TEPEZZA 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TEPEZZA 500 mg
Lijek TEPEZZA indiciran je za liječenje umjerene do teške distireoidne orbitopatije (engl. Thyroid Eye Disease, TED) u odraslih.
Liječenje ovim lijekom mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju distireoidne orbitopatije. Lijek mora primijeniti zdravstveni radnik i to pod nadzorom liječnika s pristupom odgovarajućoj medicinskoj potpori za zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom.
Doziranje
Doziranje se temelji na stvarnoj tjelesnoj težini bolesnika. Preporučena doza je 10 mg/kg tjelesne težine za početnu dozu nakon čega slijedi 20 mg/kg tjelesne težine za dodatnih 7 doza primijenjenih intravenskom infuzijom jedanput svaka tri tjedna.
Za prve 2 infuzije razrijeđena otopina primjenjuje se kao intravenska infuzija tijekom najmanje
90 minuta. Ako je bolesnik dobro podnosi, infuzije od 3 do 8 mogu se primijeniti tijekom 60 minuta svaka tri tjedna (vidjeti „Način primjene”). Klinički odgovor očekuje se nakon 8 doza terapije.
Dodatne doze ne smiju se primijeniti ako se s ovim režimom liječenja ne postigne odgovor.
Preporučena premedikacija
Za bolesnike u kojih se tijekom prve dvije infuzije teprotumumaba pojave trenutačne reakcije preosjetljivosti ili reakcije povezane s infuzijom, preporučuje se premedikacija antihistaminikom, antipiretikom, kortikosteroidima i/ili primjena svih daljnjih infuzija pri smanjenoj brzini infuzije (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Općenito se ne očekuje značajan utjecaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku monoklonskih protutijela. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Općenito se ne očekuje značajan utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku monoklonskih protutijela. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Teprotumumab se ne smije primjenjivati u djece od rođenja do adolescencije prije završetka rasta zbog sigurnosnih razloga povezanih s mogućim smanjenjem koštane mase i smanjenjem porasta tjelesne težine (vidjeti dio 5.3).
Sigurnost i djelotvornost teprotumumaba u adolescenata mlađih od 18 godina, čiji je rast završio, nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
-
Ovaj se lijek mora primijeniti u obliku intravenske infuzije. Ne smije se primijeniti kao brza (push) ili bolus intravenska injekcija.
-
Prije infuzije:
-
prašak treba rekonstituirati vodom za injekcije.
-
rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti s 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijeva klorida za infuziju.
-
-
Lijek TEPEZZA ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima putem iste infuzijske linije.
-
U sklopu prve 2 infuzije razrijeđena otopina mora se primijeniti intravenski tijekom najmanje 90 minuta. Ako bolesnik to dobro podnosi, minimalno vrijeme za sljedeću infuziju može se skratiti na 60 minuta.
-
Ako bolesnik ne podnosi dobro infuziju u trajanju od 60 minuta, minimalno vrijeme za sljedeće
infuzije treba ostati 90 minuta, a brzinu infuzije treba smanjiti te se preporučuje premedikacija.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Reakcije povezane s infuzijom
Teprotumumab može uzrokovati reakcije na infuziju. Reakcije na infuziju prijavljene su u približno
4 % bolesnika liječenih teprotumumabom (vidjeti dio 4.8).
Reakcije na infuziju mogu se javiti tijekom bilo koje infuzije ili unutar 90 minuta nakon infuzije. Bolesnike treba pomno pratiti tijekom infuzije i 90 minuta nakon završetka infuzije.
Nakon razdoblja praćenja bolesnicima treba savjetovati da se jave zdravstvenom radniku u slučaju pojave simptoma reakcija povezanih s infuzijom, uključujući prolaznu hipertenziju, osjećaj vrućine, tahikardiju, dispneju, glavobolju, bol u abdomenu, bol u mišićima, palpitacije, osip, haptičke halucinacije, paralizu u snu, nazalnu kongestiju, urtikariju ili dijareju.
Na temelju težine reakcija povezanih s infuzijom, infuziju treba privremeno ili trajno prekinuti te provesti odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje. U bolesnika koji su imali reakciju na infuziju potrebno je razmotriti premedikaciju antihistaminikom, antipiretikom, kortikosteroidima i/ili primjenu svih daljnjih infuzija smanjenom brzinom infuzije.
Oštećenje sluha
Teprotumumab može uzrokovati teško oštećenje sluha, uključujući gubitak sluha koji u nekim slučajevima može biti trajan. Događaji povezani s oštećenjem sluha, uključujući gubitak sluha (prijavljeno kao gluhoća, neurosenzorna hipoakuzija, unilateralna gluhoća, disfunkcija Eustahijeve cijevi, patulozna Eustahijeva cijev, hiperakuzija, hipoakuzija, autofonija i tinitus te poremećaj bubnjića), opaženi su u kliničkim ispitivanjima teprotumumaba (13,8 %) i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).
Bolesnicima treba savjetovati da zdravstvenom radniku odmah prijave simptome promjene sluha.
