TRUQAP 160 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TRUQAP 160 mg
TRUQAP je u kombinaciji s fulvestrantom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenski receptor (ER) i negativnim na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) te s jednom ili više promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN, nakon recidiva ili progresije bolesti tijekom ili nakon protokola temeljenog na endokrinoj terapiji (vidjeti dio 5.1).
Kod žena u predmenopauzi ili perimenopauzi TRUQAP plus fulvestrant treba primjenjivati u kombinaciji s agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).
Kod muškaraca treba razmotriti primjenu agonista LHRH-a u skladu s važećim standardima kliničke prakse.
Liječenje lijekom TRUQAP mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.
Odabir bolesnika s uznapredovalim ER-pozitivnim, HER2-negativnim rakom dojke za liječenje lijekom TRUQAP treba se temeljiti na prisutnosti jedne ili više promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN koji bi trebao biti ocijenjen IVD-om (engl. In vitro diagnostics) s oznakom CE s odgovarajućom namjenom. Ako IVD s oznakom CE nije dostupan, treba upotrijebiti zamjenski validirani test.
Doziranje
Preporučena doza lijeka TRUQAP iznosi 400 mg (dvije tablete od 200 mg) dvaput na dan, u razmaku od približno 12 sati (ukupna dnevna doza od 800 mg), tijekom 4 dana, nakon čega slijede 3 dana bez terapije. Vidjeti Tablicu 1.
Tablica 1. Raspored primjene lijeka TRUQAP za svaki tjedan
| Dan | 1. | 2. | 3. | 4. | 5.* | 6.* | 7.* |
| Ujutro | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | |||
| Navečer | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg |
* Bez primjene lijeka 5., 6. i 7. dana.
TRUQAP se mora primjenjivati istodobno s fulvestrantom. Preporučena doza fulvestranta iznosi 500 mg, a primjenjuje se 1., 15. i 29. dana te zatim jedanput mjesečno. Za više informacija vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za fulvestrant.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu lijeka TRUQAP, može je uzeti unutar 4 sata od uobičajenog vremena primjene. Ako je prošlo više od 4 sata, dozu treba preskočiti. Sljedeću dozu lijeka TRUQAP treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Razmak između dviju doza mora biti najmanje 8 sati.
Povraćanje
Ako bolesnik povrati, ne smije uzeti dodatnu dozu. Sljedeću dozu lijeka TRUQAP treba uzeti u uobičajeno vrijeme.
Trajanje liječenja
Liječenje kapivasertibom treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagodbe doze
Liječenje lijekom TRUQAP može se prekinuti radi zbrinjavanja nuspojava, a može se razmotriti i smanjenje doze. Smanjenja doze lijeka TRUQAP treba provesti u skladu s uputama u Tablici 2. Doza kapivasertiba može se smanjiti do dva puta. Smjernice za prilagodbu doze kod specifičnih nuspojava navedene su u Tablicama 3. ‒ 5.
Tablica 2. Smjernice za smanjenje doze lijeka TRUQAP u slučaju nuspojava
| TRUQAP | Doza i raspored primjene | Broj i jačina tableta |
| Početna doza | 400 mg dvaput na dan tijekom 4 dana, zatim 3 dana bez terapije | Dvije tablete od 200 mg dvaput na dan |
| Prvo smanjenje doze | 320 mg dvaput na dan tijekom 4 dana, zatim 3 dana bez terapije | Dvije tablete od 160 mg dvaput na dan |
| Drugo smanjenje doze | 200 mg dvaput na dan tijekom 4 dana, zatim 3 dana bez terapije | Jedna tableta od 200 mg dvaput na dan |
Hiperglikemija
Tablica 3. Preporučena prilagodba doze lijeka TRUQAP kod hiperglikemijea
| CTCAE stupanjb i vrijednosti glukozenataštec prije primjene doze lijeka TRUQAP | Preporuked |
| Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka TRUQAP. Razmotriti uvođenje ili intenziviranje terapijee oralnimantidijabeticima. | |
| 2. stupanj> 160 – 250 mg/dl ili > 8,9 – 13,9 mmol/l | Odgoditi primjenu lijeka TRUQAP i uvesti ili intenzivirati terapiju oralnim antidijabeticima.Ako se poboljšanje na ≤ 160 mg/dl (ili ≤ 8,9 mmol/l) postigne unutar 28 dana, ponovno uvesti TRUQAP u istoj dozi, a započetu ili intenziviranu antidijabetičku terapiju nastaviti.Ako se poboljšanje na ≤ 160 mg/dl (ili ≤ 8,9 mmol/l) postigne nakon 28 dana, ponovno uvesti TRUQAP u dozi smanjenoj za jednu razinu, a započetu ili intenziviranuantidijabetičku terapiju nastaviti. |
| 3. stupanj> 250 – 500 mg/dl ili > 13,9 – 27,8 mmol/l | Odgoditi primjenu lijeka TRUQAP i savjetovati se s dijabetologom.Uvesti ili intenzivirati terapiju oralnim antidijabeticima. Razmotriti primjenu dodatnih antidijabetičkih lijekova, poput inzulinaf, kako je klinički indicirano.Razmotriti intravensku hidraciju i provesti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje u skladu s lokalnim smjernicama. Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na ≤ 160 mg/dl (ili ≤ 8,9 mmol/l) unutar 28 dana, ponovno uvesti TRUQAP u dozi smanjenoj za jednu razinu, a započetu ili intenziviranu antidijabetičku terapiju nastaviti.Ako se vrijednost glukoze natašte ne smanji na≤ 160 mg/dl (ili ≤ 8,9 mmol/l) unutar 28 dana od odgovarajućeg liječenja, trajno prekinuti liječenje lijekom TRUQAP. |
| 4. stupanj | Odgoditi primjenu lijeka TRUQAP i savjetovati se s dijabetologom.Uvesti ili intenzivirati odgovarajuću antidijabetičku terapiju.Razmotriti primjenu inzulinaf (doza i trajanje kako je klinički indicirano) i intravensku hidraciju te provesti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje u skladu s lokalnim smjernicama.Ako se vrijednost glukoze natašte smanji na ≤ 500 mg/dl (ili ≤ 27,8 mmol/l) unutar 24 sata, slijediti smjernice za odgovarajući stupanj navedene u ovoj tablici.Ako se vrijednost glukoze natašte od > 500 mg/dl (ili≥ 27,8 mmol/l) potvrdi nakon 24 sata, trajno prekinuti liječenje lijekom TRUQAP. |
-
stupanj
-
GGN – 160 mg/dl ili
-
GGN – 8,9 mmol/l
-
-
500 mg/dl ili > 27,8 mmol/l
a Za zbrinjavanje suspektne ili potvrđene dijabetičke ketoacidoze (DKA) vidjeti dio 4.4.
b Stupnjevi prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).
c Treba uzeti u obzir i povećanja vrijednosti HbA1c.
d Vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi za daljnje preporuke o praćenju glikemijskih
vrijednosti i drugih metaboličkih parametara.
e Pri odabiru antidijabetika treba razmotriti savjetovanje s dijabetologom. Treba uzeti u obzir mogućnost hipoglikemije kod primjene antidijabetika u danima kad se TRUQAP ne primjenjuje. Bolesnici također trebaju
razmotriti savjetovanje s dijetetičarom kako bi uveli promjene životnih navika kojima mogu smanjiti hiperglikemiju (vidjeti dio 4.4).
