Visanne 2 mg tablete

Liječenje endometrioze.

Način primjene:

Za primjenu kroz usta.

Doziranje:

Doza lijeka Visanne je jedna tableta dnevno s nešto tekućine prema potrebi, bez pauze, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Tableta se može uzimati s hranom ili bez nje.

Tablete se moraju uzimati kontinuirano, bez obzira na vaginalno krvarenje. Kada se dovrši jedno pakiranje treba, bez prekida, započeti uzimati tablete iz sljedećeg pakiranja.

Liječenje može započeti bilo kojega dana menstrualnog ciklusa.

Prije uvođenja lijeka Visanne treba prestati primjenjivati svaku hormonsku kontracepciju. Ukoliko je kontracepcija potrebna, valja koristiti nehormonske metode kontracepcije (npr. metode barijere).

Postupak u slučaju propuštanja uzimanja tableta:

Učinkovitost lijeka Visanne može biti smanjena u slučaju propuštanja uzimanja tableta, povraćanja i/ili proljeva (ako nastupi unutar 3-4 sata nakon uzimanja tablete). U slučaju da propusti uzeti jednu ili više tableta, žena treba uzeti samo jednu tabletu čim se sjeti, a onda sljedećeg dana nastaviti u

uobičajeno vrijeme. Isto tako treba nadomjestiti tabletu koja se zbog povraćanja ili proljeva nije apsorbirala.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija:

Lijek Visanne nije indiciran za primjenu u djece prije menarhe.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Visanne ispitivane su u nekontroliranom kliničkom ispitivanju u trajanju od 12 mjeseci u 111 adolescentica (starih 12 do ispod 18 godina starosti) s klinički suspektnom ili potvrđenom endometriozom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Stariji bolesnici:

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Visanne u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem jetre:

Lijek Visanne je kontraindiciran u bolesnika s postojećom ili preboljelom teškom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem bubrega:

Nema podataka koji navode na zaključak da je u bolesnika s oštećenjem bubrega potrebno prilagođavati dozu.

Lijek Visanne se ne smije koristiti u prisutnosti bilo kojega od niže navedenih stanja, za koje informacije djelomično potječu od drugih pripravaka samo s progesteronom. Ukoliko se tijekom uporabe lijeka Visanne pojavi neko od tih stanja, liječenje se mora odmah prekinuti.

• aktivni venski tromboembolijski poremećaj

• arterijska i kardiovaskularna bolest, postojeća ili u anamnezi (npr. infarkt miokarda, cerebrovaskularni incidenti, ishemijska bolest srca)

• diabetes mellitus sa zahvaćanjem krvnih žila

• postojanje ili anamneza teške bolesti jetre, tako dugo sve dok se vrijednosti jetrenih funkcija ne vrate na normalu

• postojanje ili anamneza tumora jetre (benignih ili malignih)

• poznate ili suspektne malignosti koje ovise o spolnim hormonima

• nedijagnosticirano vaginalno krvarenje

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Upozorenja

S obzirom da je Visanne pripravak samo s progestagenom, može se pretpostaviti da posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi pripravaka samo s progestagenom važe i pri uporabi lijeka Visanne, iako se sva upozorenja i mjere opreza ne temelje na nalazima u kliničkim ispitivanjima s lijekom Visanne.

Ako postoji ili ako se pogorša bilo koje spomenuto stanje/ faktor rizika, prije nego što se započne ili nastavi liječenje s lijekom Visanne, valja načiniti individualnu analizu rizika i koristi od liječenja.

• Ozbiljno krvarenje iz maternice

  Krvarenje iz maternice, primjerice u žena s adenomiozom maternice ili leiomiomima maternice, može se pogoršati pri uporabi lijeka Visanne. Ukoliko je krvarenje jako i kontinuirano tijekom vremena može dovesti do anemije (koja je u nekim slučajevima teška). U slučaju anemije valja razmisliti o prekidu primjene lijeka Visanne.

• Promjene uzorka krvarenja

  Većina bolesnica koje se liječe lijekom Visanne, doživljavaju promjene uzorka menstrualnog krvarenja (vidjeti dio 4.8).

