Aptivus 250 mg meke kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Aptivus 250 mg
Aptivus je, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, indiciran za kombinirano antiretrovirusno liječenje infekcije virusom HIV-1 u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina, tijelesnom površinom (engl. Body Surface Area, BSA) ≥ 1,3 m2 ili tjelesnom težinom ≥ 36 kg koji su prethodno liječeni višestrukim antiretrovirusnim lijekovima, a u kojih je virus otporan na veći broj inhibitora proteaze. Aptivus se primjenjuje isključivo kao dio aktivnog kombiniranog antiretrovirusnog režima u bolesnika bez drugih terapijskih opcija.
Prilikom odluke o početku liječenja Aptivusom uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, potrebno je pažljivo razmotriti povijest liječenja pojedinog bolesnika te obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Odluku valja temeljiti na rezultatima genotipskog ili fenotipskog testiranja (kada je dostupno) te povijesti liječenja. Na početku liječenja potrebno je uzeti u obzir kombinacije mutacija koje mogu negativno utjecati na virusnu reakciju na Aptivus, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira (vidjeti dio 5.1).
Aptivus se uvijek mora dati uz nisku dozu ritonavira (farmakokinetički pojačivač), te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se prije početka liječenja Aptivusom mora pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir (osobito dijelove o kontraindikacijama, upozorenjima i nuspojavama).
Aptivus moraju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju infekcije virusom HIV-1.
Doziranje
Odrasli i adolescenti (u dobi od 12-18 godina s BSA ≥ 1,3 m2ili tjelesnom težinom ≥ 36 kg) Preporučena doza Aptivusa je 500 mg, uz istodobnu primjenu 200 mg ritonavira (niska doza ritonavira), dvaput dnevno (vidjeti dio 4.4 za mjere opreza u adolescenata).
Tjelesna površina (BSA) može se izračunati pomoću sljedeće formule:
Mostellerova formula: BSA (𝑚²) = √𝑣𝑖𝑠𝑖𝑛𝑎(𝑐𝑚)× 𝑡𝑒ž𝑖𝑛𝑎(𝑘𝑔)
3600
Doze ritonavira niže od 200 mg dvaput dnevno se ne smiju primjenjivati jer mogu promijeniti profil djelotvornosti kombinacije.
S obzirom da su podaci o djelotvornosti i sigurnosti u adolescenata ograničeni (vidjeti dio 5.1), posebno se zahtijeva pažljivo praćenje virološkog odgovora i podnošljivosti u ovoj skupini bolesnika.
Propuštena doza
Bolesnike je potrebno savjetovati da se Aptivus i ritonavir moraju svakodnevno primjenjivati prema propisanoj liječničkoj uputi. U slučaju propuštanja doze za više od 5 sati, bolesnika je potrebno uputiti da pričeka na uzimanje sljedeće doze Aptivusa i ritonavira u redovno vrijeme prema režimu doziranja. U slučaju propuštanja doze za manje od 5 sati, bolesnika je potrebno uputiti da odmah uzme propuštenu dozu, te da zatim uzme sljedeću dozu Aptivusa i ritonavira u redovno vrijeme prema režimu doziranja.
Starije osobe
Klinička ispitivanja Aptivusa nisu uključila dostatan broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, pa nije moguće utvrditi da li je njihov odgovor na liječenje različit nego u mlađih bolesnika (vidjeti
dio 5.2).
Općenito, potreban je oprez u primjeni i praćenju Aptivusa u starijih osoba zbog veće učestalosti smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca, komorbiditeta ili druge terapije (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre
Tipranavir se metabolizira putem jetrenih enzima. Oštećenje jetre može rezultirati povećanim izlaganjem tipranaviru te pogoršanjem njegova profila sigurnosti. Stoga se Aptivus primjenjuje s oprezom, i uz učestalije praćenje, u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A). Aptivus je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim (Child-Pugh stadij B ili C) oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Aptivus kapsula u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Također se ne mogu provoditi prilagodbe doziranja Aptivus kapsula za djecu ispod 12 godina starosti.
Aptivus kapsule ne smiju se primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina jer nema kliničkih podataka koji podupiru primjenu kapsula u toj podskupini pedijatrijskih bolesnika.
Način primjene Peroralna primjena.
Aptivus meke kapsule, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, uzimaju se s hranom (vidjeti dio 5.2).
Aptivus meke kapsule moraju se progutati cijele i ne smiju se otvarati ili žvakati.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s umjerenim ili teškim (Child-Pugh B ili C) oštećenjem jetre.
Kontraindicirana je kombinacija rifampicina uz Aptivus s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.5).
Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjenih kliničkih učinaka tipranavira (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s djelatnim tvarima čiji klirens izrazito ovisi o CYP3A, a čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s teškim i/ili po život opasnim događajima. Ove djelatne tvari uključuju antiaritmike (kao što su amiodaron, bepridil, kinidin), antihistaminike (kao što su astemizol, terfenadin), derivate ergota (kao što su dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lijekove za gastrointestinalnu pokretljivost (kao što je cisaprid), antipsihotike (kao što su pimozid, sertindol, kvetiapin, lurasidon), sedative/hipnotike (kao što su oralni midazolam i triazolam) te pri primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (kao što su simvastatin i lovastatin) (vidjeti dio 4.5). Također, primjena antagonista alfa-1 adrenergičkih receptora alfuzosina i sildenafila kad se primjenjuju u liječenju plućne arterijske hipertenzije. Nadalje, istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s lijekovima čiji klirens izrazito ovisi o CYP2D6, kao što su antiaritmici flekainid, propafenon i metoprolol, koji se daju u zatajenju srca (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena kolhicina s Aptivusom/ritonavirom u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.5).
Aptivus se, u svrhu osiguranja terapijskog učinka, mora primjenjivati s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.2). Neispravna provedba istodobne primjene tipranavira s ritonavirom rezultirat će sniženim razinama tipranavira u plazmi koje mogu biti nedostatne za postizanje željenog antivirusnog učinka. Bolesnike je potrebno savjetovati u skladu s time.
Aptivus ne može izliječiti infekciju virusom HIV-1 ili AIDS. Bolesnici koji dobivaju Aptivus ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu nastaviti razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV-1 infekcije.
Bolest jetre
Aptivus je kontraindiciran u bolesnika s umjerenom ili teškom (Child-Pugh stadij B ili C) insuficijencijom jetre. Podaci o primjeni Aptivusa i niske doze ritonavira u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C trenutno su ograničeni. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik teških i potencijalno fatalnih nuspojava od strane jetre. U tih se bolesnika Aptivus primjenjuje samo ako potencijalni pozitivni učinci nadilaze potencijalni rizik, te uz povećano kliničko i laboratorijsko praćenje. U slučaju istodobnog antivirusnog liječenja hepatitisa B ili C, valja konzultirati Sažetak opisa svojstava lijeka za svaki korišteni lijek za hepatitis.
Bolesnici s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) moraju se pomno pratiti.
Bolesnici s prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane terapije te se moraju pratiti prema standardnoj praksi. Primjena Aptivusa s ritonavirom se mora prekinuti kada se pojave znakovi pogoršanja jetrene funkcije u bolesnika s prethodno prisutnom bolešću jetre.
Aptivus primijenjen s niskom dozom ritonavira, povezan je s prijavama kliničkog hepatitisa i dekompenzacije jetre, uključujući i nekoliko smrtnih ishoda. Ti su događaji zabilježeni u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, koji su istodobno uzimali veći broj lijekova. Potreban je oprez prilikom primjene Aptivusa u bolesnika s abnormalnostima jetrenih enzima ili anamnezom hepatitisa. Potrebno je razmotriti pojačano praćenje vrijednosti ALT/AST u spomenutih bolesnika.
Terapija Aptivusom se ne smije počinjati u bolesnika s vrijednostima AST ili ALT 5 puta višima od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prije liječenja, sve dok se AST/ALT ne stabiliziraju na
vrijednostima nižim od 5 X GGN, osim ako potencijalni pozitivni učinak ne opravdava potencijalni rizik.
Terapiju Aptivusom treba prekinuti u bolesnika u kojih vrijednosti AST ili ALT narastu na više od 10 X GGN ili koji razviju znakove ili simptome kliničkog hepatitisa tijekom liječenja. Ako se
prepozna drugi uzrok (npr. akutni hepatitis A, B ili C, bolest žučnog mjehura, drugi lijekovi), ponovno uvođenje Aptivusa se može razmatrati kada se vrijednosti AST/ALT vrate na početne vrijednosti (prije započinjanja liječenja).
Praćenje funkcije jetre
Testove jetrene funkcije potrebno je učiniti prije početka liječenja, nakon dva, četiri i zatim svaka četiri tjedna do 24. tjedna, a nakon toga svakih osam do dvanaest tjedana. U bolesnika s povišenim vrijednostima AST/ALT, blagim oštećenjem jetre, kroničnim hepatitisom B ili C, ili drugom bolešću jetre, praćenje jetrene funkcije mora biti pojačano (tj. prije početka liječenja, svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, zatim jednom mjesečno do 48 tjedana, i nakon toga svakih osam do dvanaest tjedana).
Liječenje bolesnika koji prethodno nisu liječeni antiretrovirusnom terapijom
U kliničkom ispitivanju s prethodno neliječenim odraslim bolesnicima tipranavir 500 mg s ritonavirom 200 mg dvaput dnevno, u usporedbi s lopinavir/ritonavirom, bio je povezan s prekomjernim značajnim (stupanj 3 i 4) povišenjem transaminaza, bez ikakvih prednosti u smislu djelotvornosti (tendencija k manjoj djelotvornosti). Ispitivanje je prijevremeno prekinuto nakon 60 tjedana.
Stoga se tipranavir s ritonavirom ne smije primjenjivati u liječenju prethodno neliječenih bolesnika (vidjeti dio4.2).
Oštećenje bubrega
S obzirom da je bubrežni klirens tipranavira neznatan, ne očekuju se povišene koncentracije u plazmi u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Hemofilija
Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući spontane hematome i hemartrozu, u bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze. U pojedinih bolesnika primjenjivan je dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze nastavljeno je ili ponovno uvedeno ukoliko je terapija bila prekinuta. Smatra se da postoji uzročno-posljedični odnos između Aptivusa i krvarenja, iako mehanizam djelovanja nije objašnjen. Stoga oboljele od hemofilije treba obavijestiti o mogućnosti pojačanog krvarenja.
Krvarenje
Ispitanici u RESIST studiji koji su dobivali Aptivus s ritonavirom, imali su povećan rizik krvarenja; nakon 24 tjedna, relativni rizik bio je 1,98 (95 % CI = 1,03; 3,80). Nakon 48 tjedana relativni rizik se smanjio na 1,27 (95 % CI = 0,76; 2,12). Nije uočen neki specifičan obrazac krvarenja, niti razlike koagulacijskih parametara između skupine liječene Aptivusom s ritonavirom i kontrolne skupine.
Značenje ovog opažanja dodatno se prati.