Metformin je trenutno preferirani oralni antidijabetik koji se preporučuje za liječenje hiperglikemije koja se javlja u bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima kapivasertiba. Doziranje i liječenje bolesnika koji primaju kombinaciju metformina i kapivasertiba zahtijevaju oprez. Zbog potencijalne interakcije metformina i kapivasertiba (uzrokovane inhibicijom bubrežnih prijenosnika [npr. OCT2] uključenih u izlučivanje metformina), kada se istovremeno uzimaju kapivasertib i metformin, preporučuje se tjedno praćenje kreatinina nakon uvođenja metformina, za do 3 tjedna, a zatim prvog dana svakog ciklusa nakon toga.
Metformin se smije davati samo u danima kada se također primjenjuje kapivasertib (poluvijek kapivasertiba je približno 8 sati) i treba ga prekinuti kada se prekine liječenje kapivasertibom, osim ako nije drugačije klinički indicirano.
f Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika koji primaju inzulin tijekom liječenja TRUQAP-om.
Proljev
Kod bolesnika s rekurentnim proljevom treba razmotriti sekundarnu profilaksu (vidjeti dio 4.4).
Tablica 4. Preporučena prilagodba doze lijeka TRUQAP kod proljeva
| CTCAE stupanja | Preporuke |
| 1. stupanj | Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka TRUQAP. Uvesti odgovarajuću terapiju antidijaroicima, maksimizirati potporno liječenje i pratiti bolesnika kakoje klinički indicirano. |
| 2. stupanj | Uvesti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju antidijaroicima, pratiti bolesnika te, ako je klinički indicirano, privremeno prekinuti primjenu lijeka TRUQAP tijekom do 28 dana do oporavka na≤ 1. stupanj, a zatim nastaviti liječenje lijekom TRUQAP u istoj dozi ili dozi smanjenoj za jednu razinu, kako je klinički indicirano.U slučaju ustrajnog ili rekurentnog proljeva 2. stupnja nastaviti odgovarajuće farmakološko liječenje te ponovno uvesti TRUQAP u sljedećoj nižoj razini doze, kako jeklinički indicirano. |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu lijeka TRUQAP. Uvesti ili intenzivirati odgovarajuću terapiju antidijaroicima i pratiti bolesnika kako je klinički indicirano.Ako se simptomi poboljšaju do ≤ 1. stupnja unutar 28 dana, liječenje lijekom TRUQAP treba nastaviti dozom smanjenom za jednu razinu.Ako se simptomi ne poboljšaju do ≤ 1. stupnja unutar28 dana, liječenje lijekom TRUQAP treba trajno prekinuti. |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje lijekom TRUQAP. |
a Stupnjevi prema NCI CTCAE verziji 5.0.
Osip i druge kožne reakcije na lijek
Treba razmotriti savjetovanje s dermatologom kod kožnih reakcija na lijek bilo kojeg stupnja, neovisno o njihovoj težini. Kod bolesnika s ustrajnim osipom i/ili prethodnom pojavom osipa
3. stupnja treba razmotriti sekundarnu profilaksu kontinuiranom primjenom oralnih antihistaminika i/ili topikalnih steroida (vidjeti dio 4.4).
Tablica 5. Preporučena prilagodba doze lijeka TRUQAP kod osipa i drugih kožnih reakcija na lijek
| CTCAE stupanja | Preporuke |
| 1. stupanj | Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka TRUQAP. Uvesti emolijense i razmotriti dodavanje nesedacijskih oralnih antihistaminika kako je klinički indicirano radizbrinjavanja simptoma. |
| 2. stupanj | Uvesti ili intenzivirati terapiju topikalnim steroidima i razmotriti primjenu nesedacijskih oralnih antihistaminika.Ako se stanje ne poboljša uz liječenje, privremeno prekinuti primjenu lijeka TRUQAP.Nastaviti liječenje u istoj dozi kad osip postane klinički podnošljiv. |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu lijeka TRUQAP. Uvesti odgovarajuću dermatološku terapiju topikalnim steroidom umjerene/visoke jačine, nesedacijskim oralnim antihistaminicima i/ili sistemskim steroidima. Ako se simptomi poboljšaju do ≤ 1. stupnja unutar28 dana, ponovno uvesti TRUQAP u dozi smanjenoj za jednu razinu.Ako se simptomi ne poboljšaju do ≤ 1. stupnja unutar 28 dana, prekinuti liječenje lijekom TRUQAP.Kod bolesnika s ponovnom pojavom nepodnošljivogosipa ≥ 3. stupnja razmotriti trajan prekid liječenja lijekom TRUQAP. |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje lijekom TRUQAP. |
a Stupnjevi prema CTCAE verziji 5.0.
Druge toksičnosti
Tablica 6. Preporučena prilagodba doze i zbrinjavanje drugih toksičnosti (osim hiperglikemije, proljeva, osipa i drugih kožnih reakcija na lijek)
| CTCAE stupanja | Preporuke |
| 1. stupanj | Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka TRUQAP. Uvesti odgovarajuće farmakološko liječenje i pratiti bolesnika kako je klinički indicirano. |
| 2. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu lijeka TRUQAP do poboljšanja simptoma na ≤ 1. stupanj. |
| 3. stupanj | Privremeno prekinuti primjenu lijeka TRUQAP do poboljšanja simptoma na ≤ 1. stupanj. Ako se simptomi poboljšaju, ponovno uvesti TRUQAP u istoj dozi ilidozi smanjenoj za jednu razinu, kako je klinički indicirano. |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje lijekom TRUQAP. |
a Stupnjevi prema CTCAE verziji 5.0.
Istodobna primjena sa snažnim i umjerenim inhibitorima CYP3A4
Istodobnu primjenu lijeka TRUQAP sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati. Ako se ne može izbjeći, dozu lijeka TRUQAP treba smanjiti na 320 mg dvaput na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 640 mg).
Kod istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4 dozu lijeka TRUQAP treba smanjiti na 320 mg dvaput na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 640 mg).
Nakon prekida primjene snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A4, TRUQAP treba nastaviti primjenjivati (nakon 3 – 5 poluvjekova inhibitora) u dozi koju je bolesnik uzimao prije početka primjene snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A4.