• Poremećaji cirkulacije

  Malo je dokaza iz epidemioloških ispitivanja o povezanosti između pripravaka samo s progestagenom i povećanog rizika od infarkta miokarda ili cerebralne tromboembolije. Zapravo je rizik od kardiovaskularnih i cerebralnih događaja povezan sa starijom dobi, hipertenzijom i pušenjem. U žena s hipertenzijom pripravci samo s progestagenom mogu malo povećati rizik od moždanog udara.

  Iako nije statistički značajno, neka ispitivanja ukazuju na to da uporaba pripravaka samo s progestagenom može malo povećati rizik od venske tromboembolije (duboka venska tromboza, plućna embolija). Opće prihvaćeni faktori rizika za vensku tromboemboliju (VTE) uključuju pozitivnu osobnu ili obiteljsku anamnezu (VTE u brata ili sestre ili u roditelja u relativno ranoj dobi), dob, pretilost, produljenu imobilizaciju, veći kirurški zahvat ili veću traumu. U slučaju dugotrajne imobilizacije savjetuje se prekinuti uporabu lijeka Visanne (u slučaju planiranog kirurškog zahvata barem četiri tjedna unaprijed) i ne nastavljati je prije nego što isteknu dva tjedna poslije potpune remobilizacije.

  Rizik od tromboembolije je povećan u puerperiju.

  Liječenje valja odmah prekinuti ako se pojave simptomi arterijskog ili venskog trombotičnog događaja ili sumnja na njih.

• Tumori

  Meta-analiza iz 54 epidemiološka ispitivanja zabilježila je da u žena koje trenutačno koriste oralne kontraceptive (OK), koje uglavnom primjenjuju pripravke kombinacije estrogena i progestagena, postoji malo povećani relativni rizik (RR = 1,24) da će se dijagnosticirati rak dojke. Povećani rizik postupno nestaje tijekom 10 godina nakon prestanka primjene kombiniranog OK (KOK). S obzirom na to da se rak dojke rijetko javlja u žena mlađih od 40 godina, povećani je broj dijagnoza raka dojke u žena koje trenutačno koriste i koje su nedavno koristile KOK, malen u odnosu na ukupni rizik od raka dojke. Rizik od dijagnosticiranja raka dojke u korisnica pripravaka samo s progestagenom vjerojatno je slične veličine kao i onaj koji je povezan s KOK-om. No, za pripravke samo s progestagenom dokazi se temelje na mnogo manjim populacijama korisnica, pa se iz njih može manje zaključiti nego iz dokaza za KOK. Ta ispitivanja ne pružaju dokaz za uzročnu povezanost. Zapaženi model povećanog rizika može postojati zbog ranije dijagnoze raka dojke u korisnica OK, zbog bioloških učinaka OK-a ili kombinacije ovo dvoje. Rak dojke koji se dijagnosticira u korisnica oralnog kontraceptiva, pokazuje tendenciju da klinički bude u manje uznapredovanom stadiju nego slučajevi raka koji su dijagnosticirani u osoba koje nisu nikada koristile oralne kontraceptive.

  U rijetkim su slučajevima benigni tumori jetre, a još rjeđe, maligni tumori jetre, zabilježeni u korisnica hormonskih tvari kao što je ona sadržana u lijeku Visanne. U izoliranim su slučajevima ti tumori doveli do po život opasnih intraabdominalnih krvarenja. Na tumor jetre valja pomišljati u diferencijalnoj dijagnozi, kada se u žena koje uzimaju lijek Visanne pojave jaki bolovi u gornjem abdomenu, povećana jetra ili se pojave znakovi intraabdominalnog krvarenja.