Fatalna i nefatalna intrakranijalna krvarenja (intracranial hemorrhage, ICH) prijavljena su u bolesnika koji su dobivali Aptivus, od kojih su mnogi imali druga medicinska stanja ili su istodobno dobivali lijekove koji su mogli izazvati ili doprinijeti ovim događajima. Međutim, u nekim slučajevima uloga Aptivusa se ne može isključiti. U bolesnika liječenih Aptivusom nije uočen poseban obrazac poremećaja hematoloških ili koagulacijskih parametara, niti općenito niti prije pojave ICH. Stoga nije indicirano redovno mjerenje parametara koagulacije u bolesnika koji primaju Aptivus.
Povećani rizik ICH prethodno je primijećen u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću/AIDS-om poput onih koji su dobivali Aptivus u kliničkim ispitivanjima.
U in vitro eksperimentima, primijećeno je da tipranavir inhibira agregaciju ljudskih trombocita pri koncentracijama koje odgovaraju koncentracijama u plazmi koje se postižu prilikom liječenja Aptivusom s ritonavirom.
U štakora je istodobna primjena vitamina E povećala učinke tipranavira na krvarenje (vidjeti dio 5.3).
Aptivus s niskom dozom ritonavira treba se primjenjivati s oprezom u bolesnika u kojih postoji rizik pojačanog krvarenja zbog traume, kirurškog zahvata ili drugih medicinskih stanja, ili koji dobivaju lijekove za koje se zna da povećavaju rizik krvarenja, kao što su antitrombotici i antikoagulansi, ili koji uzimaju dodatak vitamina E. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, bolesnicima se ne preporuča istodobno primjenjivati više od 1200 IU vitamina E dnevno.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. U nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja na lipide, dok o povezanosti debljanja s bilo kojim posebnim liječenjem nema čvrstog dokaza. U kliničkim ispitivanjima veći porast lipida u krvi je primijećen kod liječenja sa tipranavirom/ritonavirom, nego kod liječenja s komparatorima (drugim inhibitorima proteaze). Za praćenje lipida i glukoze u krvi upućuje se na utvrđene smjernice za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostave kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te izazvati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Tipično su takve reakcije primijećene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije, te pneumonija uzrokovana uzročnikom Pneumocystis. Svi upalni simptomi se moraju istražiti, a liječenje započeti prema potrebi. Nadalje, reaktivacija herpes simpleksa i herpes zostera primijećena je u kliničkim ispitivanjima uz Aptivus s niskom dozom ritonavira.
Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa je varijabilnije te se ovi događaji mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja.
Osip
Blagi do umjereni osipi, uključujući urtikarijski osip, makulopapularni osip i foto-senzibilnost, prijavljeni su u bolesnika liječenih Aptivusom s niskom dozom ritonavira. Nakon 48 tjedana, u ispitivanjima faze III, različiti tipovi osipa opaženi su u 15,5 % muškaraca i 20,5 % žena koji su dobivali Aptivus s niskom dozom ritonavira. Nadalje, u jednom ispitivanju interakcija u zdravih žena koje su dobile jednu dozu etinilestradiola, nakon čega je slijedio Aptivus s niskom dozom ritonavira, 33 % ih je razvilo osip. Osip popraćen bolovima ili ukočenošću zglobova, zatezanjem u grlu, ili generaliziranim pruritusom prijavljen je i u muškaraca i u žena koji su dobivali Aptivus s niskom dozom ritonavira. U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju, učestalost osipa (svi stupnjevi, svi uzroci), tijekom 48 tjedana liječenja, bila je veća nego u odraslih bolesnika.
Osteonekroza
Iako se etiologija smatra multifaktorijalnom (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili pri dugotrajnom izlaganju kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike je potrebno uputiti da se jave liječniku u slučaju bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova, ili problema s kretanjem.
Interakcije
Profil interakcija tipranavira s niskom dozom ritonavira je složen. Mehanizmi i potencijalni mehanizmi interakcija tipranavira opisani su u dijelu 4.5.
Abakavir i zidovudin
Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira, sa zidovudinom ili abakavirom, rezultira značajnim smanjenjem koncentracija ovih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) u
plazmi. Stoga se istodobna primjena zidovudina ili abakavira s Aptivusom uz nisku dozu ritonavira, ne preporučuje, osim ako su oni jedini NRTI prikladni za zbrinjavanje bolesnika (vidjeti dio 4.5).
Inhibitori proteaze
Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira, i inhibitora proteaze amprenavira, lopinavira ili sakvinavira (svaki se primjenjuje s niskom dozom ritonavira) u dvostrukom pojačanom režimu, rezultira značajnim smanjenjima koncentracija u plazmi ovih inhibitora proteaze. Značajno smanjenje koncentracija atazanavira u plazmi i izraženo povećanje koncentracija tipranavira i ritonavira primijećeno je kada je Aptivus s niskom dozom ritonavira istodobno primjenjivan s atazanavirom (vidjeti dio 4.5). Trenutno nisu dostupni podaci o interakcijama tipranavira s niskom dozom ritonavira, s drugim inhibitorima proteaze osim gore navedenih. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena tipranavira s niskom dozom ritonavira, i inhibitora proteaze.
Oralni kontraceptivi i estrogeni
S obzirom da su vrijednosti etinilestradiola snižene, istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira, se ne preporuča. Potrebno je primjenjivati alternativne ili dodatne kontraceptivne mjere kad se oralni kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istodobno s Aptivusom i ritonavirom (vidjeti
dio 4.5). Bolesnice koje rabe estrogene kao nadomjesnu hormonsku terapiju moraju se klinički pratiti radi znakova deficijencije estrogena. Žene koje primjenjuju estrogene mogu imati povećan rizik osipa (ne ozbiljnog).
Antiepileptici
Potreban je oprez u propisivanju karbamazepina, fenobarbitala i fenitoina. Aptivus može biti manje učinkovit zbog smanjenih koncentracija tipranavira u plazmi u bolesnika koji istodobno uzimaju ove lijekove (vidjeti dio 4.5).
Halofantrin, lumefantrin
Ne preporučuje se primjena halofantrina i lumefantrina s Aptivusom s niskom dozom ritonavira zbog njihovog metaboličkog profila i inherentnog rizika od induciranja torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).
Disulfiram/metronidazol
Aptivus meke kapsule sadrže alkohol (7 % etanola, tj. 100 mg po kapsuli ili do 200 mg po dozi), što može dovesti do reakcije slične disulfiramskoj reakciji kad se primjenjuje istodobno s disulfiramom ili drugim lijekovima koji potiču ovakvu reakciju (npr. metronidazol).
Flutikazon
Istodobna primjena tipranavira s niskom dozom ritonavira, i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporučuju, osim ako potencijalni pozitivni učinci liječenja ne nadilaze rizik od sistemskih kortikosteroidnih učinaka, uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju (vidjeti dio 4.5).
Atorvastatin
Tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Kombinacija se ne preporučuje. Potrebno je razmotriti primjenu drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, kao što su pravastatin, fluvastatin, ili rosuvastatin (vidjeti dio 4.5). Međutim, ako se za zbrinjavanje bolesnika posebno zahtijeva atorvastatin, potrebno je početi s najnižom dozom te bolesnika pažljivo pratiti.
Omeprazol i drugi inhibitori protonske pumpe
Kombinirana primjena Aptivusa uz ritonavir, s omeprazolom, esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Kolhicin
Kada se primjenjuje istodobno u bolesnika s urednom funkcijom bubrega i jetre, preporučuje se snižavanje doze kolhicina ili prekid liječenja kolhicinom (vidjeti dio 4.5).
Salmeterol
Istodobna primjena salmeterola i Aptivusa s niskom dozom ritonavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Bosentan
Zbog izražene hepatotoksičnosti bosentana i moguće povećane hepatotoksičnosti Aptivusa s niskom dozom ritonavira, ova kombinacija se ne preporučuje.
Upozorenja u vezi pomoćnih tvari
Aptivus sadrži makrogolglicerol ricinoleat koji može uzrokovati želučane tegobe i proljev.
Ovaj lijek sadrži 100 mg alkohola (etanola) po jednoj kapsuli. Količina alkohola u 250 mg ovog lijeka (tj. jednoj kapsuli) odgovara količini koja se nalazi u manje od 3 ml piva ili 1 ml vina. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.
Profil interakcija Aptivusa s niskom dozom ritonavira je složen te zahtijeva posebnu pažnju, osobito u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Metabolički profil tipranavira
Tipranavir je supstrat, induktor i inhibitor citokroma P450 CYP3A. Kada se primjenjuje istodobno s ritonavirom u preporučenim dozama (vidjeti dio 4.2), neto učinak jest inhibicija CYP3A. Istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A može rezultirati promijenjenim koncentracijama tipranavira ili drugih lijekova u plazmi, što može promijeniti njihove terapijske i neželjene učinke (vidjeti popis relevantnih lijekova u nastavku). Lijekovi koji su kontraindicirani specifično zbog očekivane magnitude interakcija i potencijala za teške nuspojave su detaljno prikazani u ovom dijelu, te su navedeni i u dijelu 4.3.
U ispitivanju na 16 zdravih dobrovoljaca, 500 mg tipranavira s 200 mg ritonavira u obliku kapsula primjenjivano je dvaput dnevno tijekom 10 dana radi ocjene neto-učinka na aktivnost jetrenog CYP 1A2 (kofein), 2C9 (varfarin), 2D6 (dekstrometorfan) i intestinalnog/hepatičkog CYP 3A4 (midazolam) i P-glikoproteina (P-gp) (digoksin). U stanju dinamičke ravnoteže, uočena je značajna indukcija CYP 1A2 i blaga indukcija CYP 2C9. Primijećena je snažna inhibicija CYP 2D6, kao i hepatičke i intestinalne CYP 3A4 aktivnosti. Aktivnost P-gp-a je značajno inhibirana nakon prve doze, ali je u stanju dinamičke ravnoteže uočena blaga indukcija. Praktične preporuke izvedene iz ovog ispitivanja prikazane su u nastavku teksta.
Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazala su da je tipranavir inhibitor CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 i CYP 2D6. Potencijalni neto učinak tipranavira s ritonavirom na CYP 2D6 je inhibicija, jer je ritonavir također CYP 2D6 inhibitor. Prema preliminarnom ispitivanju, in vivo neto učinak tipranavira s ritonavirom na CYP 1A2, CYP 2C9 i CYP 2C19 ukazuje na inducirajući potencijal tipranavira s ritonavirom na CYP1A2 te, u manjoj mjeri, na CYP2C9 i P-gp nakon nekoliko dana liječenja. Nisu dostupni podaci koji bi ukazali inhibira li ili inducira tipranavir glukuronozil transferaze.
In vitro ispitivanja pokazuju da je tipranavir supstrat te također inhibitor P-gp-a.
Teško je predvidjeti neto učinak Aptivusa s niskom dozom ritonavira na oralnu bioraspoloživost i koncentracije lijekova u plazmi koji su supstrati i CYP3A i P-gp-a. Neto učinak će varirati, ovisno o relativnom afinitetu istodobno primjenjivane tvari za CYP3A i P-gp, te opsegu intestinalnog metabolizma/efluksa.