Za više informacija vidjeti dio 4.5. Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Postoje ograničeni podaci o primjeni kod bolesnika u dobi od ≥ 75 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Ne preporučuje se primjena lijeka TRUQAP kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije jer se sigurnost i farmakokinetika kod tih bolesnika nisu ispitivale (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije; TRUQAP se kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije smije primjenjivati samo ako koristi premašuju rizike, a te bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti. Ne preporučuje se primjena lijeka TRUQAP kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije jer se sigurnost i farmakokinetika kod tih bolesnika nisu ispitivale (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka TRUQAP kod djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
TRUQAP je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele s vodom i ne smiju se žvakati, drobiti, otapati ni lomiti.
Bolesnik ne smije uzeti tablete koje su slomljene, napuknute ili na drugi način oštećene jer se u tom obliku nisu ispitivale u kliničkim ispitivanjima.
Hiperglikemija
Sigurnost i djelotvornost lijeka TRUQAP nisu se ispitivale u bolesnika s postojećom šećernom bolešću tipa 1 ili šećernom bolešću tipa 2 kojima je potrebno liječenje inzulinom i/ili kod bolesnika kojima HbA1c iznosi > 8,0 % (63,9 mmol/mol) jer ti bolesnici nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje faze III. U tom je ispitivanju u skupini koja je primala TRUQAP + fulvestrant sudjelovao 21 (5,9 %) bolesnik kojemu je HbA1c iznosio ≥ 6,5 %. Hiperglikemija je bila češće prijavljena u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 6,5 % (38,1 % bolesnika) u odnosu na one s početnom vrijednošću HbA1c < 6,5 % (17,8 %). Teška hiperglikemija, povezana s dijabetičkom ketoacidozom (DKA) i smrtnim ishodima, javila se kod bolesnika liječenih lijekom TRUQAP (vidjeti dio 4.8). DKA se može javiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja lijekom TRUQAP. U nekim se prijavljenim slučajevima DKA razvila za manje od 10 dana. Bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi možda će trebati intenzivirati antidijabetičku terapiju te ih treba pažljivo pratiti. Za bolesnike sa šećernom bolešću preporučuje se savjetovanje s dijabetologom ili zdravstvenim radnikom iskusnim u liječenju hiperglikemije.
Prije uvođenja liječenja lijekom TRUQAP bolesnike treba upozoriti na to da TRUQAP može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8) te im reći da se odmah obrate zdravstvenom radniku ako primijete simptome hiperglikemije (npr. prekomjernu žeđ, učestalije ili obilnije mokrenje nego obično ili povećan apetit praćen gubitkom tjelesne težine). Ako su prisutni dodatni komorbiditeti i terapije (npr. dehidracija, malnutricija, istodobna kemoterapija / primjena steroida, sepsa), rizik od progresije hiperglikemije u dijabetičku ketoacidozu može biti veći. DKA treba razmotriti kao jednu od diferencijalnih dijagnoza u slučaju pojave dodatnih nespecifičnih simptoma, kao što su mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, otežano disanje, voćni zadah, konfuzija, neuobičajen umor ili pospanost. U bolesnika kod kojih se sumnja na DKA potrebno je odmah prekinuti liječenje lijekom TRUQAP. Ako se DKA potvrdi, liječenje lijekom TRUQAP treba trajno obustaviti.
Bolesnicima se moraju odrediti vrijednosti glukoze u krvi natašte i HbA1c prije početka liječenja lijekom TRUQAP te u skladu s intervalima navedenima u Tablici 7. Ovisno o težini hiperglikemije, primjena doze lijeka TRUQAP može se privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno obustaviti (vidjeti Tablicu 3 u dijelu 4.2)
Češće praćenje vrijednosti glukoze u krvi preporučuje se u bolesnika kod kojih se tijekom liječenja razvije hiperglikemija, onih koji na početku liječenja imaju faktore rizika za DKA (uključujući, između ostaloga, šećernu bolest, predijabetes, redovitu primjenu oralnih steroida) te onih kod kojih se tijekom liječenja razviju faktori rizika za DKA (npr. infekcija, sepsa, povišene vrijednosti HbA1c) (vidjeti Tablicu 7). Kad se kod bolesnika javi hiperglikemija, uz vrijednosti glukoze u krvi natašte preporučuje se pratiti i razine ketona (po mogućnosti u krvi) i drugih metaboličkih parametara (kako je klinički indicirano).
Uz preporučeno zbrinjavanje hiperglikemije opisano u Tablici 3 u dijelu 4.2, bolesnike koji na početku liječenja imaju faktore rizika i one kod kojih se tijekom liječenja lijekom TRUQAP razvije hiperglikemija preporučuje se savjetovati o promjenama životnih navika.