• Osteoporoza

  Promjene u mineralnoj gustoći kostiju (BMD – Bone Mineral Density)

  Primjena lijeka Visanne u adolescentica (starih 12 do ispod 18 godina starosti) u razdoblju od 12 mjeseci bila je povezana sa smanjenjem mineralne gustoće kostiju (BMD) u lumbalnoj kralježnici (L2-L4). Srednja relativna promjena u mineralnoj gustoći kostiju od početka do kraja liječenja (EOT – end of treatment) bila je -1,2% s rasponom od -6% do 5% (IC 95%: -1,70% i -0,78%, n=103). Ponovljeno mjerenje 6 mjeseci nakon završetka liječenja u podskupini sa smanjenom mineralnom gustoćom kostiju bilo je usmjereno prema oporavku (srednja relativna promjena od početka: -2,3% na završetku liječenja i -0,6% nakon 6 mjeseci s rasponom od -9% do 5% (IC 95%: -1,20% i -0,06%, n=60)).

  Gubitak mineralne gustoće kostiju je od posebne važnosti tijekom adolescencije i rane odrasle dobi, kritičnog razdoblja za razvoj kostiju. Nije poznato hoće li smanjenje mineralne gustoće kostiju u toj populaciji smanjiti ukupnu koštanu masu i povisiti rizik za nastanak lomova u kasnijoj dobi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

  U bolesnica koje su izložene povećanom riziku od osteoporoze, prije nego što se započne s uzimanjem lijeka Visanne, valja pažljivo procijeniti odnos rizika prema koristi, jer su tijekom liječenja s lijekom Visanne umjereno snižene razine endogenih estrogena (vidjeti dio 5.1).

  Prikladan unos kalcija i vitamina D putem prehrane ili dodataka prehrani važan je za zdravlje kostiju žena svih dobi.

• Druga stanja

  Bolesnice s anamnezom depresije mora se pažljivo promatrati, a primjenu lijeka prekinuti, ako se ponovno pojavi depresija ozbiljnog stupnja.

  Čini se da dienogest općenito ne utječe na krvni tlak u žena s normalnim tlakom. No, ukoliko se tijekom uporabe lijeka Visanne razvije kontinuirana klinički značajna hipertenzija, savjetuje se prekinuti uzimanje lijeka Visanne i liječiti hipertenziju.

  Ponovna pojava kolestatske žutice i/ili pruritusa, koji su se prvi put pojavili tijekom trudnoće ili ranije uporabe spolnih steroida, iziskuje prekid primjene lijeka Visanne.

  Dienogest može imati blagi učinak na perifernu rezistenciju inzulina i toleranciju glukoze. Dok uzimaju lijek Visanne, mora se pažljivo nadzirati žene koje boluju od dijabetesa, osobito one s anamnezom gestacijske šećerne bolesti.

  Povremeno može nastati kloazma, osobito u žena s anamnezom kloazme u trudnoći. Žene koje su sklone kloazmi, trebaju, dok uzimaju lijek Visanne, izbjegavati izlaganje sunčevoj svjetlosti ili ultraljubičastom zračenju.

  Za trudnoće do kojih dođe među korisnicama pripravaka samo s progestagenom, koji se upotrebljavaju za kontracepciju, postoji veća vjerojatnost da će biti ektopične nego trudnoće među korisnicama kombiniranih oralnih kontraceptiva. Zbog toga, u žena s anamnezom izvanmaterične trudnoće ili oštećenja funkcije jajovoda, odluku o primjeni lijeka Visanne treba donijeti liječnik tek nakon što pažljivo odvaže koristi u odnosu na rizike.

  Perzistentni jajni folikuli (koji se često nazivaju funkcionalnim cistama jajnika) mogu se pojaviti tijekom primjene lijeka Visanne. Većina je tih folikula asimptomatska, iako neki mogu biti popraćeni bolovima u zdjelici.

• Laktoza

  Svaka Visanne tableta sadrži 62,8 mg laktoza hidrata. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, koji su na dijeti bez laktoze, trebaju imati na umu količinu laktoze koja je sadržana u lijeku Visanne.

Napomena: Kako bi se ustanovile moguće interakcije, valja proučiti informacije o propisivanju konkomitantnih lijekova.