U bolesnika s otprije postojećim oštećenjem sluha može doći do pogoršanja simptoma oštećenja sluha tijekom ili nakon završetka liječenja teprotumumabom. U tih bolesnika treba uzeti u obzir omjer koristi i rizika liječenja.
Prije početka liječenja (prva infuzija), tijekom liječenja (oko treće ili četvrte infuzije) i nakon završetka liječenja teprotumumabom potrebno je procijeniti sluh bolesnika s pomoću audiometra. Ako tijekom liječenja bolesnik ima subjektivne promjene sluha, prema potrebi se preporučuje provesti dodatne audiometrijske procjene. Preporučuje se pratiti promjene sluha u svih bolesnika do 6 mjeseci nakon završetka liječenja. U bolesnika koji razviju promjene sluha možda će, prema nahođenju liječnika, biti potrebno produljeno praćenje.
U bolesnika s gubitkom sluha koji zahtijeva intervenciju, ograničava njihovu sposobnost brige o samima sebi ili se smatra značajnim svakako treba razmotriti prekid primjene teprotumumaba.
Istodobne terapije
Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni teprotumumaba u bolesnika koji istovremeno primaju terapije za koje se zna da uzrokuju ototoksičnost (npr. aminoglikozidi, vankomicin, kemoterapijski lijekovi koji sadržavaju platinu, diuretici Henleyeve petlje) zbog mogućeg rizika od dodatnih učinaka na oštećenje sluha.
Nisu identificirane interakcije između teprotumumaba i lijekova za koje se zna da izazivaju spazme mišića (npr. antitiroidni lijekovi, fluorokinoloni, statini) (vidjeti dio 4.5).
Hiperglikemija
U bolesnika liječenih teprotumumabom može se javiti hiperglikemija. Događaji povezani s hiperglikemijom obuhvaćaju povišenu glukozu u krvi, dijabetes melitus, poremećenu toleranciju glukoze i povišen glikozilirani hemoglobin. U dvostruko slijepim ispitivanjima TED-a, 13,2 % bolesnika (od kojih je 80 % imalo otprije postojeći predijabetes ili otprije postojeći dijabetes melitus) imalo je hiperglikemiju ili događaje povezane s hiperglikemijom. Jedan je bolesnik razvio dijabetičku ketoacidozu. Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s predijabetesom i dijabetesom opaženi su i slučajevi hiperosmolarnog hiperglikemijskog stanja (vidjeti dio 4.8).
Ako je potrebno, hiperglikemiju i povezane događaje treba liječiti lijekovima za kontrolu glikemije. U bolesnika je prije infuzije potrebno provjeriti je li razina glukoze u krvi povišena i ima li simptoma hiperglikemije te bolesnike treba pratiti tijekom liječenja teprotumumabom. U bolesnika s hiperglikemijom ili otprije postojećim dijabetesom potrebno je provoditi odgovarajuću kontrolu glikemije prije i tijekom primanja teprotumumaba (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pratiti glukozu u krvi još 6 mjeseci nakon završetka liječenja teprotumumabom.
Egzacerbacija postojeće upalne bolesti crijeva (IBD)
Teprotumumab može uzrokovati egzacerbaciju otprije postojeće upalne bolesti crijeva (engl. inflammatory bowel disease, IBD). Bolesnike s IBD-om treba pratiti kako bi se uočili znakovi pogoršanja bolesti. Ako se sumnja na egzacerbaciju IBD-a, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Bolesnici s otprije postojećom upalnom bolesti crijeva su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).
Kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još
najmanje 6 mjeseci nakon zadnje primjene teprotumumaba (vidjeti dio 4.6). Dodatne mjere opreza pri primjeni
Bolesnicima treba savjetovati da prestanu pušiti i da izbjegavaju zvukove visokog intenziteta tijekom liječenja teprotumumabom. Nadalje, prije i tijekom primanja teprotumumaba potrebno je na odgovarajući način kontrolirati krvni tlak.
Edukacijski materijali
Svi liječnici koji namjeravaju propisivati lijek TEPEZZA moraju dobiti edukacijski materijal za zdravstvene radnike i upoznati se s njegovim sadržajem. Liječnici moraju s bolesnicima razgovarati o koristima i rizicima ovog lijeka i dati im vodič za bolesnika. Bolesnike treba uputiti da zatraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju pojave znakova ili simptoma oštećenja sluha tijekom liječenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i trebaju se odmah javiti nadležnom liječniku ako zatrudne.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži 1,05 mg polisorbata 20 u 10,5 ml rekonstituirane otopine. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Budući da se teprotumumab uklanja iz cirkulacije proteolitičkim katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije s drugim lijekovima.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (metode koje rezultiraju stopom trudnoće nižom od 1 %) prije početka liječenja, tijekom liječenja i još 6 mjeseci nakon zadnje primjene teprotumumaba.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni teprotumumaba u trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Na temelju mehanizama djelovanja kojima se inhibira receptor inzulinu sličnog faktora rasta-1 (engl. insulin like growth factor-1 receptor, IGF-1R) i teratogenih učinaka opaženih u razvojnim ispitivanjima na životinjama, teprotumumab može uzrokovati kongenitalne malformacije poput usporenog fetalnog rasta i razvojnih anomalija kada se primjenjuje tijekom trudnoće (vidjeti dio 5.3). Stoga je lijek TEPEZZA kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
U bolesnica koje zatrudne tijekom primjene lijeka TEPEZZA, terapiju treba prekinuti i bolesnicu treba
uputiti u moguće rizike za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se teprotumumab u majčino mlijeko. Teprotumumab je izazvao razvojnu toksičnost u životinja (vidjeti dio 5.3). Stoga se, kao mjera predostrožnosti, teprotumumab ne bi smio primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja kojima se procjenjuje učinak teprotumumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke u pogledu plodnosti (vidjeti dio 5.3). Među ispitanicama reproduktivne dobi su tijekom kliničkih ispitivanja prijavljeni menstrualni poremećaji (amenoreja, dismenoreja, obilno menstrualno krvarenje, hipomenoreja, neredovita menstruacija) (vidjeti dio 4.8).