Tablica 7. Raspored praćenja vrijednosti glukoze natašte i HbA1c kod bolesnika liječenih lijekom TRUQAP
| Preporučeni raspored praćenja vrijednosti glukoze natašte i HbA1c u svih bolesnika liječenih lijekom TRUQAP | Preporučeni raspored praćenja vrijednosti glukoze natašte i HbA1c u bolesnika sa šećernom bolešću liječenih lijekom TRUQAP1 | |
| Prilikom probira, prije početka liječenjalijekom TRUQAP | Odrediti vrijednost glukoze u krvi natašte i HbA1c, te optimizirati razinu glukoze u krvi pacijenta (vidjeti Tablicu 3). | |
| Nakon početka liječenja lijekom TRUQAP | Pratiti vrijednost glukoze natašte u 1., 2., 4., 6. i 8. tjednu nakon početka liječenja i nakon toga jedanput mjesečno.Preporučuje se odrediti vrijednost glukoze u krvi natašte prije uzimanja doze3. ili 4. dana primjene lijeka u tjednu.HbA1c treba pratiti svaka 3 mjeseca. | |
| Pratiti/samokontrolirati vrijednost glukoze natašte redovito, češće u prva 4 tjedna, a posebno unutar prva 2 tjedna liječenja, prema uputama zdravstvenog radnika*. | Pratiti/samokontrolirati vrijednost glukoze natašte svaki dan tijekom prva 2 tjedna liječenja. Zatim nastaviti pratiti glukozu natašte onoliko često koliko je potrebno za kontrolu hiperglikemije prema uputama zdravstvenog radnika*. | |
| Preporučuje se dodatno praćenje vrijednosti HbA1c u 4. tjednu ako su napočetku liječenja prisutni šećerna bolest, predijabetes ili hiperglikemija. | ||
| Ako se nakon početka liječenja lijekom TRUQAP razvije hiperglikemija | Pratiti vrijednost glukoze natašte kako je klinički indicirano (najmanje dva puta tjedno, tj. u dane kada bolesnik uzima i kada ne uzima lijek kapivasertib) dok se vrijednost glukoze natašte ne smanji na početnu razinu2.Treba razmotriti savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije.Ovisno o težini hiperglikemije, doziranje lijekom TRUQAP može se privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2, Tablicu 3). | |
| Tijekom liječenja lijekovima za šećernu bolest, vrijednost glukoze natašte treba pratiti najmanje jednom tjedno tijekom 2 mjeseca, nakon čega jednom svaka 2 tjedna ili kako je klinički indicirano2. | ||
| * Sva praćenja glukoze treba provoditi prema liječničkoj odluci kako je klinički indicirano.1 Češće mjerenje vrijednosti glukoze natašte potrebno je u bolesnika s anamnezom dijabetes melitusa, u bolesnika koji u anamnezi nisu imali dijabetes melitus i u kojih vrijednost glukoze natašte iznosi > GGN do 160 mg/dL (> GGN do8,9 mmol/L) tijekom liječenja, u bolesnika s istodobnom primjenom kortikosteroida, ili kod onih s interkurentnim infekcijama ili drugim stanjima koja mogu zahtijevati pojačanu kontrolu glikemije kako bi se spriječilo pogoršanje poremećenog metabolizma glukoze i moguće komplikacije, odnosno dijabetičku ketoacidozu.2 Preporučuje se odrediti vrijednost glukoze u krvi natašte prije uzimanja doze 3. ili 4. dana primjene lijeka u tjednu. | ||
Proljev
Proljev je prijavljen kod većine bolesnika liječenih lijekom TRUQAP (vidjeti dio 4.8). Kliničke posljedice proljeva mogu uključivati dehidraciju, hipokalijemiju i akutnu ozljedu bubrega, koje su, zajedno sa srčanim aritmijama (uz hipokalemiju kao faktor rizika), prijavljene tijekom liječenja lijekom TRUQAP. Ovisno o težini proljeva može se privremeno prekinuti primjenu lijeka TRUQAP, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2, Tablicu 4). Bolesnicima treba savjetovati da na prvi znak proljeva započnu liječenje antidijaroicima te da povećaju peroralni unos tekućine ako se tijekom liječenja lijekom TRUQAP pojave simptomi proljeva. Kod bolesnika s proljevom potrebno je održavati normovolemiju i ravnotežu elektrolita kako bi se izbjegle komplikacije povezane s hipovolemijom i niskim razinama elektrolita.
Osip i druge kožne reakcije na lijek
Kod bolesnika liječenih lijekom TRUQAP prijavljene su kožne reakcije na lijek, uključujući multiformni eritem i generalizirani eksfolijacijski dermatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma osipa ili dermatitisa, a ovisno o težini kožnih reakcija može se privremeno prekinuti primjenu lijeka, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2, Tablicu 5). Preporučuje se rano savjetovanje s dermatologom kako bi se osigurala točnija dijagnoza i odgovarajuće liječenje.
Bolesnici koji nisu bili uključeni u ispitivanje
Djelotvornost i sigurnost ovog lijeka nisu se ispitivale kod bolesnika sa simptomatskom visceralnom bolešću. U ispitivanje CAPItello-291 nisu bili uključeni bolesnici s klinički značajnom srčanom bolešću u anamnezi, uključujući QTcF > 470 ms te bilo koje faktore koji povećavaju rizik od produljenja QTc intervala ili rizik od događaja aritmije ili rizik od poremećaja srčane funkcije, bolesnici s postojećom šećernom bolešću tipa 1 i oni sa šećernom bolešću tipa 2 kojima je potrebno liječenje inzulinom te bolesnici kojima HbA1c iznosi > 8,0 % (63,9 mmol/mol). To treba uzeti u obzir ako se TRUQAP propisuje kod tih bolesnika.
Drugi lijekovi
Istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 i lijeka TRUQAP može dovesti do povećane izloženosti kapivasertibu i posljedično većeg rizika od toksičnosti. Za informacije o prilagodbama doze lijeka TRUQAP kod istodobne primjene s inhibitorima CYP3A4 vidjeti dio 4.2.
S druge strane, istodobna primjena snažnih i umjerenih induktora CYP3A4 može dovesti do smanjene izloženosti kapivasertibu. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih i umjerenih induktora CYP3A4 i lijeka TRUQAP.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Kapivasertib se prvenstveno metabolizira posredstvom enzima CYP3A4 i UGT2B7. In vivo je kapivasertib slab i vremenski ovisan inhibitor CYP3A.
Lijekovi koji mogu povisiti plazmatske koncentracije kapivasertiba
Snažni inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena lijeka TRUQAP i snažnih inhibitora CYP3A4 povisuje koncentraciju kapivasertiba, što može povećati rizik od toksičnih učinaka lijeka TRUQAP. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevirom, ceritinibom, klaritromicinom, kobicistatom, konivaptanom, ensitrelvirom, idelalisibom, indinavirom, itrakonazolom, josamicinom, ketokonazolom, lonafarnibom, mibefradilom, mifepristonom, nefazodonom, nelfinavirom, posakonazolom, ribociklibom, ritonavirom, sakvinavirom, telaprevirom, telitromicinom, troleandomicinom, tukatinibom, vorikonazolom, grejpom ili sokom od grejpa). Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lijeka TRUQAP (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena višekratnih doza snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola od 200 mg povećala je ukupnu izloženost kapivasertibu (AUCinf) za 95 %, a njegovu vršnu koncentraciju (Cmax) za 70 % u odnosu na primjenu samo kapivasertiba.
Umjereni inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena lijeka TRUQAP i umjerenih inhibitora CYP3A4 povisuje koncentraciju kapivasertiba, što može povećati rizik od toksičnih učinaka lijeka TRUQAP. Potrebno je smanjiti dozu lijeka TRUQAP kod istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. aprepitantom, ciprofloksacinom, ciklosporinom, diltiazemom, eritromicinom, flukonazolom, fluvoksaminom, tofisopamom, verapamilom) (vidjeti dio 4.2).
Lijekovi koji mogu sniziti plazmatske koncentracije kapivasertiba
Snažni induktori CYP3A4
Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka TRUQAP i snažnih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenitoina, rifampicina i gospine trave). Istodobna primjena kapivasertiba i snažnog induktora CYP3A4 enzalutamida smanjila je AUC kapivasertiba za približno 40 ‒ 50 %.
Umjereni induktori CYP3A4
Istodobna primjena kapivasertiba i umjerenih induktora CYP3A4 može sniziti koncentraciju kapivasertiba. To može smanjiti djelotvornost lijeka TRUQAP. Treba izbjegavati istodobnu primjenu s umjerenim induktorima CYP3A4 (npr. bosentanom, cenobamatom, dabrafenibom, elagoliksom, etravirinom, lersivirinom, lesinuradom, lopinavirom, lorlatinibom, metamizolom, mitapivatom, modafinilom, nafcilinom, peksidartinibom, fenobarbitalom, rifabutinom, semagacestatom, sotorasibom, talviralinom, etiltelotristatom, tioridazinom).