• Učinci drugih lijekova na Visanne

  Progestagene, uključujući dienogest, metabolizira uglavnom sustav citokroma P450 3A4 (CYP3A4) koji je smješten i u crijevnoj sluznici i u jetri. Zbog toga induktori ili inhibitori CYP3A4 mogu utjecati na metabolizam progestagenskog lijeka.

  Povećani klirens spolnih hormona zbog indukcije enzima može smanjiti terapijski učinak lijeka Visanne te rezultirati neželjenim učincima, npr. promjenama u načinu krvarenja iz maternice.

  Smanjeni klirens spolnih hormona zbog inhibicije enzima može povećati izloženost dienogestu te rezultirati neželjenim učincima.

  - Tvari koje povisuju klirens spolnih hormona (smanjena djelotvornost indukcijom enzima), npr.:

  fenitoin, barbiturati, primidon, karbamazepin, rifampicin, te eventualno okskarbazepin, topiramat, felbamat, grizeofulvin i lijekovi koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

  Indukcija enzima se može vidjeti već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima se općenito viđa unutar nekoliko tjedana. Nakon prestanka liječenja indukcija enzima može trajati otprilike 4 tjedna.

  Učinak rifampicina, induktora CYP 3A4, ispitivan je u zdravih žena u postmenopauzi. Istovremena je primjena rifampicina s estradiolvalerat/dienogest tabletama dovela do značajnih sniženja koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže i sistemske izloženosti dienogesta i estradiola. Sistemska izloženost dienogesta i estradiola u stanju dinamičke ravnoteže, mjereno AUC vrijednošću (0-24h) bila je snižena za 83%, odnosno 44%.

  • Tvari s različitim djelovanjem na klirens spolnih hormona

    Kada se primjenjuju zajedno sa spolnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i ne- nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s HCV inhibitorima, mogu povisiti ili smanjiti koncentracije progestina u plazmi. Čisti učinak tih promjena može biti klinički značajan u nekim slučajevima.

  • Tvari koje smanjuju klirens spolnih hormona (inhibitori enzima) Dienogest je supstrat citokroma P450 (CYP) 3A4.

  Klinički značaj mogućih interakcija s inhibitorima enzima ostaje nepoznat.

  Zajednička primjena s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 može povisiti koncentracije dienogesta u plazmi.

  Zajednička primjena s jakim inhibitorom enzima CYP3A4 ketokonazolom rezultirala je povećanjem AUC (0-24 sata) dienogesta u ravnotežnom stanju za 2,9 puta. Zajednička primjena srednje jakog inhibitora eritromicina povećala je AUC (0-24 sata) dienogesta u ravnotežnom stanju za 1,6 puta.

  • Učinci lijeka Visanne na druge lijekove

    Na temelju ispitivanja inhibicije in vitro, ne postoji vjerojatnost da će doći do klinički relevantne interakcije dienogesta s metabolizmom drugih lijekova, koji se odvija posredstvom enzima citokroma P450.

  • Interakcija s hranom

    Standardizirani obrok s visokim sadržajem masti nije negativno utjecao na bioraspoloživost lijeka Visanne.

  • Laboratorijske pretrage

    Uporaba progestagena može utjecati na rezultate određenih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubrežne žlijezde i bubrega, plazmatske razine (transportnih) bjelančevina (npr. globulin koji veže kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina), parametre metabolizma ugljikohidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene općenito ostaju unutar normalnog laboratorijskog raspona.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni dienogesta u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na to da postoje direktno i indirektno štetni učinci obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Visanne se ne smije primjenjivati u trudnica jer tijekom trudnoće nema potrebe za liječenjem endometrioze.

Dojenje

Ne preporuča se liječenje lijekom Visanne tijekom razdoblja dojenja.

Nije poznato izlučuje li se dienogest u majčino mlijeko. Podaci u životinja su pokazali da se dienogest izlučuje u mlijeko štakora.

Uzimajući u obzir korist dojenja po dijete i korist od terapije po majku, mora se donijeti odluka o tome hoće li žena prekinuti dojenje ili apstinirati od terapije lijekom Visanne.