TEPEZZA malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod primjene teprotumumaba prijavljeni su umor i glavobolje (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su spazmi mišića (27,6 %), dijareja (14,5 %), alopecija (13,2 %), hiperglikemija (13,2 %), umor (12,5 %), mučnina (10,5 %) i glavobolja (10,5 %).
Najvažnije prijavljene ozbiljne nuspojave su dijabetička ketoacidoza (0,7 %), provodna gluhoća
(0,7 %), gluhoća (1,3 %), unilateralna gluhoća (0,7 %), dijareja (0,7 %), reakcije povezane s infuzijom (0,7 %), dijabetes melitus (2,6 %) i upalna bolest crijeva (0,7 %) (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i proizašle iz spontanih prijava navedene su u tablici 1 u nastavku. Učestalost nuspojava temelji se na 4 placebom kontrolirana ispitivanja u kojima je sudjelovalo 285 bolesnika (teprotumumab = 152 bolesnika; placebo = 133 bolesnika). Medijan izloženosti bolesnika teprotumumabu bio je 148 dana. Učestalosti nuspojava iz kliničkih ispitivanja temelje se na učestalosti štetnih događaja svih uzroka, pri čemu udio događaja koji se pripisuje određenoj nuspojavi može imati druge uzroke osim lijeka, kao što su bolest, druga liječenja ili nepovezani uzroci.
Nuspojave su navedene na temelju MedDRA klasifikacije organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućem stupnju ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često(> 1/10) | Često(> 1/100 i < 1/10) | Manje često(> 1/1000 i< 1/100) | Rijetko (> 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato / ne može se procijeniti iz dostupnih podataka |
| Infekcije i infestacije | bolest COVID-19 | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | dijabetes melitus1, hiperglikemija1, povišena glukoza u krvi1,povišen glikozilirani hemoglobin1, poremećena tolerancija glukoze1 | dijabetička ketoacidoza1 | hiperosmolarno hiperglikemijsko stanje1,2 | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | disgeuzija | |||
| Poremećaji uhai labirinta | gluhoća, hipoakuzija, neurosenzorna hipoakuzija, autofonija, disfunkcija Eustahijeve cijevi, patulozna Eustahijeva cijev, nelagoda u uhu, tinitus | provodna gluhoća, unilateralna gluhoća, hiperakuzija, poremećaj bubnjića | |||
| Poremećaji probavnog sustava | dijareja, mučnina | upalna bolest crijeva1 | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | suha koža, poremećaj ležišta nokta, promjena boje nokta, onihoklazija, madaroza | urasli nokat |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često(> 1/10) | Često(> 1/100 i < 1/10) | Manje često(> 1/1000 i< 1/100) | Rijetko (> 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato / ne može se procijeniti iz dostupnih podataka |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | spazmi mišića | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | amenoreja, hipomenoreja, dismenoreja, neredovita menstruacija, obilno menstrualno krvarenje | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | ||||
| Pretrage | smanjena težina | ||||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | reakcije povezane s infuzijom1 |
1 U nastavku pogledajte opis odabranih nuspojava
2 Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet – učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka
Opis odabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom opažene su u 3,9 % bolesnika liječenih teprotumumabom i sve su bile blagog ili umjerenog intenziteta i prolazne te su uspješno zbrinute antihistaminicima i/ili kortikosteroidima, prema potrebi. Radnje koje treba poduzeti u slučaju reakcija povezanih s infuzijom vidjeti u dijelovima 4.2 i 4.4.
Oštećenje sluha
U kliničkim ispitivanjima oštećenje sluha obuhvaća gubitak sluha [hipoakuzija (5,3 %), tinitus (3,3 %), gluhoća (1,3 %), neurosenzorna hipoakuzija (1,3 %) i unilateralna gluhoća (0,7 %), disfunkcija Eustahijeve cijevi (1,3 %), patulozna Eustahijeva cijev (1,3 %), autofonija (1,3 %), hiperakuzija (0,7 %) i poremećaj bubnjića (0,7 %)]. Jedan je bolesnik (0,7 %) s otprije postojećim oštećenjem sluha prijavio događaj neurosenzorne hipoakuzije što je dovelo do prekida primjene teprotumumaba. Nadalje, jedan je bolesnik (0,7 %) s otprije postojećim oštećenjem sluha prijavio ozbiljan događaj provodne gluhoće što je također dovelo do prekida primjene teprotumumaba. Za kliničko zbrinjavanje oštećenja sluha vidjeti dio 4.4.