Istodobna primjena Aptivusa i lijekova koji induciraju CYP3A i/ili P-gp može smanjiti koncentracije tipranavira te smanjiti njegov terapijski učinak (vidjeti popis relevantnih lijekova u nastavku).
Istodobna primjena Aptivusa i lijekova koji inhibiraju P-gp može povećati koncentracije tipranavira u plazmi.
Poznate i teoretske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i neantiretrovirusnim lijekovima navedene su u tablici u nastavku teksta.
Tablica s interakcijama
Interakcije između Aptivusa i istodobno primjenjivanih lijekova navedene su u tablici (povećanje je naznačeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promjene kao “↔”, jedanput dnevno kao “QD”, dvaput dnevno kao “BID”, koncentracija na kraju intervala doziranja kao “Cτ”).
Osim ako se drugačije ne navodi, ispitivanja su provedena s preporučenim dozama Aptivusa/r (tj. 500/200 mg BID). Međutim, neka ispitivanja farmakokinetičkih interakcija nisu izvedena uz
ovakvo preporučeno doziranje. Ipak, rezultati mnogih od ovih ispitivanja o interakcijama mogu se ekstrapolirati u preporučeno doziranje, s obzirom da su primijenjene doze (npr. TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) predstavljale ekstreme indukcije i inhibicije jetrenih enzima, te su obuhvatile preporučene doze Aptivusa/r.
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija Geometrijska srednja vrijednost promjene (%) | Preporuke o istodobnoj primjeni |
| Antiinfektivni lijekovi | ||
| Antiretrovirusni lijekovi | ||
| Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| S obzirom da nukleozidni i nukleotidni analozi nemaju značajan utjecaj na P450 enzimski sustav, nije potrebno podešavanje doza APTIVUSA kad se primjenjuje istodobno s ovim lijekovima. | ||
| Abakavir 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Abakavir Cmax ↓ 46 % Abakavir AUC ↓ 36 %Klinički značaj ovog smanjenja nije utvrđen, ali može smanjiti djelotvornost abakavira.Mehanizam nepoznat. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i abakavira se ne preporučuje, osim ako on nije jedini NRTI prikladan za zbrinjavanje bolesnika. U takvom slučaju ne trebaprilagođavati dozu abakavira (vidjeti dio 4.4). |
| Didanozin 200 mg BID,≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg BID) – 125 mg BID,< 60 kg(TPV/r 750/100 mg BID) | Didanozin Cmax ↓ 43 % Didanozin AUC ↓ 33 %Didanozin Cmax ↓ 24 % Didanozin AUC ↔ | Primjena želučanootporne formulacije didanozina i Aptivus mekih kapsula s niskom dozom ritonavira mora biti odvojena najmanje 2 sata radi izbjegavanja inkompatibilnosti formulacija. |
| Klinički značaj ovog smanjenja koncentracija didanozina nije utvrđen. | ||
| Mehanizam nepoznat. | ||
| Emtricitabin | Ne mogu se u potpunosti | Nije potrebna prilagodba doze u |
| Nije provedeno ispitivanje | isključiti potencijalne | bolesnika s urednom bubrežnom |
| interakcija | interakcije s bubrežnim | funkcijom. U slučaju istodobne |
| prijenosnicima. | primjene emtricitabina i | |
| Aptivusa/ritonavira, potrebno je | ||
| procijeniti bubrežnu funkciju prije | ||
| početka takve primjene. | ||
| Lamivudin 150 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Nije primijećena klinički značajna interakcija. | Nije potrebna prilagodba doza. |
| Stavudin40 mg BID ≥ 60 kg | Nije primijećena klinički značajna interakcija. | Nije potrebna prilagodba doza. |
| 30 mg BID < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID) | ||
| Zidovudin 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID) | Zidovudin Cmax ↓ 49 % Zidovudin AUC ↓ 36 % | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i zidovudina se ne preporučuje, osim ako on nije jedini NRTI prikladan za zbrinjavanje bolesnika. U takvom slučaju nije potrebno podešavati dozuzidovudina (vidjeti dio 4.4). |
| Klinički značaj ovog smanjenja nije utvrđen, ali može smanjiti učinkovitost zidovudina. | ||
| Mehanizam nepoznat. | ||
| Tenofovir 300 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID) | Nije primijećena klinički značajna interakcija. | Nije potrebna prilagodba doza. |
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg QD | Nije primijećena klinički značajna interakcija. | Nije potrebna prilagodba doza. |
| Etravirin | Etravirin Cmax ↓ 71 % Etravirin AUC ↓ 76 % Etravirin Cmin ↓ 82 %Istodobna primjena Aptivusa/ritonavira izazvala je smanjenu izloženost etravirinu što može značajno smanjitivirološki odgovor na etravirin. | Istodobna primjena etravirina i Aptivusa/ritonavira se ne preporučuje. |
| NevirapinNije provedeno ispitivanje interakcija | Ograničeni podaci dostupni iz ispitivanja faze IIa na bolesnicima zaraženim HIV-om ukazuju da se ne očekuje značajna interakcija između nevirapina i TPV/r. Štoviše, ispitivanje s TPV/r i drugim NNRTI (efavirenz) nije pokazalo nikakvu klinički značajnu interakciju (vidjeti prethodnitekst). | Nije potrebna prilagodba doza. |
| RilpivirinNije provedeno ispitivanje interakcija | Pokazalo se da istodobna primjena rilpivirina s pojedinim ritonavirom stimuliranim inhibitorima proteaze pojačanima ritonavirom uzrokuje povišenje koncentracijerilpivirina u plazmi. | Preporučuje se pažljivo praćenje znakova toksičnosti rilpivirina kao i mogućnost prilagodbe doze rilpivirina kod istodobne primjene s Aptivusom/ritonavirom. |
| Inhibitori proteaze (IP) | ||
| Prema trenutnim smjernicama za liječenje, općenito se ne preporučuje dvostruka terapija inhibitorima proteaze | ||
| Amprenavir/ritonavir600/100 mg BID | Amprenavir Cmax ↓ 39 % Amprenavir AUC ↓ 44 % Amprenavir Cmin ↓ 55 %Klinički značaj ovog smanjenja koncentracija amprenavira nije utvrđen. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i amprenavira/ritonavira se ne preporučuje.Ako se ta kombinacija ipak smatra potrebnom, valja pratiti vrijednosti amprenavira u plazmi(vidjeti dio 4.4). |
| Mehanizam nepoznat. | ||
| Atazanavir/ritonavir300/100 mg QD(TPV/r 500/100 mg BID) | Atazanavir Cmax ↓ 57 % Atazanavir AUC ↓ 68 %Atazanavir Cmin ↓ 81 % | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i |
| Mehanizam nepoznat.Tipranavir Cmax ↑ 8 % Tipranavir AUC ↑ 20 % Tipranavir Cmin ↑ 75 % | atazanavira/ritonavira se ne preporučuje.Ako se istodobna primjena ipak smatra potrebnom, valja pomno pratiti sigurnost tipranavira i koncentracije atazanavira u plazmi (vidjeti dio 4.4). | |
| Inhibicija CYP 3A4 putematazanavir/ritonavira te indukcija putem tipranavira/r. | ||
| Lopinavir/ritonavir400/100 mg BID | Lopinavir Cmax ↓ 47 % Lopinavir AUC ↓ 55 % Lopinavir Cmin ↓ 70 %Klinički značaj ovog smanjenja koncentracija lopinavira nije utvrđen. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i lopinavira/ritonavira se ne preporuča.Ako se ta kombinacija ipak smatra potrebnom, valja pratitivrijednosti lopinavira u plazmi (vidjeti dio 4.4). |
| Mehanizam nepoznat. | ||
| Sakvinavir/ritonavir600/100 mg QD | Sakvinavir Cmax ↓ 70 % Sakvinavir AUC ↓ 76 % Sakvinavir Cmin ↓ 82 %Klinički značaj ovog smanjenja koncentracija sakvinavira nije utvrđen. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i sakvinavira/ritonavira se ne preporučuje.Ako se ta kombinacija ipak smatra potrebnom, valja pratiti vrijednosti sakvinavira u plazmi(vidjeti dio 4.4). |
| Mehanizam nepoznat. | ||
| Inhibitori proteaze osim prethodno navedenih | Trenutno nisu dostupni podaci o interakcijama tipranavira, s niskom dozom ritonavira i inhibitora proteaze osimprethodno navedenih. | Kombinacija s Aptivusom s niskom dozom ritonavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4) |
| Inhibitori fuzije | ||
| EnfuvirtidNije provedeno ispitivanje interakcija | U ispitivanjima u kojima je tipranavir s niskom dozom ritonavira rabljen sa ili bez enfuvirtida, primijećeno je da su koncentracije tipranavira na kraju dozirnog intervala u stanju dinamičke ravnoteže bile 45 % više u bolesnika koji su primali enfuvirtid. Nisu dostupni podaci o AUC i Cmax.Farmakokinetička interakcija je mehanistički neočekivana te nije potvrđena u kontroliranomispitivanju interakcija. | Klinički utjecaj primijećenih podataka, osobito s obzirom na profil sigurnosti tipranavira s ritonavirovim, ostaje nepoznat. Ipak, klinički podaci iz RESIST studije nisu ukazali na značajne promjene profila sigurnosti tipranavira s ritonavirovom u kombinaciji s enfuvirtidom, u usporedbi s bolesnicima liječenima tipranavirom s ritonavirom bez enfuvirtida. |
| Inhibitori integraze | ||
| Raltegravir 400 mg BID | Raltegravir Cmax ↔ Raltegravir AUC 0-12↔ Raltegravir C12: ↓ 45 %Usprkos gotovo upola nižimvrijednostima C12, prethodna klinička ispitivanja s ovom | Nije potrebna prilagodba doza kada se Aptivus/ritonavir primjenjuje s raltegravirom 400 mg BID.Za druge doze raltegravirapročitajte odgovarajuće informacije o lijeku za raltegravir. |
| kombinacijom nisu ukazala na promjene djelotvornosti.Smatra se da je mehanizam interakcije indukcija glukuronoziltransferazedjelovanjem tipranavira/r. | ||
| Dolutegravir 50 mg QD | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira u |
| AUC ↓ 59 % | odraslih pri istodobnoj primjeni s | |
| Cmax ↓ 47 % | tipranavirom/ritonavirom iznosi | |
| Cτ ↓ 76 % | 50 mg dvaput dnevno. U slučaju | |
| (indukcija enzima UGT1A1 i | rezistencije na skupinu inhibitora | |
| CYP3A) | integraze, ovu kombinaciju je | |
| potrebno izbjegavati (vidjeti | ||
| sažetak opisa svojstava lijeka za | ||
| dolutegravir). | ||
| Farmakokinetički pojačivač | ||
| Kobicistat i lijekovi koji sadrže kobicistat | Kada se istodobno primjenjuju, izloženosti tipranaviru i kobicistatu su značajno manje u usporedbi s izloženošćutipranaviru koji je pojačan niskom dozom ritonavira. | Aptivus/ritonavir se ne smiju primjenjivati istodobno s kobicistatom ili lijekovima koji sadrže kobicistat. |
| Antifungici | ||
| Flukonazol 200 mg QD (1. dan) zatim 100 mg QD | Flukonazol ↔Tipranavir Cmax ↑ 32 % Tipranavir AUC ↑ 50 % Tipranavir Cmin ↑ 69 % | Nije potrebna prilagodba doza. Doze flukonazola > 200 mg/dan se ne preporučuju. |
| Mehanizam nepoznat | ||
| Itrakonazol KetokonazolNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije itrakonazola ili ketokonazola. | Itrakonazol ili ketokonazol se primjenjuju s oprezom (doze> 200 mg/dan se ne preporučuju). |