Plodnost

Na temelju raspoloživih podataka, u većine je bolesnica inhibirana ovulacija tijekom liječenja s lijekom Visanne. No, Visanne nije kontraceptiv.

Ukoliko je potrebna kontracepcija, valja koristiti neku nehormonsku metodu (vidjeti dio 4.2).

Na temelju raspoloživih podataka, menstruacijski se ciklus vraća na normalu u roku od 2 mjeseca nakon prestanka liječenja s lijekom Visanne.

U korisnica lijekova koji sadrže dienogest nisu zapaženi nikakvi učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Prikaz nuspojava temelji se na MedDRA terminima.

Upotrijebljen je najprikladniji termin MedDRA kako bi se opisala određena reakcija i njeni sinonimi te povezana stanja.

Nuspojave se češće javljaju tijekom prvih mjeseci nakon početka liječenja s lijekom Visanne, a smanjuju se tijekom nastavka liječenja. Mogu se javiti promjene uzorka krvarenja, kao što je točkasto krvarenje, nepravilno krvarenje ili amenoreja. Sljedeće su nuspojave zabilježene u korisnica lijeka Visanne.

Najčešće zabilježene nuspojave tijekom liječenja s lijekom Visanne su glavobolja (9,0 %), osjetljivost dojki (5,4 %), depresivno raspoloženje (5,1 %) i akne (5,1 %).

K tome, u većine bolesnica koje se liječe s lijekom Visanne, dolazi do promjena načina menstruacijskog krvarenja. Načini menstruacijskog krvarenja ocjenjivani su sustavno koristeći dnevnike bolesnica, te analizirani po SZO-metodi (SZO= Svjetska zdravstvena organizacija) referentnog perioda od 90 dana. Tijekom prvih 90 dana liječenja s lijekom Visanne zapaženi su sljedeći načini krvarenja (n=290; 100 %): amenoreja (1,7%), manje često krvarenje (27,2%), često krvarenje (13,4%), nepravilno krvarenje (35,2%), produljeno krvarenje (38,3%), normalno krvarenje, tj. niti jedna od prethodnih kategorija (19,7%). Tijekom četvrtog referentnog perioda zapaženi su sljedeći načini krvarenja (n=149; 100%): amenoreja (28,2%), manje često krvarenje (24,2%), često krvarenje (2,7%), nepravilno krvarenje (21,5%), produljeno krvarenje (4,0%), normalno krvarenje, tj. niti jedna od prethodnih kategorija (22,8%). Bolesnice su tek povremeno prijavljivale promjene u načinu menstruacijskog krvarenja kao štetan događaj (vidi tablicu nuspojava).

Učestalosti nuspojava po kategorijama organskih sustava prema MedDRA-i (engl. MedDRA SOCs = MedDRA System Organ Classes), koje su zabilježene s lijekom Visanne, sažeto su prikazane u donjoj tablici. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom sve manje učestalosti. Učestalost se definira kao često (≥1/100 do <1/10) i manje često (≥1/1000 do <1/100). Kategorije učestalosti se temelje na združenim podacima četiri klinička ispitivanja, uključujući 332 bolesnice (100%).

Tablica 1, tablica nuspojava, klinička ispitivanja faza III, N = 332

Smanjenje mineralne gustoće kostiju

U nekontroliranom kliničkom ispitivanju na 111 adolescentica (starih 12 do ispod 18 godina starosti) koje su liječene lijekom Visanne, na njih 103 provedeno je mjerenje mineralne gustoće kostiju. Otprilike 72% sudionica u ispitivanju imalo je smanjenu mineralnu gustoću kostiju u lumbalnoj kralježnici (L2-L4) nakon primjene od 12 mjeseci (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Ispitivanja akutne toksičnosti koja su provedena s dienogestom, nisu ukazivala na to da u slučaju nehotičnog unosa višestruke dnevne terapijske doze postoji rizik od akutnih štetnih učinaka. Nema specifičnog antidota. Dnevni se unos od 20 – 30 mg dienogesta (doza koja je 10 do 15 puta veća od one u lijeku Visanne) dobro podnosio tijekom 24 tjedna primjene.