Lijekovi kojima kapivasertib može promijeniti plazmatsku koncentraciju
Supstrati CYP3A
Koncentracije lijekova koji se prvenstveno eliminiraju metabolizmom posredovanim enzimima CYP3A mogu se povisiti kod istodobne primjene lijeka TRUQAP, što zatim može dovesti do povećane toksičnosti, ovisno o njihovoj terapijskoj širini. Kapivasertib je povećao AUC midazolama za 15 ‒ 77 %, što ga čini slabim inhibitorom CYP3A (vidjeti dio 5.2). Možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijekova koji se prvenstveno eliminiraju metabolizmom posredovanim enzimima CYP3A i imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin, ciklosporin, fentanil, pimozid, simvastatin, takrolimus). Potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka tih drugih lijekova za preporuke o istodobnoj primjeni sa slabim inhibitorima CYP3A4.
CYP2D6 supstrati s uskom terapijskom širinom
In vitro procjene su pokazale da kapivasertib ima potencijal za inhibiciju aktivnosti enzima CYP2D6. Kapivasertib treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima enzima CYP2D6 koji pokazuju usku terapijsku širinu jer kapivasertib može povećati sistemsku izloženost tim supstratima.
CYP2B6 supstrati s uskom terapijskom širinom
In vitro procjene su pokazale da kapivasertib ima potencijal inducirati aktivnosti enzima CYP2B6. Kapivasertib treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima enzima CYP2B6 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. bupropion) jer kapivasertib može smanjiti sustavnu izloženost tim supstratima.
UGT1A1 supstrati s uskom terapijskom širinom
In vitro procjene su pokazale da kapivasertib ima potencijal za inhibiciju aktivnosti enzima UGT1A1. Kapivasertib treba koristiti s oprezom u kombinaciji s osjetljivim supstratima enzima UGT1A1 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. irinotekan) jer kapivasertib može povećati sistemsku izloženost tim supstratima.
Interakcije s jetrenim prijenosnicima (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)
Kod istodobne primjene s lijekom TRUQAP može doći do povećanja izloženosti lijekovima koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika BCRP, OATP1B1 i/ili OATP1B3 ako se metaboliziraju putem CYP3A4. To može dovesti do povećane toksičnosti. Ovisno o njihovoj terapijskoj širini, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijekova koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika BCRP, OATP1B1 i/ili OATP1B3 ako se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka tih drugih lijekova za preporuke o istodobnoj primjeni s inhibitorima CYP3A4, OATP1B1 i OATP1B3.
Interakcije s bubrežnim prijenosnicima (MATE1, MATE2K, OCT2)
Kod istodobne primjene s lijekom TRUQAP može doći do povećanja izloženosti lijekovima koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika MATE1, MATE2K i/ili OCT2. To može dovesti do povećane toksičnosti. Ovisno o njihovoj terapijskoj širini, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijekova koji su osjetljivi na inhibiciju prijenosnika MATE1, MATE2K i OCT2 (npr. dofetilid, prokainamid).
Potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka tih drugih lijekova za preporuke o istodobnoj primjeni s inhibitorima MATE1, MATE2K i/ili OCT2. Budući da kapivasertib inhibira OCT2, MATE1 i MATE2K, tijekom liječenja lijekom TRUQAP može doći do prolaznog povišenja razine kreatinina u serumu.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lijek TRUQAP. Kod žena reproduktivne dobi treba provesti test na trudnoću i potvrditi da je nalaz negativan prije početka liječenja. Tijekom trajanja liječenja treba opetovano razmotriti potrebu ponavljanja testiranja.
Bolesnicima treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TRUQAP, te još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja ako su žene, odnosno još najmanje 16 tjedana nakon završetka liječenja ako su muškarci.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka TRUQAP kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se primjena lijeka TRUQAP ne preporučuje tijekom trudnoće niti kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se kapivasertib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Izloženost kapivasertibu potvrđena je kod sisajuće mladunčadi štakora, što može ukazivati na izlučivanje kapivasertiba u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom TRUQAP.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o utjecaju na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na reproduktivne organe ženki, no nije se ispitivao učinak na plodnost ženki štakora.
Kapivasertib je pokazao toksične učinke na testise i može narušiti plodnost reproduktivno sposobnih mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Pročitati dio 4.6 u informacijama o lijeku za fulvestrant.
TRUQAP može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer su tijekom liječenja kapivasertibom prijavljeni umor, omaglica i sinkopa (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sažetak sigurnosnog profila lijeka TRUQAP temelji se na podacima o 355 bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant u ispitivanju faze III (CAPItello-291). Medijan trajanja izloženosti kapivasertibu u ispitivanju CAPItello-291 iznosio je 5,4 mjeseca, pri čemu je 28,2 % bolesnika bilo izloženo lijeku ≥ 12 mjeseci.
Najčešće nuspojave bile su proljev (72,4 %), osip (40,6 %), mučnina (34,6 %), umor (32,1 %), povraćanje (21,4 %), hiperglikemija (19,2 %), stomatitis (18,6 %), glavobolja (17,2 %), smanjen apetit (16,9 %) i infekcija mokraćnih putova (16,6 %).
Najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su osip (12,4 %), proljev (10,4 %), anemija (3,4 %), hipokalijemija (2,8 %), hiperglikemija (2,5 %) i stomatitis (2,3 %).
Ozbiljne nuspojave opažene su u 9 % bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant. Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant uključivale su osip (2,3 %), proljev (2,5 %) i povraćanje (1,1 %).
Smanjenja doze zbog nuspojava prijavljena su u 18,9 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze lijeka TRUQAP bile su proljev (8,7 %) i osip (4,5 %).
Do prekida liječenja zbog nuspojava došlo je u 10,4 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su osip (4,5 %), proljev (2,3 %) i povraćanje (2 %).
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 8 prikazane su nuspojave na temelju objedinjenih podataka prikupljenih kod bolesnika liječenih preporučenom dozom lijeka TRUQAP i fulvestranta u kliničkim ispitivanjima.