| Temeljem teoretskih razmatranja, koncentracije tipranavira ili ritonavira mogu se povećati nakon istodobne primjene sitrakonazolom ili ketokonazolom. | ||
| VorikonazolNije provedeno ispitivanje interakcija | Zbog višestrukih CYP izoenzimskih sustava uključenih u metabolizam vorikonazola, teško je predvidjeti interakcije s tipranavirom s niskom dozom ritonavira. | Temeljem poznatih interakcija vorikonazola s niskom dozom ritonavira (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za vorikonazol), potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tipranavira/r i vorikonazola, osim ako procijenjeni odnos koristi i rizika za bolesnika ne opravdavaprimjenu vorikonazola. |
| Lijekovi protiv gihta | ||
| KolhicinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, koncentracije kolhicina mogu sepovećati nakon istodobne primjene s tipranavirom i niskom | Preporučuje se sniženje doze kolhicina ili prekid liječenjakolhicinom za bolesnike s urednom funkcijom bubrega ili |
| dozom ritonavira zbog inhibicije CYP3A i P-gp tipranavirom/ritonavirom.Međutim, ne može se isključiti smanjenje koncentracija kolhicina s obzirom da i tipranavir i ritonavir pokazuju potencijal za induciranje CYP3A i P-gp.Kolhicin je supstrat CYP3A4 i P-gp (crijevni efluksniprijenosnik). | jetre u slučaju potrebe liječenja Aptivusom/ritonavirom (vidjeti 4.4).U bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre koji primaju Aptivus/ritonavir, istodobna primjena kolhicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). | |
| Antibiotici | ||
| Klaritromicin 500 mg BID | Klaritromicin Cmax ↔ Klaritromicin AUC ↑ 19 % Klaritromicin Cmin ↑ 68 %14-OH-klaritromicin Cmax ↓ 97 % 14-OH-klaritromicin AUC ↓97 %14-OH-klaritromicin Cmin ↓ 95 %Tipranavir Cmax ↑ 40 % Tipranavir AUC ↑ 66 % Tipranavir Cmin ↑ 100 %CYP 3A4 inhibicija putem tipranavira/r i P-gp (crijevni efluksni prijenosnik) inhibicija klaritromicinom. | Dok se promjene u parametrima klaritromicina ne smatraju klinički relevantnima, smanjenje AUC 14-OH metabolita se mora razmotriti u liječenju H. influenzae infekcija u kojima je 14-OH metabolit najaktivniji.Povećanje Cmin tipranavira može biti klinički relevantno. Bolesnici koji primjenjuju klaritromicin u dozama višima od 500 mg dvaput dnevno moraju se pažljivo pratiti radi znakova toksičnosti klaritromicina i tipranavira. Za bolesnike s oštećenjem bubrega potrebno je razmotriti sniženje doze klaritromicina (vidjeti Sažetak opisa svojstva lijeka zaritonavir i klaritromicin). |
| Rifabutin 150 mg QD | Rifabutin Cmax ↑ 70 % Rifabutin AUC ↑ 190 % Rifabutin Cmin ↑ 114 %25-O-dezacetilrifabutin Cmax ↑ 3,2 puta25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ 21 puta25-O-dezacetilrifabutin Cmin ↑ 7,8 putaInhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/rNije primijećena kliničkiznačajna promjena farmakokinetike tipranavira. | Preporučuje se sniženje doze rifabutina za najmanje 75 % od uobičajenih 300 mg/dan (tj.150 mg svaki drugi dan, ili tri puta tjedno). Bolesnici koji primaju rifabutin s Aptivusom uz nisku dozu ritonavira moraju se pomno pratiti radi nuspojava rifabutina. Dozu rifabutina može biti potrebno dodatno sniziti. |
| Rifampicin | Istodobna primjena inhibitora proteaze s rifampicinom znatno smanjuje koncentracije inhibitora proteaze. U slučaju primjene tipranavira uz nisku dozu ritonavira očekuje se daistodobna primjena rifampicina | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i rifampicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Potrebno je razmotriti primjenu alternativnih antimikobakterijskih lijekova,kao što je rifabutin. |
| rezultira sniženom ekspozicijom tipranaviru, što može dovesti do gubitka virusnog odgovora imoguće otpornosti na tipranavir. | ||
| Antimalarici | ||
| Halofantrin LumefantrinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir u primjeni s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije halofantrina i lumefantrina.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | Zbog njihovog metaboličkog profila i inherentnog rizika od indukcije torsades de pointes, ne preporučuje se primjena halofantrina i lumefantrina s Aptivusom, s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.4). |
| Antiepileptici | ||
| Karbamazepin 200 mg BID | Karbamazepin ukupni* Cmax ↑ 13 %Karbamazepin ukupni* AUC ↑ 16 %Karbamazepin ukupni * Cmin ↑ 23 %*Karbamazepin ukupni = karbamazepin i epoksi-karbamazepin (oba farmakološki aktivni).Ne očekuje se da povećanje ekspozicije karbamazepinu ima kliničke posljedice.Tipranavir Cmin ↓ 61 % (u usporedbi s podacima u anamnezi)Smanjenje koncentracija tipranavira može rezultirati smanjenom djelotvornošću.Karbamazepin inducira CYP3A4. | Karbamazepin se primjenjuje s oprezom u kombinaciji s Aptivusom uz nisku dozu ritonavira. Više doze karbamazepina (> 200 mg) mogu rezultirati čak i većim smanjenjima koncentracija u plazmi (vidjeti dio 4.4). |
| Fenobarbital FenitoinNije provedeno ispitivanje interakcija | Fenobarbital i fenitoin induciraju CYP3A4. | Fenobarbital i fenitoin se primjenjuju s oprezom u kombinaciji s Aptivusom uznisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.4). |
| Spazmolitici | ||
| TolterodinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir u primjeni s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije tolterodina.Inhibicija CYP 3A4 i CYP 2D6 putem tipranavira/r | Istodobna primjena se ne preporučuje. |
| Antagonisti endotelinskih receptora | ||
| Bosentan | Temeljem teoretskih razmatranja, koncentracije bosentana se mogu povećati nakon istodobne | Istodobna primjena bosentana i Aptivusa s niskom dozomritonavira se ne preporučuje. (vidjeti dio 4.4) |
| primjene s tipranavirom uz nisku dozu ritonavira.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | ||
| Inhibitori HMG CoA reduktaze | ||
| Atorvastatin 10 mg QD | Atorvastatin Cmax ↑ 8,6 puta Atorvastatin AUC ↑ 9,4 puta Atorvastatin Cmin ↑ 5,2 putaTipranavir ↔Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | Istodobna primjena atorvastatina i Aptivusa s niskom dozom ritonavira se ne preporučuje.Potrebno je razmotriti druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, kao što su pravastatin, fluvastatin, ili rosuvastatin (također vidjeti dio 4.4 te preporuke za rosuvastatin i pravastatin). U slučajevima kada je nužna istodobna primjena, ne smije se prekoračiti dnevna doza od10 mg atorvastatina. Preporučuje se početi s najnižom dozom te je potrebno pažljivo kliničkopraćenje (vidjeti dio 4.4). |
| Rosuvastatin 10 mg QD | Rosuvastatin Cmax ↑ 123 % Rosuvastatin AUC ↑ 37 % Rosuvastatin Cmin ↑ 6 %Tipranavir ↔ Mehanizam nepoznat. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i rosuvastatina započinje najnižom dozom (5 mg/dan) rosuvastatina, titriranom do terapijskog odgovora, uz pažljivo kliničko praćenje radi nuspojavarosuvastatina. |
| PravastatinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem sličnosti eliminacije pravastatina i rosuvastatina, TPV/r može povisiti vrijednosti pravastatina u plazmi.Mehanizam nepoznat. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i pravastatina počinje najnižom dozom (10 mg/dan) pravastatina, titriranom do terapijskog odgovora, uz pažljivo kliničko praćenje radi nuspojava pravastatina. |
| Simvastatin LovastatinNije provedeno ispitivanje interakcija | Metabolizam simvastatina i lovastatina uvelike ovisi o CYP3A. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i simvastatina ili lovastatina je kontraindicirana zbog povećanog rizika od miopatije, uključujućirabdomiolizu (vidjeti dio 4.3). |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) Nije provedeno ispitivanje interakcija | Koncentracije tipranavira u plazmi mogu se smanjiti uz istodobnu primjenu pripravka gospine trave (Hypericum perforatum) zbog indukcije metabolizirajućih enzima. | Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu ne smiju se kombinirati s Aptivusom uz nisku dozu ritonavira. Očekuje se da istodobna primjena gospine trave znatno smanjuje koncentracije tipranavira i ritonavira te može rezultirati nedostatnim koncentracijama tipranavira i dovesti do gubitka virusnog odgovora i moguće otpornosti natipranavir. |
| Inhalacijski beta-agonisti | ||
| Salmeterol | Istodobna primjena s tipranavirom uz nisku dozu ritonavira može rezultirati povećanim rizikom od kardiovaskularnih nuspojava salmeterola, uključujući QT produljenje, palpitacije i sinusnu tahikardiju.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r. | Istodobna primjena se ne preporuča. |
| Oralni kontraceptivi / estrogeni | ||
| Etinilestradiol 0,035 mg / Noretindron 1,0 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID) | Etinilestradiol Cmax ↓ 52 % Etinilestradiol AUC ↓ 43 %Mehanizam nepoznatNoretindron Cmax ↔ Noretindron AUC ↑ 27 %Tipranavir ↔ | Istodobna se primjena ne preporučuje. Potrebno je primijeniti alternativne ili dodatne kontracepcijske mjere kada se oralni kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istodobno s Aptivusom i niskom dozom ritonavira. Bolesnice koje primjenjuju estrogene kao nadomjesnu hormonsku terapiju moraju se klinički pratiti radiznakova deficijencije estrogena (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). |
| Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5) | ||
| Sildenafil VardenafilNije provedeno ispitivanje interakcija | Očekuje se da istodobna primjena tipranavira i niske doze ritonavira s PDE5 inhibitorima znatno povećava PDE5 koncentracije te može rezultirati povećanjem nuspojava povezanih s PDE5 inhibitorima, uključujući hipotenziju, promjenu vida i prijapizam.CYP 3A4 inhibicija putem tipranavira/r | Potreban je osobit oprez u propisivanju inhibitora fosfodiesteraze (PDE5), sildenafila, ili vardenafila za bolesnike koji primaju Aptivus s niskom dozom ritonavira.Sigurna i učinkovita doza tih lijekova u istodobnoj primjeni s Aptivusom uz nisku dozu ritonavira, nije utvrđena. Postoji povećani potencijal za nuspojave povezane s PDE5 inhibitorima (što uključuje poremećaje vida, hipotenziju, produljenu erekciju i sinkopu).Istodobna primjena Aptivusa/ritonavira sa sildenafilom kada se koristi u liječenju plućne arterijskehipertenzije je kontraindicirana. |