Hiperglikemija
U kliničkim ispitivanjima su hiperglikemija (5,3 %) i događaji povezani s hiperglikemijom, uključujući povišenu glukozu u krvi (3,3 %), dijabetes melitus (2,6 %), poremećenu toleranciju glukoze (1,3 %), povišen glikozilirani hemoglobin (2,0 %), bili blagog ili umjerenog intenziteta i zbrinuti prema potrebi liječenjem radi kontrole glikemije. Jedan događaj dijabetičke ketoacidoze (0,7 %) prijavljen je u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji je primio jednokratnu dozu teprotumumaba. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hiperosmolarnog hiperglikemijskog stanja. Događaji dijabetesa melitusa, dijabetičke ketoacidoze i hiperosmolarnog hiperglikemijskog stanja pojavili su se u bolesnika s otprije postojećim dijabetesom ili otprije postojećim predijabetesom te drugim komorbiditetima. Bolesnici s dijabetesom ili predijabetesom na početku liječenja mogu imati pojačane hiperglikemijske epizode jer su inzulin i receptori IGF-1
homologni te dijele iste nizvodne signalne putove. Preporuke za zbrinjavanje hiperglikemije navedene su u dijelu 4.4.
Upalna bolest crijeva (IBD)
U ispitivanju TED01RV, jedan ispitanik liječen teprotumumabom, koji je imao otprije postojeću upalnu bolest crijeva, imao je tešku dijareju. Ta ozbiljna nuspojava (0,7 %) dovela je do prekida liječenja, vidjeti dio 4.4.
Alopecija i madaroza
U kliničkim ispitivanjima, u 13,2 % bolesnika liječenih teprotumumabom pojavila se alopecija, a u njih 2,0 % madaroza. Većina slučajeva bila je blaga. U bolesnika može doći do trajnog gubitka kose nakon završetka liječenja teprotumumabom.
Spazmi mišića
U kliničkim ispitivanjima, spazmi mišića bili su najčešće prijavljivani štetni događaji i pojavljivali su se u 27,6 % bolesnika. Neki od tih događaja pojavili su se više od 4 mjeseca nakon posljednje infuzije i trajali dulje od 3 mjeseca. Većina događaja bila je blaga, prolazna, samoograničavajuća te se mogla zbrinuti bez potrebe za prekidanjem liječenja teprotumumabom.
Onihoklaza
U kliničkim ispitivanjima, onihoklaza je prijavljena u 2,0 % bolesnika, a neki od tih događaja trajali su
i dulje od 3 mjeseca.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - TEPEZZA 500 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG13 Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja teprotumumaba u bolesnika s TED-om nije u potpunosti karakteriziran.
Teprotumumab se veže na IGF-1R i blokira njegovu aktivaciju i signaliziranje.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost teprotumumaba procijenjene su u 287 bolesnika s distireoidnom orbitopatijom u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J i HZNP-TEP-403).
U svim su ispitivanjima bolesnici primili teprotumumab intravenskom infuzijom u početnoj dozi od
10 mg/kg nakon čega su slijedile infuzije u dozi od 20 mg/kg svaka 3 tjedna za ukupno 8 infuzija.
Bolesnici su trebali biti eutiroidni ili imati razine tiroksina i slobodnog trijodtironina manje od 50 %
iznad ili ispod normalnih granica. Bolesnici s optičkom neuropatijom su bili isključeni iz ispitivanja.
Nije bilo dopušteno uključenje u ispitivanja bolesnicima koji su primili imunosupresivnu terapiju
(uključujući rituksimab, tocilizumab ili bilo koji drugi nesteroidni imunosupresivni lijek unutar
3 mjeseca prije probira) kao i onima koji su uzimali oralne ili intravenske steroide unutar 4 tjedna prije probira. Nadalje, bili su isključeni i bolesnici koji su bili podvrgnuti zračenju orbita ili bilo kojem kirurškom liječenju distireoidne orbitopatije.
Aktivna distireoidna orbitopatija
U ispitivanja TED01RV, OPTIC i OPTIC-J uključeno je 225 bolesnika u dobi od 18 godina i starijih s aktivnom distireoidnom orbitopatijom (111 bolesnika randomizirano je za primanje teprotumumaba, a 114 za primanje placeba).
Bolesnici s aktivnom distireoidnom orbitopatijom imali su srednju vrijednost vremena od postavljanja dijagnoze TED-a od 5,74 mjeseci, srednju vrijednost proptoze za ispitivano oko od 22,52 mm i srednju vrijednost rezultata kliničke aktivnosti (engl. clinical activity score, CAS) za ispitivano oko od 5,0.