Nuspojave lijeka navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava preporučeni su pojmovi navedeni u padajućem nizu prema učestalosti, a zatim u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 8 Nuspojave opažene u bolesnika liječenih lijekom TRUQAP
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA pojam | Bilo koji stupanj ( %) |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnih putova1 | vrlo često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija | vrlo često |
| Poremećaji imunosnog sustava | preosjetljivost2 | često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija3 | vrlo često |
| smanjen apetit | vrlo često | |
| hipokalijemija4 | često | |
| dijabetička ketoacidoza5 | manje često | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često |
| disgeuzija | često | |
| omaglica | često | |
| sinkopa | često | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev2 | vrlo često |
| mučnina | vrlo često | |
| povraćanje | vrlo često | |
| stomatitis6 | vrlo često | |
| dispepsija | često | |
| suha usta | često |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA pojam | Bilo koji stupanj ( %) |
| bol u abdomenu | često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip7 | vrlo često |
| pruritus | vrlo često | |
| suha koža | često | |
| multiformni eritem | često | |
| erupcija uzrokovana lijekom | manje često | |
| dermatitis | manje često | |
| generalizirani eksfolijacijski dermatitis | manje često | |
| toksična kožna erupcija | manje često | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | akutna ozljeda bubrega | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor8 | vrlo često |
| upala sluznice | često | |
| pireksija9 | često | |
| Pretrage | povišene vrijednosti kreatinina u krvi | često |
| smanjenje tjelesne težine | često | |
| povišene vrijednosti glikiranog hemoglobina | često |
1 Infekcija mokraćnih putova uključuje infekciju mokraćnih putova i cistitis.
2 Uključuje druge povezane pojmove.
3 Hiperglikemija uključuje povišene vrijednosti glukoze u krvi, šećernu bolest, hiperglikemiju, šećernu bolest tipa 2.
4 Hipokalijemija uključuje snižene vrijednosti kalija u krvi i hipokalijemiju.
5 Dijabetička ketoacidoza uključuje dijabetičku ketoacidozu i ketoacidozu.
6 Stomatitis uključuje aftozni ulkus, ulceraciju u ustima i stomatitis.
7 Osip uključuje eritem, osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip.
8 Umor uključuje asteniju i umor.
9 Pireksija uključuje povišenu tjelesnu temperaturu i pireksiju.
Opis odabranih nuspojava
Hiperglikemija
Hiperglikemija bilo kojeg stupnja javila se u 68 (19,2 %) bolesnika, dok se hiperglikemija 3. ili
4. stupnja javila u 9 (2,5 %) bolesnika liječenih lijekom TRUQAP. Medijan vremena do prvog nastupa hiperglikemije iznosio je 16 dana (raspon: 1 ‒ 1221). U ispitivanju je u 4 (1,1 %) bolesnika bilo potrebno smanjenje doze, a 2 (0,6 %) bolesnika prekinula su liječenje zbog hiperglikemije. Od
68 bolesnika s hiperglikemijom, njih 35 (51,5 %) liječeno je antihiperglikemijskim lijekovima (uključujući inzulin u 17,6 % bolesnika). Vidjeti dio 4.4.
Proljev
Proljev se javio kod 257 (72,4 %) bolesnika liječenih lijekom TRUQAP. Proljev 3. i/ili 4. stupnja javio se kod 37 (10,4 %) bolesnika. Medijan vremena do prve pojave iznosio je 8 dana (raspon: 1 ‒ 519). U
ispitivanju je kod 31 (8,7 %) bolesnika bilo potrebno smanjenje doze, a 8 (2,3 %) bolesnika prekinulo je liječenje lijekom TRUQAP zbog proljeva. Među 257 bolesnika s proljevom, njih 59,5 % (153/257) trebalo je antidijaroik za zbrinjavanje simptoma proljeva.
Osip
Osip (uključujući eritem, osip, eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip) prijavljen je kod 144 (40,6 %) bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa osipa iznosio je 12 dana (raspon 1 – 1529). Osip 3. i/ili 4. stupnja javio se kod 44 (12,4 %) bolesnika koja su primala kapivasertib. Multiformni eritem javio se kod 6 (1,7 %) bolesnika, pri čemu je najviši stupanj bio 3. stupanj, koji je zabilježen kod 3 (0,8 %) bolesnika. Generalizirani eksfolijacijski dermatitis javio se kod 2 (0,6 %) bolesnika, a ti su događaji bili 3. stupnja težine. Kod 16 (4,5 %) bolesnika bilo je potrebno smanjenje doze, a 16 (4,5 %) bolesnika prekinulo je liječenje lijekom TRUQAP zbog osipa.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - TRUQAP 160 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01EX27. Mehanizam djelovanja
Kapivasertib je snažan, selektivan inhibitor kinazne aktivnosti sve tri izoforme AKT serin/treonin kinaze (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT je središnji čvor u signalizacijskoj kaskadi fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), koja regulira više staničnih procesa, uključujući preživljenje i
proliferaciju stanica, stanični ciklus, metabolizam, transkripciju gena i staničnu migraciju. Aktivacija signalnog puta AKT kod tumora posljedica je uzvodne aktivacije drugih signalnih putova, mutacija gena AKT1, gubitka funkcije homologa fosfataze i tenzina (PTEN) i mutacija u katalitičkoj podjedinici PI3K (PIK3CA).
Kapivasertib smanjuje rast staničnih linija dobivenih iz solidnih i hematoloških tumora, uključujući stanične linije raka dojke s mutacijama i bez mutacija gena PIK3CA ili AKT1 odnosno s promjenama i bez promjena gena PTEN.
Liječenje kapivasertibom i fulvestrantom ostvarilo je protutumorski odgovor u nizu ksenotransplantacijskih modela ljudskog raka dojke pozitivnog na estrogenski receptor koji dobro predstavljaju različite podskupove raka dojke. To je uključivalo modele s utvrđenim mutacijama ili promjenama gena PIK3CA, PTEN ili AKT1 i bez njih.
Elektrofiziologija srca
Prema analizi povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora utemeljenoj na podacima o
180 bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim tumorima koji su primali kapivasertib u dozama od 80 do 800 mg, predviđeno produljenje QTcF intervala iznosilo je 3,87 ms pri srednjoj vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 400 mg dvaput na dan.
Klinička djelotvornost
Ispitivanje CAPItello-291 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo 708 bolesnika, dizajnirano kako bi se ispitale djelotvornost i sigurnost lijeka TRUQAP u kombinaciji s fulvestrantom kod odraslih žena u predmenopauzi ili postmenopauzi te odraslih muškaraca s lokalno uznapredovalim (neoperabilnim) ili metastatskim ER-pozitivnim i HER2-negativnim rakom dojke (koji se definirao kao IHC 0 ili 1+ ili IHC 2+/ISH-). Među njima je 289 bolesnika imalo tumore s jednom ili više pogodnih promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN nakon recidiva ili progresije bolesti tijekom ili nakon terapije temeljene na inhibitoru aromataze (IA).