| Tadalafil 10 mg QD | Tadalafil, prva doza Cmax ↓ 22 % Tadalafil, prva doza AUC ↑133 %CYP 3A4 inhibicija i indukcija putem tipranavira/rTadalafil u stanju ravnoteže Cmax↓ 30 % | Preporučuje se da primjena tadalafila započne nakon najmanje 7 dana liječenja Aptivusom uz nisku dozu ritonavira.Sigurna i učinkovita doza tadalafila kada se primjenjuje s Aptivusom uz nisku dozuritonavira nije utvrđena. Postoji povećani potencijal za nuspojave |
| Tadalafil u stanju ravnoteže AUC↔Nije primijećena klinički značajna promjenafarmakokinetike tipranavira. | povezane s PDE5 inhibitorima (što uključuje poremećaje vida, hipotenziju, produljenu erekciju i sinkopu). | |
| Opioidni analgetici | ||
| Metadon 5 mg QD | Metadon Cmax ↓ 55 % Metadon AUC ↓ 53 % Metadon Cmin ↓ 50 %R-metadon Cmax ↓ 46 %R-metadon AUC ↓ 48 %S-metadon Cmax ↓ 62 % S-metadon AUC ↓ 63 %Mehanizam nepoznat | Potrebno je pratiti bolesnike radi sindroma opijatne apstinencije. Doze metadona će se možda morati povisiti. |
| MeperidinNije provedeno ispitivanje interakcija | Očekuje se da tipranavir s niskom dozom ritonavira smanjuje koncentracije meperidina i povećava koncentracije metabolita normeperidina. | U bolesnika liječenih Aptivusom, uz nisku dozu ritonavira ne preporučuje se istodobna dugotrajna primjena meperidina ili povišenje doza meperidina zbog povećanih koncentracija metabolita normeperidina koji ima analgetski učinak i stimulira središnji živčani sustav (npr.epileptični napadaji). |
| Buprenorfin/nalokson | Buprenorfin ↔Norbuprenorfin AUC ↓ 79 % Norbuprenorfin Cmax ↓ 80 % Norbuprenorfin Cmin ↓ 80 % | Zbog smanjenja razina aktivnog metabolita norbuprenorfina, istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i buprenorfin/naloksona može rezultirati smanjenom kliničkom učinkovitošću buprenorfina.Stoga je potrebno pratiti bolesnike radi sindroma opijatne apstinencije. |
| Imunosupresivi | ||
| Ciklosporin Takrolimus SirolimusNije provedeno ispitivanje interakcija | Koncentracije ciklosporina, takrolimusa ili sirolimusa ne mogu se predvidjeti kad se istodobno primjenjuju s tipranavirom uz nisku dozu ritonavira, zbog suprotnog učinkatipranavira s niskom dozom ritonavira na CYP 3A i Pgp. | Preporučuje se češće praćenje koncentracija ovih lijekova dok se ne stabiliziraju vrijednosti u krvi. |
| Antitrombotici | ||
| Varfarin 10 mg QD | Prva doza tipranavira/r: S-varfarin Cmax ↔S-varfarin AUC ↑ 18 %Tipranavir/r pri stanju ravnoteže: S-varfarin Cmax ↓ 17 %S-varfarin AUC ↓ 12 % | Kad se Aptivus s niskom dozom ritonavira kombinira s varfarinom, može biti povezan s promjenama vrijednosti INR (international normalized ratio) te može smanjiti antikoagulantni učinak ili povećati rizik krvarenja. Preporučuje se pomnokliničko i biološko (INR |
| Inhibicija CYP 2C9 prvom dozom tipranavira/r, zatim indukcija CYP 2C9tipranavirom/r u stanju ravnoteže | mjerenje) praćenje kada se kombiniraju varfarin i tipranavir. | |
| Antacidi | ||
| Aluminijev i magnezijev antacid QD | Tipranavir Cmax ↓ 25 % Tipranavir AUC ↓ 27 %Mehanizam nepoznat | Doziranje Aptivusa s niskom dozom ritonavira i antacida potrebno je odvojiti u minimalnom intervalu od dvasata. |
| Inhibitori protonske pumpe (IPP) | ||
| Omeprazol 40 mg QD | Omeprazol Cmax ↓ 73 % Omeprazol AUC ↓ 70 %Slični učinci primijećeni su za S-enantiomer, esomeprazol.Indukcija CYP 2C19 putem tipranavira/rTipranavir ↔ | Kombinirana primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i omeprazola ili esomeprazola se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je nužno, može se razmotriti povišenje doze omeprazola ili esomeprazola, temeljem kliničkog odgovora na terapiju.Ne postoje dostupni podaci koji ukazuju da će podešavanja doze omeprazola ili esomeprazola nadići primijećene farmakokinetičke interakcije.Preporuke za maksimalne doze omeprazola ili esomeprazola se nalaze u odgovarajućim informacijama o tim proizvodima. Nije potrebno podešavanje doze kombinacijetipranavira s ritonavirom. |
| Lanzoprazol Pantoprazol RabeprazolNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem metaboličkih profila tipranavira/r i inhibitora protonske pumpe mogu se očekivati interakcije. Kao rezultat inhibicije CYP3A4 i indukcije CYP2C19 putem tipranavira/r, teško je predvidjeti koncentracije lanzoprazola i pantoprazola u plazmi. Koncentracije rabeprazola u plazmi se mogu smanjiti kao rezultat indukcijeCYP2C19 putem tipranavira/r. | Kombinirana primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i inhibitora protonske pumpe se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena ocijeni nužnom, potrebno je pažljivo kliničko praćenje. |
| Antagonisti H2-receptora | ||
| Nije provedeno ispitivanje interakcija | Nema dostupnih podataka o anatgonistima H2-receptora u kombinaciji s tipranavirom i niskom dozom ritonavira. | Ne očekuje se da povećanje želučanog pH, koje može biti rezultat terapije antagonistom H2-receptora, utječe na koncentracije tipranavira uplazmi. |
| Antiaritmici | ||
| Amiodaron Bepridil KinidinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije amiodarona, bepridila i kinidina. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i amiodarona, bepridila ili kinidina je kontraindicirana zbogpotencijalnih teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti dio 4.3) |
| Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | ||
| Flekainid Propafenon MetoprololNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir u primjeni s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije flekainida, propafenona i metoprolola.Inhibicija CYP 2D6 putem tipranavira/r | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i flekainida, propafenona, ili metoprolola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) |
| Antihistaminici | ||
| Astemizol TerfenadinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije astemizola i terfenadina.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i astemizola ili terfenadina je kontraindicirana zbog potencijalnih teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti dio 4.3) |
| Derivati ergota | ||
| Dihidroergotamin Ergonovin Ergotamin MetilergonovinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina i metilergonovina.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, ili metilergonovina je kontraindicirana zbog potencijalnih teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti dio 4.3) |
| Prokinetici | ||
| CisapridNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja očekuje se da tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije cisaprida.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i cisaprida je kontraindicirana zbog potencijalnih teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti dio 4.3) |
| Antipsihotici | ||
| Pimozid Sertindol Kvetiapin LurasidonNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja, očekuje se da tipranavir u primjeni s niskom dozom ritonavira, povećava koncentracije pimozida, sertindola, kvetiapina i lurasidona.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i antipsihotika poput pimozida, sertindola, kvetiapina ili lurasidona je kontraindicirana zbog potencijalnih teških i/ili fatalnih događaja, uključujući komu (vidjeti dio 4.3) |
| Sedativi/hipnotici | ||
| Midazolam 2 mg QD (i.v.) | Prva doza tipranavira/r: Midazolam Cmax ↔ Midazolam AUC ↑ 5,1 putaTipranavir/r u stanju ravnoteže: Midazolam Cmax ↓ 13 % Midazolam AUC ↑ 181 %Prva doza tipranavira/r Midazolam Cmax ↑ 5,0 puta Midazolam AUC ↑ 27 putaTipranavir/r u stanju ravnoteže Midazolam Cmax ↑ 3,7 puta Midazolam AUC ↑ 9,8 putaRitonavir je snažan inhibitor CYP3A4 te stoga utječe na lijekove koji se metabolizirajuputem ovog enzima. | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i sedativa/hipnotika poput oralnog midazolama je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ako se Aptivus s ritonavirom primjenjuje uz parenteralni midazolam, potrebno je pomno kliničko praćenje radi respiratorne depresije i/ili produljene sedacije te je potrebno razmotriti prilagodbu doza. |
| Midazolam 5 mg QD (po) | ||
| TriazolamNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem teoretskih razmatranja očekuje se da tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije triazolama.Inhibicija CYP 3A4 putem tipranavira/r | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i triazolama je kontraindicirana zbog potencijalno teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti dio 4.3) |
| Nukleozidni inhibitori DNA polimeraze | ||
| Valaciklovir 500 mg jednokratna doza | Istodobna primjena valaciklovira, i tipranavira s niskom dozom ritonavira nije bila povezana s klinički značajnim farmakokinetičkim učincima.Tipranavir: ↔ Valaciklovir: ↔ | Valaciklovir i Aptivus s niskom dozom ritonavira se mogu istodobno primjenjivati bez podešavanja doze. |
| Antagonisti alfa 1-adrenoreceptora | ||
| Alfuzosin | Temeljem teoretskih razmatranja, istodobna primjena tipranavira s niskom dozom ritonavira i alfuzosina rezultira povećanim koncentracijama alfuzosina te može rezultirati hipotenzijom.CYP 3A4 inhibicija putem tipranavira/r | Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i alfuzosina je kontraindicirana. |
| Ostali | ||
| TeofilinNije provedeno ispitivanje interakcija | Temeljem podataka iz ispitivanja u kojem je AUC kofeina (CYP1A2 supstrat) bio smanjen za 43 %, očekuje se da tipranavir s ritonavirom smanjuje koncentracije teofilina.Indukcija CYP 1A2 tipranavirom/r | Koncentracije teofilina u plazmi moraju se pratiti tijekom prva dva tjedna istodobne primjene s Aptivusom s niskom dozom ritonavira, a doza teofilina se mora povisiti, prema potrebi. |
| DezipraminNije provedeno ispitivanje interakcija | Očekuje se da tipranavir u primjeni s niskom dozom | Preporučuje se sniženje doza ipraćenje koncentracije dezipramina. |
| ritonavira povećava koncentracije dezipramina.Inhibicija CYP 2D6 tipranavirom/r | ||
| Digoksin 0,25 mg QD i.v. | Prva doza tipranavira/r Digoksin Cmax ↔ Digoksin AUC ↔Tipranavir/r u stanju ravnoteže Digoksin Cmax ↓ 20 % Digoksin AUC ↔Prva doza tipranavira/r Digoksin Cmax ↑ 93 % Digoksin AUC ↑ 91 %Prolazna inhibicija P-gp putem tipranavira/r, iza čega slijedi indukcija P-gp putem tipranavira/r u stanju ravnotežeTipranavir/r u stanju ravnotežeDigoksin Cmax ↓ 38 % Digoksin AUC ↔ | Preporučuje se praćenje koncentracija digoksina u serumu do postizanja stanja ravnoteže. |
