovoljno podataka za procjenu potencijalnog utjecaja drugih rasa na farmakokinetiku dabrafeniba.
Spol
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza u odraslih i pedijatrijskih bolesnika, procijenjeni klirens dabrafeniba bio je nešto niži u bolesnica, ali se razlika nije smatrala klinički značajnom.
Farmaceutski podaci - Finlee 10 mg
Manitol (E 421)
Mikrokristalična celuloza (E 460) Krospovidon (E 1202)
Hipromeloza (E 464)
Acesulfamkalij (E 950) Magnezijev stearat (E 470b)
Umjetna aroma bobičastog voća (maltodekstrin, propilenglikol [E 1520], umjetne arome, trietilcitrat [E 1505], benzilni alkohol [E 1519])
Silicijev dioksid, koloidni bezvodni (E 551)
Tablete za oralnu suspenziju
2 godine. Suspenzija tableta
Primijeniti unutar 30 minuta od pripreme.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Neprozirna bijela bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim navojnim zatvaračem sigurnim za djecu i silika gelom za sušenje.
Jedna bočica sadrži 210 tableta za oralnu suspenziju i dva spremnika sredstva za sušenje od 2 g.
Bolesnike treba uputiti da sredstva za sušenje drže u bočici i da ih ne gutaju.
Pakiranja sadrže:
-
1 bočica (210 tableta za oralnu suspenziju) i 2 dozirne čašice.
-
2 bočice (420 tableta za oralnu suspenziju) i 2 dozirne čašice.
Svaka dozirna čašica je volumena 30 ml s graduiranim oznakama po 5 ml.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Priprema suspenzije tableta za oralnu suspenziju
-
Propisanu dozu Finlee tableta za oralnu suspenziju treba staviti u dozirnu čašicu koja sadrži približno 5 ml ili 10 ml negazirane pitke vode.
-
Količina negazirane pitke vode ovisi o propisanom broju tableta za oralnu suspenziju. Za dozu od 1 do 4 tablete za oralnu suspenziju koristite približno 5 ml vode; za dozu od 5 do 15 tableta za oralnu suspenziju koristite približno 10 ml vode.
-
Može potrajati 3 minute (ili više) da se tablete potpuno otope.
-
Sadržaj treba lagano promiješati s drškom čajne žličice od nehrđajućeg čelika i odmah zatim primijeniti.
-
Primijenite suspenziju ne kasnije od 30 minuta nakon pripreme (nakon što se tablete potpuno
otope). Ako je prošlo više od 30 minuta, nemojte koristiti suspenziju.
-
Nakon primjene pripremljene suspenzije, unutar dozirne čašice će biti ostataka tablete. Ostatak može biti teško vidljiv. Dodajte otprilike 5 ml negazirane pitke vode u praznu dozirnu čašicu i promiješajte drškom čajne žličice od nehrđajućeg čelika da ponovno suspendirate sve preostale čestice. Treba primijeniti cijeli sadržaj dozirne čašice.
Primjena uz korištenje cjevčice za hranjenje ili štrcaljke za usta
-
Nakon što je suspenzija pripremljena, izvucite svu suspenziju iz dozirne čašice u štrcaljku kompatibilnu s cjevčicom za hranjenje ili s oralnom primjenom.
-
Ako primjenjujete lijek putem cjevčice za hranjenje, isperite cijev negaziranom vodom za piće prije primjene, i primijenite suspenziju kroz cjevčicu za hranjenje prema uputama proizvođača te isperite cjevčicu za hranjenje s negaziranom pitkom vodom nakon primjene.
-
Ako primjenjujete putem štrcaljke za usta, stavite kraj štrcaljke za usta u usta tako da vrh dodiruje unutarnju stranu jednog obraza. Polako gurnite klip do kraja kako biste isporučili punu dozu.
Cjeloviti i ilustrirani skup uputa za primjenu nalazi se na kraju upute o lijeku „Upute za primjenu“. Zbrinjavanje
Dozirna čašica može se koristiti do 4 mjeseca nakon prve uporabe. Nakon 4 mjeseca dozirnu čašicu možete baciti u kućni otpad.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.