U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su primili više od 2 linije endokrine terapije za lokalno uznapredovalu (neoperabilnu) ili metastatsku bolest, više od 1 linije kemoterapije za lokalno uznapredovalu (neoperabilnu) ili metastatsku bolest, prethodnu terapiju inhibitorom signalnih puteva AKT, PI3K ili mTOR, fulvestrantom i/ili drugim selektivnim snižavateljem estrogenskih receptora, bolesnici s klinički značajnim poremećajima metabolizma glukoze (definirani kao bolesnici sa šećernom bolešću tipa 1 ili oni sa šećernom bolešću tipa 2 kojima je potrebno liječenje inzulinom i/ili kojima HbA1c iznosi > 8,0 % (63,9 mmol/mol)), bolesnici s klinički značajnom srčanom bolešću u anamnezi te bolesnici sa simptomatskom visceralnom bolešću ili takvim teretom bolesti zbog kojega nisu bili pogodni za endokrinu terapiju.
Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje 400 mg lijeka TRUQAP (N = 355) ili placeba (N = 353) dvaput na dan tijekom 4 dana, nakon čega su slijedila 3 dana bez primjene terapije u svakom tjednu 28-dnevnog ciklusa liječenja. Fulvestrant u dozi od 500 mg primjenjivao se 1. i
15. dana 1. ciklusa, a zatim 1. dana 28-dnevnog ciklusa. Žene u predmenopauzi ili perimenopauzi primale su agonist LHRH-a. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti jetrenih metastaza, prethodnom liječenju inhibitorima CDK4/6 i geografskoj regiji. Terapija se primjenjivala do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka za sudjelovanje u ispitivanju ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Prije randomizacije prikupljen je uzorak tumorskog tkiva kako bi se centralnim testiranjem retrospektivno utvrdio status promjena gena PIK3CA/AKT1/PTEN.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene među skupinama. Među 708 bolesnika medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 26 ‒ 90, a 30,7 % imalo je više od 65 godina); 99 % bolesnika činile su žene; 57,5 % bolesnika bili su bijelci, 26,7 % Azijci, a 1,1 % crnci; 65,7 % imalo je ECOG funkcionalni status 0, a 34,2 % ECOG funkcionalni status 1; 21,8 % bilo je u predmenopauzi ili perimenopauzi. Svi su bolesnici prethodno liječeni endokrinom terapijom (100 % bolesnika primalo je terapiju temeljenu na inhibitoru aromataze, a 44,1 % njih tamoksifen). Prethodna primjena inhibitora CDK4/6 prijavljena je kod 70,1 % bolesnika. Kemoterapija za lokalno uznapredovalu (neoperabilnu) ili metastatsku bolest prijavljena je kod 18,2 % bolesnika. Demografske značajke bolesnika u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN u načelu su odražavale one u ukupnoj ispitivanoj populaciji.
Dvije primarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) u ukupnoj populaciji i PFS u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).
U trenutku završetka prikupljanja podataka (15.08.2022.), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant u odnosu na bolesnike koji su primali placebo plus fulvestrant i u ukupnoj populaciji i u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN (vidjeti Tablicu 9). Eksploracijska analiza PFS-a kod 313 (44 %) bolesnika čiji tumori nisu imali promjene gena PIK3CA/AKT1/PTEN pokazala je HR od 0,79 (95 % CI: 0,61; 1,02), što ukazuje na to da se razlika u ukupnoj populaciji prvenstveno pripisuje rezultatima opaženima u populaciji bolesnika čiji su tumori imali promjene gena PIK3CA/AKT1/PTEN. Rezultate za PFS prema ocjeni ispitivača podržali su dosljedni rezultati ocjene zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (eng. blinded independent central review, BICR). Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača iznosila je u ukupnoj populaciji 22,9 %
kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant odnosno 12,2 % kod bolesnika koji su primali placebo plus fulvestrant, a u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTE 28,8 % kod bolesnika koji su primali TRUQAP plus fulvestrant odnosno 9,7 % kod bolesnika koji su primali placebo plus fulvestrant N.
U unaprijed specificiranoj završnoj analizi OS-a (završetak prikupljanja podataka: 16. lipnja 2025.) u podskupini s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN utvrđen je HR od 0,83 (95 % CI: 0,63; 1,10), koji nije bio statistički značajan.
Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 9 te na Slici 1.
Tablica 9. Preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača i ukupno preživljenje u podskupini bolesnika s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN
| Podskupina s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTENN = 289 | ||
| TRUQAP plus fulvestrant N = 155 | Placebo plus fulvestrant N = 134 | |
| PFS (završetak prikupljanja podataka: 15. kolovoza 2022.) | ||
| Broj događaja PFS-a, n ( %) | 121 (78,1) | 115 (85,8) |
| Medijan PFS-a, mjeseci (95 % CI) | 7,3 (5,5; 9,0) | 3,1 (2,0; 3,7) |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,50 (0,38; 0,65) | |
| p-vrijednostb | < 0,001 | |
| OS (završetak prikupljanja podataka: 16. lipnja 2025.) | ||
| Broj događaja OS-a, n ( %) | 109 (70,3) | 98 (73,1) |
| Medijan OS-a, mjeseci (95 % CI)c | 28,5 (24,2; 34,6) | 30,4 (20,4; 34,0) |
| Omjer hazarda (95 % CI)d | 0,83 (0,63; 1,10) | |
| p-vrijednoste | 0,201 | |
a Stratificiran Coxov model proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1 govori u prilog kombinaciji kapivasertib + fulvestrant. U ukupnoj populaciji log-rang test i Coxov model bili su stratificirani prema prisutnosti jetrenih metastaza (da ili ne), prethodnoj primjeni inhibitora CDK4/6 (da ili ne) i geografskoj regiji (Regija 1: SAD, Kanada, Zapadna Europa, Australija i Izrael; Regija 2: Latinska Amerika, Istočna Europa i Rusija ili Regija 3: Azija). U populaciji s promjenama gena log-rang test i Coxov model bili su stratificirani prema prisutnosti jetrenih metastaza (da ili ne) i prethodnoj primjeni inhibitora CDK4/6 (da ili ne).
b Stratificirani log-rang test.
c Procjena prema Kaplan-Meieru. CI za medijan ukupnog preživljenja dobiven je Brookmeyer-Crowleyjevom metodom.
d Stratificiran Coxov model proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1 govori u prilog kombinaciji kapivasertib + fulvestrant. U populaciji s promjenama gena log-rang test i Coxov model bili su stratificirani prema prisutnosti jetrenih metastaza (da ili ne) i prethodnoj primjeni inhibitora CDK4/6 (da ili ne).
e Stratificirani log-rang test.
Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti – CAPItello-291 (prema ocjeni ispitivača, podskupina bolesnika s promjenama gena PIK3CA/AKT1/PTEN)
Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti
Medijan PFS-a u mjesecima (95 % CI)
TRUQAP plus fulvestrant: 7,3 (5,5; 9,0)
-------------- Placebo plus fulvestrant: 3,1 (2,0; 3,7)
HR (95 % CI): 0,50 (0,38; 0,65)
Log-rang p-vrijednost < 0,001
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Broj bolesnika pod rizikom
TRUQAP plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TRUQAP u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika kapivasertiba opisana je kod zdravih ispitanika i bolesnika sa solidnim tumorima. Nakon primjene jedne doze, kod bolesnika se sistemska izloženost (AUC i Cmax) povećavala proporcionalno dozi u rasponu doza od 80 do 800 mg. Nakon primjene višekratnih doza od 80 do 600 mg dvaput na dan povećanje AUC-a bilo je neznatno veće od proporcionalnoga dozi. Predviđa se da će se nakon intermitentne primjene kapivasertiba u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 4 dana, nakon kojih slijede 3 dana pauze, koncentracije kapivasertiba u stanju dinamičke ravnoteže, uz AUC
od 8069 hng/ml (37 %) i Cmax od 1371 ng/ml (30 %), postići 3. i 4. dana primjene lijeka svakog tjedna, počevši od 2. tjedna. U danima bez primjene lijeka plazmatske su koncentracije niske (približno
0,5 % ‒ 15 % vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže). Apsorpcija
Kapivasertib se brzo apsorbira, a vršne koncentracije (Cmax) kod bolesnika opažaju se nakon približno 1 ‒ 2 sata. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 29 %.
Učinak hrane
Kad se kapivasertib primjenjivao nakon visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masti (približno 1000 kcal), omjer vrijednosti nakon obroka i natašte iznosio je 1,32 za AUC, a 1,23 za Cmax, pri čemu je primjena natašte bila nakon cjelonoćnog posta. Kad se kapivasertib primjenjivao nakon niskokaloričnog obroka s niskim udjelom masti (približno 400 kcal), izloženost je bila slična onoj kod primjene natašte, pri čemu je omjer vrijednosti nakon obroka i natašte iznosio 1,14 za AUC, odnosno 1,21 za Cmax. Istodobna primjena s hranom nije dovela do klinički značajnih promjena izloženosti.
Distribucija
Srednji volumen distribucije iznosio je 2,6 l/kg nakon intravenske primjene kod zdravih ispitanika. Kapivasertib se ne veže u velikoj mjeri za proteine u plazmi (postotak nevezanog lijeka: 22 %), a omjer koncentracije lijeka u plazmi i krvi iznosi 0,71.
Biotransformacija
Kapivasertib se prvenstveno metabolizira posredstvom enzima CYP3A4 i UGT2B7. Glavni metabolit u ljudskoj plazmi bio je eter glukuronid, koji je činio približno 83 % ukupne tvari povezane s lijekom. Udio sporednog oksidacijskog metabolita iznosio je 2 %, dok je kapivasertib činio 15 % ukupne tvari povezane s lijekom u cirkulaciji. Nije utvrđen nijedan aktivni metabolit.
Eliminacija
Efektivan poluvijek nakon primjene višekratnih doza kod bolesnika iznosio je 8,3 h. Srednja vrijednost ukupnog klirensa iz plazme nakon jednokratne intravenske primjene kod zdravih ispitanika iznosila je 38 l/h. Srednja vrijednost ukupnog klirensa iz plazme nakon jednokratne peroralne primjene iznosila je 60 l/h, a smanjila se za 8 % nakon opetovane primjene doze od 400 mg dvaput na dan.
Nakon primjene jedne peroralne doze od 400 mg 45 % srednje vrijednosti ukupne radioaktivno označene doze pronađeno je u urinu, a 50 % u fecesu. Bubrežni klirens činio je 21 % ukupnog klirensa. Kapivasertib se prvenstveno eliminira metabolizmom.
Posebne populacije
Učinak rase, dobi, spola i tjelesne težine
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, AUC i Cmax pokazali su da rasa (uključujući bijelce i japanske bolesnike), spol i dob nisu značajno utjecali na izloženost kapivasertibu. Zabilježena je statistički značajna korelacija između prividnog klirensa kapivasertiba nakon peroralne primjene i tjelesne težine. U usporedbi s bolesnikom tjelesne težine od 66 kg, predviđa se da će bolesnik tjelesne težine od 47 kg imati 12 % veći AUC. Budući da je predviđeni učinak na izloženost kapivasertibu malen, nema osnove za prilagodbu doze na temelju tjelesne težine.
Oštećenje bubrežne funkcije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi AUC i Cmax bili su 1 % veći kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina: 60 ‒ 89 ml/min) u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. AUC i Cmax bili su 16 % veći kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina: 30 ‒ 59 ml/min) u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom.
Nema podataka kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ni onih u završnom stadiju bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 30 ml/min).
Oštećenje jetrene funkcije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, AUC i Cmax bili su 5 % veći kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1 GGN do ≤ 1,5 GGN) u odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (bilirubin ≤ GGN i AST ≤ GGN). AUC je bio veći za 17 %, a Cmax za 13 % kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
(bilirubin > 1,5 GGN do ≤ 3 GGN) u odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom. Podaci kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije su ograničeni, dok za one s teškim oštećenjem jetrene funkcije nema podataka.
Interakcije između lijekova
Istodobna primjena jedne doze kapivasertiba od 400 mg nakon opetovane primjene lijeka koji smanjuje količinu želučane kiseline rabeprazola od 20 mg dvaput na dan tijekom 3 dana kod zdravih ispitanika nije dovela do klinički značajnih promjena izloženosti kapivasertibu.
Ispitivanja in vitro pokazala su da se kapivasertib prvenstveno metabolizira posredstvom enzima CYP3A4 i UGT2B7. Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija lijekova u kojima su se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima CYP3A4 (itrakonazol i enzalutamid) uvršteni su u dio 4.5. Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova u kojima bi se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima UGT2B7.
U ispitivanjima in vitro kapivasertib je utjecao na enzime koji metaboliziraju lijekove tako što je inhibirao CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 i UGT1A1 i inducirao CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Također je in vitro inhibirao prijenosnike lijekova BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K. Rezultati kliničkog ispitivanja interakcija lijekova u kojem su se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima CYP3A4 (midazolam) uvršteni su u dio 4.5. Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova u kojima bi se ispitivale potencijalne interakcije između lijekova putem enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, odnosno putem prijenosnika BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K.
Farmaceutski podaci - TRUQAP 160 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična (E460i) kalcijev hidrogenfosfat karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat (E470b)
Film ovojnica
hipromeloza
titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 polidekstroza kopovidon
trigliceridi, srednje duljine lanca željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)
Aluminij/aluminijski blister koji sadrži 16 filmom obloženih tableta. Pakiranje od 64 tablete (4 blistera).