| Digoksin 0,25 mg QD p.o. | ||
| TrazodonIspitivanje interakcija provedeno samo s ritonavirom | U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena niske doze ritonavira (200 mg dvaput dnevno) s jednokratnom dozom trazodona dovela je do povećanih koncentracija trazodona u plazmi (AUC povećan za 2,4 puta).Nuspojave u smislu mučnine, omaglice, hipotenzije i sinkope primijećene su nakon istodobne primjene trazodona i ritonavira u ovom ispitivanju. Međutim, nije poznato može li kombinacija tipranavira s ritonavirom izazvati veće povećanje izlaganjatrazodonu. | Kombinacija se primjenjuje s oprezom te je potrebno razmotriti nižu dozu trazodona. |
| Bupropion 150 mg BID | Bupropion Cmax ↓ 51 % Bupropion AUC ↓ 56 %Tipranavir ↔Sniženje vrijednosti bupropiona u plazmi javlja se vjerojatno zbog indukcije aktivnosti CYP2B6 iUGT ritonavirom | Ako se istodobna primjena s bupropionom ocijeni nužnom, provodi se uz pomno kliničko praćenje radi učinkovitosti bupropiona, bez prekoračivanja preporučenog doziranja, usprkos primijećenoj indukciji. |
| Loperamid 16 mg QD | Loperamid Cmax ↓ 61 % Loperamid AUC ↓ 51 %Mehanizam nepoznatTipranavir Cmax ↔ Tipranavir AUC ↔ | Ispitivanje farmakodinamičkih interakcija na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da primjena loperamida i Aptivusa s niskom dozom ritonavira ne izaziva klinički značajnepromjene u respiratornoj reakciji |
| Tipranavir Cmin ↓ 26 % | na CO2. Klinički značaj smanjenih koncentracijaloperamida u plazmi nije poznat. | |
| Flutikazonpropionat | U kliničkom ispitivanju na | Istodobna primjena Aptivusa s |
| Ispitivanje interakcija | zdravim dobrovoljcima u kojem | niskom dozom ritonavira i ovih |
| provedeno samo s | su ritonavir 100 mg kapsule bile | glukokortikoida se ne |
| ritonavirom | primjenjivane s 50 µg | preporučuju, osim ako |
| intranazalnog | potencijalni pozitivni učinci | |
| flutikazonpropionata (4 puta | liječenja ne nadilaze rizik od | |
| dnevno) u trajanju 7 dana, | sistemskih kortikosteroidnih | |
| vrijednosti flutikazonpropionata u | učinaka (vidjeti dio 4.4). | |
| plazmi su se značajno povisile, | Potrebno je razmotriti ili sniženje | |
| dok su se vrijednosti endogenog | doze glukokortikoida uz pomno | |
| kortizola smanjile za oko 86 % | praćenje lokalnih i sistemskih | |
| (90 % interval pouzdanosti | učinaka ili prijelaz na | |
| 82-89 %). Veći učinak se može | glukokortikoid koji nije supstrat | |
| očekivati kad se | CYP3A4 (npr. beklometazon). | |
| flutikazonpropionat inhalira. | Štoviše, u slučaju prekida | |
| Sistemski učinci kortikosteroida, | primjene glukokortikoida možda | |
| uključujući Cushingov sindrom i | će biti potrebno progresivno | |
| adrenalnu supresiju prijavljeni su | snižavanje doze tijekom duljeg | |
| u bolesnika na ritonaviru i na | razdoblja. Učinci sistemskog | |
| inhalacijskom ili intranazalnom | izlaganja flutikazonu na | |
| flutikazonpropionatu, što se | koncentracije ritonavira u plazmi | |
| također može pojaviti uz druge | još uvijek nisu poznati. | |
| kortikosteroide koji se | ||
| metaboliziraju putem P450 3A, | ||
| npr. budezonid. | ||
| Nije poznato može li kombinacija | ||
| tipranavira s ritonavirom izazvati | ||
| veći porast izlaganja flutikazonu. |
Kontracepcija u muškaraca i žena
Tipranavir ulazi u različite interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga je potrebno primjenjivati alternativnu djelotvornu i sigurnu metodu kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni tipranavira u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Tipranavir se primjenjuje tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o tipranaviru s obzirom na plodnost. Pretklinička ispitivanja tipranavira nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
U nekih bolesnika primijećeni su omaglica, somnolencija i umor te se stoga treba preporučiti oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju sa strojevima. U slučaju da bolesnik osjeti umor, omaglicu ili somnolenciju treba izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilom ili rukovanje sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Među najčešćim nuspojavama prijavljenima uz Aptivus su gastrointestinalne tegobe kao što su proljev i mučnina, te hiperlipidemija. Najteže nuspojave uključuju oštećenje jetre i toksičnost za jetru.
Intrakranijalno krvarenje je primijećeno jedino u postmarketinškom praćenju (vidjeti dio 4.4).
Primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira povezuje se s prijavama značajne toksičnosti za jetru. U kliničkim ispitivanjima faze III, RESIST, učestalost povišenja transaminaza bila je značajno veća u skupini na tipranaviru s ritonavirom u usporedbi s kontrolnom skupinom u studiji. Stoga je potrebno pažljivo praćenje bolesnika liječenih Aptivusom s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.4).
Trenutno su podaci o primjeni Aptivusa uz nisku dozu ritonavira u bolesnika s hepatitisom B ili C ograničeni. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez. U ovoj skupini bolesnika Aptivus se primjenjuje samo ako potencijalni pozitivni učinci nadilaze potencijalni rizik, te uz pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje.
Tablični prikaz nuspojava
Podaci o nuspojavama uočenim u kliničkim ispitivanjima odnose se na sva ispitivanja faze II i faze III u odraslih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji su dobivali 500 mg tipranavira uz 200 mg ritonavira dvaput dnevno (n = 1397) i navedene su prema organskim sustavima i učestalosti, prema ovim kategorijama:
Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000)
Tablični pregled nuspojava povezanih s Aptivusom na temelju kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva:
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| manje često | neutropenija, anemija, trombocitopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| manje često | preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| često | hipertrigliceridemija, hiperlipidemija |
| manje često | anoreksija, smanjeni apetit, smanjena tjelesnatežina, hiperamilazemija, hiperkolesterolemija, dijabetes melitus, hiperglikemija |
| rijetko | dehidracija |
| Pshijatrijski poremećaji | |
| manje često | nesanica, poremećaji spavanja |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| često | glavobolja |
| manje često | omaglica, periferna neuropatija, somnolencija |
| rijetko | intrakranijalno krvarenje* |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| manje često | dispneja |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| vrlo često | proljev, mučnina |
| često | povraćanje, nadutost, bol u abdomenu, distenzija abdomena, dispepsija |
| manje često | gastroezofagealna refluksna bolest, pankreatitis |
| rijetko | povišena lipaza |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| manje često | povišeni jetreni enzimi (ALT, AST), citolitički hepatitis, abnormalni nalaz testa jetrene funkcije(ALT, AST), toksični hepatitis |
| rijetko | zatajenje jetre (uključujući fatalni ishod), hepatitis, hepatička steatoza, hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| često | osip |
| manje često | pruritus, egzantem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| manje često | mialgija, mišićni spazmi |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| manje često | bubrežno zatajenje |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| često | umor |
| manje često | pireksija, bolest slična gripi, malaksalost |
Opis odabranih nuspojava
Sljedeća obilježja kliničke sigurnosti (hepatotoksičnost, hiperlipidemija, epizode krvarenja, osip) primijećena su s većom učestalošću među bolesnicima liječenim tipranavirom s ritonavirom u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini u ispitivanju RESIST, ili su primijećena u primjeni tipranavira s ritonavirom. Klinički značaj ovih opservacija nije u potpunosti istražen.
Hepatotoksičnost
Nakon 48 tjedana praćenja, učestalost povišenja ALT i/ili AST 3. ili 4. stupnja bila je viša u bolesnika koji su dobivali kombinaciju tipranavira s ritonavirom u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini (10 % naspram 3,4 %). Multivarijatna analiza pokazala je da početna vrijednost ALT ili AST iznad
DAIDS stupnja 1 i koinfekcija hepatitisom B ili C povećavaju rizik AST/ALT povišenja. Većina bolesnika mogla je nastaviti liječenje tipranavirom uz ritonavir.
Metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Hiperlipidemija
Povišenje triglicerida 3. ili 4. stupnja bilo je češće u skupini na tipranaviru s ritonavirom u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nakon 48 tjedana ove stope su bile 25,2 % bolesnika na režimu tipranavir s ritonavirom te 15,6 % u komparatorskom režimu.
Krvarenje
Ova nuspojava je bila prepoznata putem postmarketinškog nadzora, ali nije bila primijećena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 6300).
Bolesnici u RESIST kliničkom ispitivanju koji su dobivali tipranavir s ritonavirom imali su povećan rizik krvarenja; nakon 24 tjedna relativni rizik iznosio je 1,98 (95 % CI = 1,03; 3,80). Nakon
48 tjedana, relativni rizik smanjio se na 1,27 (95 % CI = 0,76; 2,12). Nije uočen neki poseban obrazac krvarenja i nije bilo razlika u rezultatima testova koagulacije između skupina. Značaj ovog opažanja se i dalje prati.
Fatalno i nefatalno intrakranijalno krvarenje (ICH) prijavljeno je u bolesnika na tipranaviru, od kojih su mnogi imali druga medicinska stanja ili su istodobno dobivali lijekove koji su možda izazvali ili doprinijeli ovim događajima. Međutim, u nekim slučajevima uloga tipranavira se ne može isključiti. Nije primijećen obrazac abnormalnih hematoloških ili koagulacijskih parametara u bolesnika liječenih tipranavirom općenito, ili prije razvoja ICH. Stoga trenutno nije indicirano rutinsko mjerenje koagulacijskih parametara u zbrinjavanju bolesnika na Aptivusu.
Povećani rizik od ICH prethodno je primijećen u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću/AIDS-om, poput onih koji su bili uključeni u klinička ispitivanja s Aptivusom.