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji za ispitivanja TED01RV, OPTIC i OPTIC-J bile su: medijan dobi od 52,0 godine (raspon: od 20 do 79); 14,2 % bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih; 72,4 % žena; 76,0 % nepušača.
Primarna mjera ishoda u fazi II ispitivanja TED01RV bila je ukupna stopa ispitanika s odgovorom na liječenje koja se definira kao postotak ispitanika koji su imali smanjenje CAS-a od ≥ 2 boda i smanjenje proptoze od ≥ 2 mm od početne vrijednosti u ispitivanom oku, pod uvjetom da nema odgovarajućeg pogoršanja (povećanje CAS-a od ≥ 2 boda ili povećanje proptoze za ≥ 2 mm u suprotnom oku) u 24. tjednu.
Rezultati za djelotvornost u ispitivanju TED01RV sažeti su u tablici 2.
Tablica 2. Pregled parametara djelotvornosti u ispitivanju TED01RV u 24. tjednu (ITT populacija)
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 45) | Razlika u liječenju(95 % CI) | p-vrijednost | |
| Primarna mjera ishoda | ||||
| Ukupna stopa ispitanika s odgovorom na liječenje, % | 69,0 | 20,0 | 48,9(30,2; 67,6) | < 0,001a |
| Sekundarne mjere ishodab | ||||
| Proptoza u ispitivanju (mm), LS srednja vrijednost | -2,95 | -0,30 | -2,65(-3,38; -1,92) | < 0,001 |
| CAS u ispitivanom oku, LS srednja vrijednost | -4,04 | -2,49 | -1,55(-2,17; -0,94) | < 0,001 |
| Promjena od početne vrijednosti u funkcioniranju vida prema upitniku GO-QoL, LS srednja vrijednost | 24,31 | 9,70 | 14,61(4,37; 24,84) | 0,006 |
CAS = rezultat kliničke aktivnosti; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; ITT (engl. intent-to-
treat) = namijenjena za liječenje; GO-QoL (engl. Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life) = ljestvica kvalitete života kod Gravesove oftalmopatije; LS (engl. least squares) = dobivena metodom najmanjih kvadrata
Napomena: prikazani rezultati odnose se na ispitivano oko za ukupnu stopu ispitanika s odgovorom na liječenje i promjenu
od početne vrijednosti za proptozu.
a p-vrijednost dobivena je iz modela logističke regresije s liječenjem i statusom pušenja kao kovarijatom. Omjer izgleda teprotumumaba naspram placeba bio je 8,86 (95 % CI [3,29; 23,83]).
b Za sekundarne mjere ishoda rezultati analize dobiveni su iz mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima (engl. mixed model for repeated measures, MMRM) s nestrukturiranom matricom kovarijance u kojoj su se kao fiksni učinci upotrebljavali liječenje, status pušenja, početna vrijednost, posjet, interakcija između liječenja i posjeta te interakcija između posjeta i početne vrijednosti. Promjena od početne vrijednosti nula imputirana je na prvom posjetu za početak ispitivanja za bolesnike bez procjene nakon početka ispitivanja.
Napomena: za varijable analize GO-QoL, transformiran rezultat zbroj je rezultata iz pojedinačnih pitanja prema ljestvici od 0 (najlošije zdravlje) do 100 (najbolje zdravlje).
Nakon 48 tjedana bez liječenja, 14 od 29 ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze (48,3 %) u skupini koja je primala teprotumumab zadržalo je status ispitanika s odgovorom na liječenje, a 11 od 29 (37,9 %) imalo je relaps. Relaps se definira kao povećanje proptoze ≥ 2 mm u ispitivanom oku od
24. tjedna.
Primarna mjera ishoda u fazi III ispitivanja OPTIC i OPTIC-J bila je stopa ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze u 24. tjednu (definira se kao udio bolesnika sa smanjenjem proptoze u ispitivanom oku od ≥ 2 mm u odnosu na početnu vrijednost, bez pogoršanja proptoze (povećanje od ≥ 2 mm) u suprotnom oku).
Rezultati djelotvornosti ispitivanja OPTIC i OPTIC-J sažeti su u tablici 3 odnosno 4.
Tablica 3. Pregled parametara djelotvornosti u ispitivanju OPTIC u 24. tjednu (ITT populacija)
| Teprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Razlika u liječenju(95 % CI) | p-vrijednost | |
| Primarna mjera ishoda | ||||
| Stopa ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze, % | 82,9 | 9,5 | 73,5(58,9; 88,0) | < 0,001a |
| Sekundarne mjere ishoda | ||||
| Ukupna stopa ispitanika s odgovorom na liječenje, % | 78,0 | 7,1 | 70,8(55,9; 85,8) | < 0,001a |
| Stopa ispitanika s odgovorom prema CAS-u, % | 58,5 | 21,4 | 36,0(17,4; 54,7) | < 0,001a |
| Promjena u proptozi (mm) od početne vrijednosti u24. tjednu, LS srednja vrijednost | -2,82 | -0,54 | -2,28(-2,77; -1,80) | < 0,001b |
| Stopa ispitanika s odgovorom na liječenje diplopije, %c | 67,9 | 28,6 | 39,3(15,6; 63,0) | < 0,001a |
| Promjena od početne vrijednosti u funkcioniranju vida prema upitnikuGO-QoL, LSsrednja vrijednost | 15,40 | 2,86 | 12,54(3,14; 21,94) | 0,010b |
| Teprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Razlika u liječenju(95 % CI) | p-vrijednost | |
| Promjena od početne vrijednosti u izgledu prema upitnikuGO-QoL, LSsrednja vrijednost | 18,84 | 0,37 | 18,47(9,95; 27,00) | < 0,001b |
CAS = rezultat kliničke aktivnosti; CI = interval pouzdanosti; GO-QoL = ljestvica kvalitete života kod Gravesove oftalmopatije; ITT = namijenjena za liječenje; LS = dobivena metodom najmanjih kvadrata
Napomena: prikazani rezultati odnose se na ispitivano oko za stopu ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze, ukupnu stopu ispitanika s odgovorom na liječenje, stopu ispitanika s odgovorom prema CAS-u i stopu ispitanika s odgovorom na liječenje diplopije.
Ukupna stopa ispitanika s odgovorom na liječenje = ukupan broj ispitanika s odgovorom na liječenje definira se kao broj ispitanika koji su postigli smanjenje CAS-a za ≥ 2 boda i smanjenje proptoze od početne vrijednosti za ≥ 2 mm, pod uvjetom da nema odgovarajućeg pogoršanja (povećanje od ≥ 2 boda/mm) CAS-a ili proptoze za suprotno oko u 24. tjednu.
Stopa ispitanika s odgovorom prema CAS-u = ispitanici s odgovorom prema CAS-u definiraju se kao ispitanici koji su postigli smanjenje CAS-a od 0 ili 1 u 24. tjednu.
Stopa ispitanika s odgovorom na liječenje diplopije = ispitanici s odgovorom na liječenje diplopije definiraju se kao ispitanici koji su postigli smanjenje diplopije od ≥ 1 stupanj u ispitivanom oku bez pogoršanja za najmanje jedan stupanj u suprotnom oku u 24. tjednu.
a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test stratificiran prema statusu upotrebe duhana (pušač naspram nepušača).
b Rezultati dobiveni iz mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima (MMRM) s nestrukturiranom matricom kovarijance uključujući početnu vrijednost, status upotrebe duhana, liječenu skupinu, posjet, interakciju između posjeta i liječenja te interakciju između posjeta i početne vrijednosti. Promjena od početne vrijednosti 0 imputirana je na prvom posjetu nakon početka ispitivanja za bolesnike bez ikakve vrijednosti nakon početka ispitivanja.
c Procijenjeno na temelju samo onih koji su imali diplopiju na početku ispitivanja.
Od 34 ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze u 24. tjednu, 10 (29,4 %) ih je imalo relaps tijekom 48-tjednog praćenja bez liječenja. Među 21 ispitanikom koji su imali procjene u 72. tjednu njih 19 (90,5 %) zadržalo je status ispitanika s odgovorom na liječenje.
Tablica 4. Pregled parametara djelotvornosti u ispitivanju OPTIC-J u 24. tjednu (ITT populacija)
| Teprotumumab (N = 27) | Placebo (N = 27) | Razlika u liječenju(95 % CI) | p-vrijednost | |
| Primarna mjera ishoda | ||||
| Stopa ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze, % | 88,9 | 11,1 | 77,8(60,7; 94,8) | < 0,0001a |
| Sekundarne mjere ishoda | ||||
| Ukupna stopa ispitanika s odgovorom na liječenje, % | 77,8 | 3,7 | 74,1(56,9; 91,3) | < 0,0001a |
| Stopa ispitanika s odgovorom prema CAS-u, % | 59,3 | 22,2 | 37,0(12,5; 61,6) | 0,0031a |
| Promjena proptoze u odnosu na početnu vrijednost, LS srednja vrijednost | -2,36 | -0,37 | -1,99(-2,75; -1,22) | < 0,0001b |
CAS = rezultat kliničke aktivnosti; CI = interval pouzdanosti; ITT = namijenjena za liječenje; LS = dobivena metodom najmanjih kvadrata
Napomena: prikazani rezultati odnose se na ispitivano oko za stopu ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze, ukupnu
stopu ispitanika s odgovorom na liječenje i stopu ispitanika s odgovorom prema CAS-u.
Ukupna stopa ispitanika s odgovorom na liječenje = ukupan broj ispitanika s odgovorom na liječenje definira se kao broj ispitanika koji su postigli smanjenje CAS-a za ≥ 2 boda i smanjenje proptoze od početne vrijednosti za ≥ 2 mm, pod uvjetom da nema odgovarajućeg pogoršanja (povećanje od ≥ 2 boda/mm) CAS-a ili proptoze za suprotno oko u 24. tjednu.