Osip
U ispitivanju interakcija s etinilestradiolom/noretindronom u žena, uz istodobnu primjenu tipranavira s niskom dozom ritonovira, povećala se učestalost blagog do umjereno teškog osipa. U RESIST ispitivanju rizik od osipa bio je sličan između skupine koja je dobivala tipranavir s ritonavirom i kontrolne skupine (16,3 % naspram 12,5 %, vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize u premarketinškim kliničkim ispitivanjima s tipranavirom.
Laboratorijske abnormalnosti
Izražene kliničke laboratorijske abnormalnosti (stupanj 3 ili 4), prijavljene u najmanje 2 % bolesnika liječenih tipranavirom s ritonavirom u kliničkim ispitivanjima faze III (RESIST-1 i RESIST-2) nakon 48 tjedana bile su: povišenje AST (6,1 %), povišenje ALT (9,7 %), povišenje amilaza (6,0 %), povišeni kolesterol (4,2 %), povišeni trigliceridi (24,9 %) i smanjeni broj leukocita (5,7 %).
Povišena kreatin fosfokinaza (CPK), mialgija, miozitis i rijetko, rabdomioliza prijavljeni su uz inhibitore proteaze, osobito u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.
U HIV-om zaraženih bolesnika s teškom imunodeficijencijom, u trenutku početka kombinirane antiretrovirusne terapije, može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa je varijabilnije te se ovi događaji mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4). U ispitivanjima RESIST primijećena je reaktivacija infekcija virusom herpes simpleks i herpes zoster.
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općenito poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnim izlaganjem kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U otvorenom ispitivanju određivanja doze tipranavira s ritonavirom (ispitivanje 1182.14), 28 djece u dobi od 12-18 godina dobivalo je Aptivus kapsule. Općenito, nuspojave su bile slične onima u odraslih bolesnika, s iznimkom povraćanja, osipa i pireksije, koji su bili češći u djece nego u odraslih. Najčešće umjerene do teške nuspojave zabilježene tijekom 48 tjedana navedene su u tablici.
Najčešće prijavljene umjerene ili teške nuspojave u pedijatrijskoj populaciji starosti
12-18 godina liječene Aptivus kapsulama (prijavljeno za 2 ili više djece, ispitivanje 1182.14, analiza 48 tjedana, svi ispitanici).
| Ukupni broj liječenih bolesnika (N) | 28 |
| Događaji [N(%)] | |
| Povraćanje/podizanje želuca | 3 (10,7) |
| Mučnina | 2 (7,1) |
| Bol u abdomenu1 | 2 (7,1) |
| Osip2 | 3 (10,7) |
| Nesanica | 2 (7,1) |
| Povišeni ALT | 4 (14,3) |
1. Uključuje abdominalnu bol (n = 1) i dispepsiju (n = 1).
2. Jedan ili više preferiranih termina: osip, medikamentozna erupcija, makularni osip, papularni osip, eritem, makulopapularni osip, pruritički osip ili urtikarija
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s predoziranjem tipranavirom u ljudi je vrlo ograničeno. Nisu poznati specifični znakovi i simptomi predoziranja. Općenito, povećana učestalost i veća težina nuspojava može biti rezultat predoziranja.
Ne postoji poznati antidot za predoziranje tipranavirom. Liječenje predoziranja sastoji se od općih suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa. Ako je indicirano, potrebno je eliminirati neapsorbirani tipranavir indukcijom povraćanja ili ispiranjem želuca. Primjena aktivnog ugljena je također moguća kao pomoć u uklanjanju neapsorbirane tvari. S obzirom da se tipranavir uvelike veže na proteine plazme, dijaliza vjerojatno neće pospješiti uklanjanje tipranavira.
Farmakološka svojstva - Aptivus 250 mg
Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE09
Mehanizam djelovanja
Humani virus imunodeficijencije (HIV-1) kodira aspartil proteazu koja je nužna za segmentaciju i sazrijevanje prekursora virusnih proteina. Tipranavir je nepeptidni inhibitor HIV-1 proteaze, koji inhibira replikaciju virusa tako što sprječava sazrijevanje virusnih čestica.
Antivirusna aktivnost in vitro
Tipranavir inhibira replikaciju laboratorijskih sojeva HIV-1 i kliničkih izolata u akutnim modelima
T-stanične infekcije, s djelotvornim koncentracijama 50 % (EC50) i 90 % (EC90) u rasponu od 0,03 do
0,07 µM (18-42 ng/ml), odnosno od 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml). Tipranavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv niza izolata HIV-1 skupine M, koji ne pripadaju podskupini B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Izolati HIV-1 skupine O i HIV-2 izolati manje su osjetljivi na tipranavir in vitro, s rasponom EC50 od 0,164-1 µM i 0,233-0,522 µM. Ispitivanja vezanja na proteine pokazala su da se antivirusna aktivnost tipranavira smanjuje u prosjeku 3,75 puta u prisustvu ljudskog seruma.
Rezistencija
Razvoj rezistencije na tipranavir in vitro je spor i složen. U jednom in vitro ispitivanju, HIV-1 izolat koji je bio 87 puta otporniji na tipranavir (od uobičajeno osjetljivih sojeva) odabran je nakon 9 mjeseci te je sadržavao 10 mutacija u proteazi: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V kao i mutaciju na gag poliproteinskom CA/P2 mjestu na kojem tipranavir cijepa proteazu.
Reverzni genetski eksperimenti pokazuju da je potrebno prisustvo 6 mutacija u proteazi (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) za postizanje > 10-struke rezistencije na tipranavir, dok je potpuni
10-mutacijski genotip imao 69-struku rezistenciju na tipranavir. In vitro postoji inverzna korelacija između stupnja rezistencije na tipranavir i kapaciteta replikacije virusa. Rekombinantni virusi koji pokazuju ≥ 3-struku rezistenciju na tipranavir rastu stopom koja iznosi manje od 1 % stope rasta divljeg tipa HIV-1 u istim uvjetima. Virusi rezistentni na tipranavir, koji nastaju in vitro iz divljeg tipa HIV-1, pokazuju smanjenu osjetljivost na inhibitore proteaze, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir i ritonavir, ali ostaju osjetljivi na sakvinavir.
Stupnjevita multivarijatna regresijska analiza združenosti genotipova (određenih na početku liječenja ili tijekom liječenja) i terapijskog odgovora ukazala je da je 16 aminokiselina združeno sa smanjenom osjetljivošću na tipranavir i/ili sa manjim odgovorom u smislu broja virusnih replika nakon 48 tjedana liječenja: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D
i 84V. Klinički izolati koji su pokazali ≥ 10-struko smanjenje osjetljivosti na tipranavir imali su 8 ili više mutacija povezanih s tipranavirom. Analiza 276 bolesnika iz ispitivanja faze II i faze III s genotipovima određenim tijekom liječenja pokazala je da su dominantne mutacije koje nastaju tijekom liječenja tipranavirom L33F/I/V, V82T/L i I84V. Obično je potrebna kombinacija svih triju za smanjenu osjetljivost. Mutacije na poziciji 82 se javljaju na dva načina: jedna od prethodno postojeće mutacije 82A na 82T, druga od divljeg tipa 82V na 82L.
Križna rezistencija
Tipranavir održava značajnu antivirusnu aktivnost (< 4-struka otpornost) protiv većine HIV-1 kliničkih izolata koji pokazuju smanjenu osjetljivost na trenutno odobrene inhibitore proteaze: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir i sakvinavir. Desetorostruka ili veća otpornost na tipranavir je manje česta (< 2,5 % testiranih izolata) u izolatima bolesnika s opsežnim prethodnim liječenjem koji su primali višestruke peptidne inhibitore proteaze.
EKG evaluacija
Učinak tipranavira s niskom dozom ritonavira na QTcF interval bio je ispitivan u 81 zdravog dobrovoljca koji su terapiju primali dvaput dnevno u trajanju 2,5 dana: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir u supraterapijskim dozama (750/200 mg) i placebo/ritonavir
(-/200 mg). Uz korekciju za bazalne vrijednosti i vrijednosti nakon izlaganja placebu, maksimalna prosječna QTcF promjena iznosila je 3,2 ms (gornja granica 95 % CI: 5,6 ms) za dozu od 500/200 mg, te 8,3 ms (gornja granica 95 % CI: 10,8 ms) za supraterapijsku dozu od 750/200 mg. Stoga, tipranavir u terapijskoj dozi, s niskom dozom ritonavira, nije produljio QTc interval, već to može učiniti u supraterapijskoj dozi.
Klinički farmakodinamički podaci
Ova indikacija se zasniva na rezultatima dvaju ispitivanja faze III provodenima na odraslim bolesnicima koji su prethodno bili u značajnoj mjeri liječeni (medijan od 12 prethodnih antiretrovirusnih lijekova) s virusom rezistentnim na inhibitore proteaze, kao i na rezultatima jednog ispitivanja faze II koje je ispitivalo farmakokinetiku, sigurnost i djelotvornost Aptivusa na adolescentima u dobi 12 do 18 godina starosti koji su većinom već imali iskustvo liječenja.
Klinički podaci izvedeni su iz analiza 48-tjednih podataka iz kliničkih ispitivanja (RESIST-1 i RESIST-2) koji mjere učinke na vrijednosti HIV RNA u plazmi i broj CD4 stanica. RESIST-1 i RESIST-2 su randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja na HIV-pozitivnim bolesnicima s iskustvom liječenja antiretrovirusnim lijekovima iz tri skupine. Ocjenjivani su učinci 500 mg tipranavira s niskom dozom ritonavira (200 mg; dvaput dnevno) dodanih na osnovni optimizirani režim (optimized background regimen, OBR) koji je individualno određen za svakog bolesnika temeljem genotipskog testiranja rezistencije virusa i anamneze bolesnika. Kontrolni tretman se sastojao od individualno odabranog inhibitora proteaze (IP) s ritonavirom dodanih uz OBR. IP s dodatnim ritonavirom odabran je među sakvinavirom, amprenavirom, indinavirom, ili lopinavir/ritonavirom.
Svi su bolesnici prethodno dobivali najmanje dva antiretrovirusna režima na bazi IP-a, a u fazi uključenja u studiju pokazivali su izostanak terapijskog odgovora. Morala je biti prisutna najmanje jedna od primarnih mutacija gena za proteazu: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ili 90M, s ne više od dvije mutacije u kodonima 33, 82, 84, ili 90.
Nakon 8. tjedna, bolesnici u kontrolnoj skupini, koji su udovoljili kriterijima za početni izostanak virusne reakcije, imali su mogućnost prekida liječenja te prijelaza na tipranavir s ritonavirom u posebnoj studiji.
U 1483 bolesnika uključenih u primarnu analizu, medijan dobi je bio 43 godine (raspon 17-80), od toga je bilo 86 % muškaraca, 75 % bijelaca, 13 % crnaca i 1 % Azijata. Medijan početnog broja CD4 stanica u ispitivanoj skupini iznosio je 158 stanica/mm3 (raspon 1-1893), a u kontrolnoj 166 stanica/mm3 (raspon 1-1184); medijan početnog broja virusnih kopija HIV-1 RNA u plazmi u ispitivanoj skupini iznosio je 4,79 log10/ml a u kontrolnoj 4,80 log10/ml (raspon 2,34-6,52 i
2,0-6,76 log10 kopija/ml).