Stopa ispitanika s odgovorom prema CAS-u = ispitanici s odgovorom prema CAS-u definiraju se kao ispitanici koji su postigli smanjenje CAS-a od 0 ili 1 u 24. tjednu.
a p-vrijednost procijenjena je prema Cochran-Mantel-Haenszel testu prilagođenom za faktor stratifikacije randomizacije
(status upotrebe duhana).
b p-vrijednost dobivena je iz analize mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima s nestrukturiranom matricom varijance-kovarijance koja uključuje promjenu od početne vrijednosti kao zavisnu varijablu i sljedeće kovarijate: početnu vrijednost, liječenu skupinu, status upotrebe duhana, posjet, interakciju između posjeta i liječenja te interakciju između posjeta i početne vrijednosti.
Kronična distireoidna orbitopatija
U fazu IV ispitivanja (HZNP-TEP-403) uključena su 62 bolesnika s kroničnom distireoidnom orbitopatijom (42 bolesnika su bila randomizirana za primanje teprotumumaba, a 20 za primanje placeba). Bolesnici s kroničnom distireoidnom orbitopatijom imali su srednju vrijednost vremena od postavljanja dijagnoze TED-a od 5,18 godina, srednju vrijednost proptoze za ispitivano oko od 24,40 mm i srednju vrijednost rezultata kliničke aktivnosti (CAS) za ispitivano oko od 0,4. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u populaciji ispitanika bile su: medijan dobi
49 godina (raspon: od 18 do 75); 85,5 % bolesnika mlađih od 65 godina, 14,5 % bolesnika od 65 godina ili starijih; 80,6 % ženskog spola i 87,1 % nepušači.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju HZNP-TEP-403 bila je srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za proptozu u 24. tjednu u ispitivanom oku. Prva sekundarna mjera ishoda bila je stopa ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze što se definira kao postotak ispitanika sa smanjenjem proptoze ispitivanog oka od ≥ 2 mm u odnosu na početnu vrijednost, bez pogoršanja (povećanje od
≥ 2 mm) proptoze u suprotnom oku u 24. tjednu.
Rezultati za djelotvornost u ispitivanju HZNP-TEP-403 sažeti su u tablici 5.
Tablica 5. Pregled parametara djelotvornosti u ispitivanju HZNP-TEP-403 u 24. tjednu (ITT populacija)
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 20) | Razlika u liječenju(95 % CI) | p-vrijednost | |
| Primarna mjera ishoda | ||||
| Promjena u proptozi odpočetne vrijednosti u24. tjednu, LS srednja vrijednost | -2,41 | -0,92 | -1,48(-2,28; -0,69) | 0,0004a |
| Sekundarna mjera ishoda | ||||
| Stopa ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze, % | 61,9 | 25,0 | 36,9(5,4; 59,2) | 0,0134b |
| Promjena od početne vrijednosti u funkcioniranju vida prema upitnikuGO-QoL, LS srednja vrijednost | 8,73 | 2,41 | 6,31(0,57; 12,06) | 0,0318a |
CI = interval pouzdanosti; GO-QoL = ljestvica kvalitete života kod Gravesove oftalmopatije; ITT = namijenjena za liječenje;
LS = dobivena metodom najmanjih kvadrata
Napomena: za stope ispitanika s odgovorom na liječenje smatralo se da ispitanik koji nije došao na procjenu u 24. tjednu nije
odgovorio na liječenje.
Napomena: prikazani rezultati odnose se na ispitivano oko za promjenu proptoze u 24. tjednu u odnosu na početnu
vrijednosti i stopu ispitanika s odgovorom na liječenje proptoze.
s p-vrijednost dobivena je iz analize mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima s nestrukturiranom matricom
varijance-kovarijance koja uključuje promjenu od početne vrijednosti kao zavisnu varijablu i sljedeće kovarijate: početnu vrijednost, liječenu skupinu, posjet, interakciju između posjeta i liječenja te interakciju između posjeta i početne vrijednosti. b p-vrijednost dobivena je iz Fisherova egzaktnog testa. Placebo je bio referentna skupina za analizu.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TEPEZZA u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje distireoidne orbitopatije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Imunogenost
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju (OPTIC) gdje se teprotumumab primjenjivao intravenski tijekom 24 tjedna ispitanicima s aktivnim TED-om, 4.9 % (2 od 41) ispitanika bilo je pozitivno na vezujuća protutijela na lijek na posjetima nakon početka ispitivanja. Nije bilo jasnog utjecaja protutijela na lijek na djelotvornost, sigurnost ili farmakokinetiku.
Farmakokinetika teprotumumaba opisana je populacijskim farmakokinetičkim modelom s dva odjeljka. Na temelju podataka od 10 zdravih ispitanika kojima je primijenjena jednokratna doza intravenski (doza od 1500 mg) i 176 bolesnika s TED-om (prva infuzija u dozi od 10 mg/kg nakon čega slijedi 7 ponovljenih doza od 20 mg/kg svaka tri tjedna), teprotumumab slijedi farmakokinetiku proporcionalnu dozi. Nakon preporučenog režima doziranja (prva infuzija u dozi od 10 mg/kg nakon čega slijedi 7 ponovljenih doza od 20 mg/kg svaka tri tjedna), srednja (± SD) procjena vrijednosti AUCss, vršne vrijednosti Cmax,ss i najniže koncentracije Cmin,ss teprotumumaba bila je 139
(± 27) mg×hr/ml, 675 (± 147) μg/ml odnosno 159 (± 38) μg/ml.
Distribucija
Nakon preporučenog režima doziranja teprotumumaba, srednja vrijednost (± SD) volumena distribucije teprotumumaba procijenjena populacijskom farmakokinetikom bila je 6,76 (± 1,17) l.
Biotransformacija
Metabolizam teprotumumaba nije u potpunosti karakteriziran. Međutim, očekuje se da će se teprotumumab metabolizirati putem proteolize.
Eliminacija
Nakon preporučenog režima doziranja teprotumumaba, srednja vrijednost (± SD) klirensa teprotumumaba procijenjena populacijskom farmakokinetikom bila je 0,27 (± 0,07) l/dan, a poluvijeka eliminacije 22 (± 4) dana.
Posebne populacije
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici teprotumumaba nakon primjene teprotumumaba na temelju bolesnikove dobi (18 – 80 godina), spola, etničke pripadnosti, funkcije bubrega, razina bilirubina, razina aspartat aminotransferaze (AST) ili razina alanin aminotransferaze (ALT). Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i bubrega (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - TEPEZZA 500 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Liofilizirani prašak u neotvorenoj bočici
4 godine
Rekonstituirana i razrijeđena otopina za infuziju
Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine u bočici prije primjene dokazana je do 4 sata na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C) ili do 48 sati u uvjetima čuvanja na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine u vrećici za infuziju prije primjene dokazana je za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i nakon toga 24 sata u uvjetima čuvanja na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C).
S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne primjeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni prije uporabe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duži od
24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razrjeđivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ako je razrijeđena otopina čuvana u hladnjaku prije primjene, treba je ostaviti na sobnoj temperaturi prije infuzije.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 20 ml od prozirnog stakla tipa I sa sivim čepom (klorbutilna guma obložena flurotec
slojem), aluminijskim prstenom i polipropilenskom mat crvenom flip-off kapicom. Jedna kutija sadrži 1 bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Lijek TEPEZZA treba pripremiti zdravstveni radnik primjenjujući aseptičku tehniku kako bi se
osigurala sterilnost pripremljene otopine.
Nakon rekonstitucije teprotumumab je gotovo bezbojna ili smećkasta, bistra do opalescentna otopina bez stranih krutih čestica. Pripremljenu otopinu potrebno je prije primjene provjeriti na eventualnu prisutnost krutih čestica i promjenu boje. Bočicu treba baciti ako su prisutne krute čestice ili ako se primijeti promjena boje. Stabilnost nakon rekonstitucije pogledajte u dijelu 6.3.
Priprema lijeka prije primjene
-
korak: izračunajte dozu (mg) i odredite broj bočica potrebnih za dozu od 10 ili 20 mg/kg na temelju
bolesnikove težine. Jedna bočica sadrži 500 mg teprotumumaba.
-
korak: koristeći se odgovarajućom antiseptičkom tehnikom rekonstituirajte svaku bočicu s 10 ml vode za injekcije. Pobrinite se da mlaz otapala nije usmjeren na liofilizirani prašak koji nalikuje na kolačić. Nemojte tresti već lagano vrtite otopinu okretanjem bočice dok se liofilizirani prašak ne otopi. Rekonstituirana otopina ima ukupan volumen od 10,5 ml. Izvucite 10,5 ml rekonstituirane otopine kako biste dobili 500 mg. Nakon rekonstitucije konačna koncentracija je 47,6 mg/ml.
-
korak: prije infuzije rekonstituirana otopina mora se dodatno razrijediti u 9 mg/ml (0,9 %) otopini natrijeva klorida za infuziju. Kako biste pripremili razrijeđenu otopinu, upotrijebite vrećice za infuziju od 100 ml za dozu manju od 1800 mg i vrećice za infuziju od 250 ml za dozu jednaku ili veću od 1800 mg. Kako biste održali stalan volumen u vrećici za infuziju, trebate upotrijebiti sterilnu štrcaljku i iglu za uklanjanje izračunatog volumena ekvivalentnog količini rekonstituirane otopine koju treba staviti u vrećicu za infuziju. Volumen izvučene otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) mora se baciti.
-
korak: izvucite potreban volumen iz rekonstituirane(ih) bočica(e) na temelju bolesnikove težine (u kg) i prenesite u vrećicu za infuziju u kojoj se nalazi 9 mg/ml (0,9 %) otopina natrijeva klorida za infuziju. Izmiješajte razrijeđenu otopinu blagim preokretanjem. Nemojte tresti. Ako je razrijeđena
otopina čuvana u hladnjaku prije primjene, treba je ostaviti da postigne sobnu temperaturu prije infuzije. Potrebno je voditi računa o tome da pripremljena otopina ostane sterilna.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Nisu opažene inkompatibilnosti između teprotumumaba i vrećica te kompleta za intravensku primjenu koji sadrže polietilen (PE), poli(vinilklorid) (PVC), poliuretan (PUR) ili poliolefin (PO).