Medijan prethodno rabljenih NRTI-a iznosio je 6, NNRTI-a 1 i IP-a 4. U oba ispitivanja, ukupno 67 % bolesnika imalo je rezistentne viruse, a 22 % moguće rezistentne na prethodno odabrane kontrolne IP. Ukupno 10 % bolesnika je prethodno rabilo enfuvirtid. Na početku studija, medijan broja mutacija u genu za proteazu iznosio je 16, a medijan broja primarnih mutacija gena za proteazu - D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V, i L90M - iznosio je 3. S obzirom na mutacije na kodonima 33, 82, 84 i 90, oko 4 % bolesnika imalo je viruse bez mutacija, 24 % je imalo mutacije na kodonima 82 (manje od 1 % bolesnika je imalo mutaciju V82L) i 90, 18 % je imalo mutacije na kodonima 84 i 90, a 53 % imalo je najmanje jednu ključnu mutaciju na kodonu 90. Jedan bolesnik na tipranaviru je imao četiri mutacije. Nadalje, većina bolesnika imala je viruse s mutacijama povezanim s otpornošću i na NRTI i NNRTI. Početna fenotipska osjetljivost ocijenjena je na 454 bolesnička uzorka. Tijekom studija osjetljivost na tipranavir smanjila se prosječno dvostruko (u odnosu na osjetljivost divljeg tipa virusa), na amprenavir 12 puta, na atazanavir 55 puta, na indinavir 41 put, na lopinavir 87 puta, na nelfinavir 41 puta, na ritonavir 195 puta i na sakvinavir 20 puta.
Kombinirani 48-tjedni rezultati za dvije studije (kompozitni ishod: bolesnici s potvrđenim ≥ 1 log RNA padom u odnosu na početne vrijednosti i bez dokaza o neuspjehu liječenja) pokazali su da je kompozitni ishod postignut u 34 % bolesnika na tipranaviru s ritonavirom te u 15 % bolesnika u kontrolnoj skupini. Terapijski odgovar prikazan je za ukupnu populaciju (prema (ne)primjeni enfuvirtida), te detaljno po stratumima prema IP za bolesnike s genotipski rezistentnim sojevima (vidjeti tablicu).
Terapijski odgovor* u 48 tjednu (združeni rezultati RESIST-1 i RESIST-2 u prethodno liječenih bolesnika)
| Ispitivanje RESIST | Tipranavir/RTV | CPI/RTV** | p-vrijednost | ||
| n (%) | N | n (%) | N | ||
| Ukupna populacija | |||||
| Svi ispitanici | 255 (34,2) | 746 | 114 (15,5) | 737 | < 0,0001 |
| PP | 171 (37,7) | 454 | 74 (17,1) | 432 | < 0,0001 |
| - s ENF (svi ispitanici) | 85 (50,0) | 170 | 28 (20,7) | 135 | < 0,0001 |
| - bez ENF (svi ispitanici) | 170 (29,5) | 576 | 86 (14,3) | 602 | < 0,0001 |
| Genotipski rezistentni | |||||
| LPV/rtv | |||||
| Svi ispitanici | 66 (28,9) | 228 | 23 (9,5) | 242 | < 0,0001 |
| PP | 47 (32,2) | 146 | 13 (9,1) | 143 | < 0,0001 |
| APV/rtv | |||||
| Svi ispitanici | 50 (33,3) | 150 | 22 (14,9) | 148 | < 0,0001 |
| PP | 38 (39,2) | 97 | 17 (18,3) | 93 | 0,0010 |
| SQV/rtv | |||||
| Svi ispitanici | 22 (30,6) | 72 | 5 (7,0) | 71 | < 0,0001 |
| PP | 11 (28,2) | 39 | 2 (5,7) | 35 | 0,0650 |
| IDV/rtv | |||||
| Svi ispitanici | 6 (46,2) | 13 | 1 (5,3) | 19 | 0,0026 |
| PP | 3 (50,0) | 6 | 1 (7,1) | 14 | 0,0650 |
* Kompozitni ishod: bolesnici s potvrđenim 1log RNA padom u odnosu na početnu vrijednost bez dokaza o neuspjehu liječenja
** Kontrolni PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dvaput dnevno (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg dvaput dnevno (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg dvaput dnevno ili 800 mg/200 mg dvaput dnevno (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg dvaput dnevno (n = 194)
ENF enfuvirtid; PP prema protokolu; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv sakvinavir/ritonavir
Na temelju 48-tjednih podataka iz obje studije, medijan vremena do pojave neuspjeha liječenja iznosio je 115 dana za ispitivanu skupinu, te 0 dana za kontrolnu skupinu (nisu imputirani podaci za terapijski odgovor 0. dana).
Tijekom 48 tjedana liječenja udio bolesnika s HIV-1 RNA < 400 kopija/ml u skupini koja je dobivala tipranavir s ritonavirom iznosio je 30 %, a za kontrolnu IP/ritonavir skupinu 14 % dok je udio bolesnika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml iznosio 23 % za ispitivanu i 10 % za kontrolnu skupinu.
Uzimajući u obzir sve randomizirane i liječene bolesnike, medijan razlike HIV-1 RNA između zadnjeg mjerenja (najdulje nakon 48 tjedana) i vrijednosti prije početka liječenja, iznosio je -0,64 log10 kopija/ml za ispitivanu i -0,22 log10 kopija/ml za kontrolnu skupinu.
Uzimajući u obzir sve randomizirane i liječene bolesnike medijan razlike broja CD4+ stanica između zadnjeg mjerenja (najdulje nakon 48 tjedana) i vrijednosti prije početka liječenja, iznosio je
+23 stanice/mm3 za ispitivanu skupinu (N = 740) i +4 stanice/mm3 za kontrolnu skupinu (N = 727).
Superiornost tipranavira s niskom dozom ritonavira, u odnosu na kontrolnu skupinu, inhibitor proteaze/ritonavir, uočena je za sve pokazatelje djelotvornosti nakon 48 tjedana. Nije pokazana superiornost tipranavira spram kontrolnog tretmana u bolesnika koji su imali virusne sojeve osjetljive na kontrolne inhibitore proteaze. Podaci iz RESIST-a također pokazuju da tipranavir s niskom dozom ritonavira pokazuje bolji učinak nakon 48 tjedana kada OBR sadrži antiretrovirusne lijekove sukladne genotipu virusa (npr. enfuvirtid).
Trenutno ne postoje rezultati iz kontroliranih ispitivanja o učinku tipranavira na kliničku progresiju HIV infekcije.
Pedijatrijska populacija
HIV-pozitivni pedijatrijski bolesnici, u dobi 2 do 18 godina, bili su uključeni u randomizirano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje (ispitivanje 1182.14). Morali su imati početnu vrijednost HIV-1 RNA najmanje 1500 kopija/ml, stratificirani su po dobi (od 2 do < 6 godina, od 6 do
< 12 godina, te od 12 do 18 godina) i randomizirani na jedan od dvaju režima tipranavira s ritonavirom: doza od 375 mg/m2/150 mg/m2 ili 290 mg/m2/115 mg/m2, plus osnovna terapija s najmanje dva neproteazna antiretrovirusna lijeka, koji su bili optimizirani pomoću početnog testiranja genotipske rezistencije. Svi bolesnici su prvotno dobivali Aptivus oralnu otopinu. Pedijatrijski bolesnici u dobi 12 ili više godina koji su primali maksimalnu dozu od 500 mg/200 mg dvaput dnevno
mogli su prijeći na Aptivus kapsule od 28. dana ispitivanja. Ispitivanje je ocjenjivalo farmakokinetiku, sigurnost i podnošljivost, kao i virusne i imunološke odgovore tijekom 48 tjedana.
Nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti Aptivus kapsula za djecu ispod 12 godina starosti. S obzirom da Aptivus kapsule i oralna otopina nisu bioekvivalentni, rezultati dobiveni za oralnu otopinu se ne mogu ekstrapolirati na kapsule (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s tjelesnom površinom manjom od 1,33 m2 kapsulama se ne može postići odgovarajuće prilagođavanje doza.
Početna svojstva i ključni rezultati djelotvornosti tijekom 48 tjedana za djecu liječenu Aptivus kapsulama prikazani su tablično u nastavku teksta. Prikazani su podaci za 29 bolesnika koji su se prebacili na kapsule tijekom prvih 48 tjedana. Zbog ograničenja u dizajnu ispitivanja (npr. nerandomizirani prijelaz dozvoljen prema odluci bolesnika/liječnika), usporedbe između kapsula i oralne otopine nisu valjane.
Početna svojstva za bolesnike 12 – 18 godina starosti koji su uzimali kapsule
| Varijabla | Vrijednost | |
| Broj bolesnika | 29 | |
| Dob-medijan (godine) | 15,1 | |
| Spol | % muški | 48,3 % |
| Rasa | % bijela | 69,0 % |
| % crna | 31,0 % | |
| % azijska | 0,0 % | |
| Početni HIV-1 RNA (log10 kopije/ml) | medijan (min.-maks.) | 4,6 (3,0 – 6,8) |
| % s > 100 000 kopija/ml | 27,6 % | |
| Početni CD4+ (stanice/mm3) | medijan (min.-maks.) | 330 (12 – 593) |
| % s ≤ 200 | 27,6 % | |
| Početni % CD4+ stanica | medijan (min.-maks.) | 18,5 % (3,1% – 37,4 %) |
| Prethodni ADI* | % sa skupinom C | 29,2 % |
| Anamneza liječenja | % s bilo kojim ARV | 96,6 % |
| medijan broja prethodnih NRTI | 5 | |
| medijan broja prethodnih NNRTI | 1 | |
| medijan broja prethodnih IP | 3 | |
* ADI – AIDS defining illness: stanje koje definira AIDS
Ključni rezultati djelotvornosti na kraju 48 tjedana liječenja za bolesnike 12 – 18 godina starosti koji su uzimali kapsule
| Ishod | Rezultat |
| Broj bolesnika | 29 |
| Primarna mjera ishoda djelotvornosti:% s brojem kopija < 400 | 31,0 % |
| Medijan promjene od početnog log10 HIV-1 RNA (kopije/ml) | -0,79 |
| Medijan promjene od početnog broja CD4+ stanica (stanice/mm3) | 39 |
| Medijan promjene % CD4+ stanica od početnog stanja | 3 % |
Analiza otpornosti tipranavira u bolesnika s iskustvom u liječenju
Stopa terapijskog odgovora na tipranavir s ritonavirom u RESIST kliničkim ispitivanjima analizirana je u odnosu na početni virusni genotip i fenotip. Ocijenjen je odnos rezultata liječenja tipranavirom s
ritonavirom i početne fenotipske osjetljivosti na tipranavir, primarne IP mutacije, mutacije proteaze u kodonima 33, 82, 84 i 90 i mutacije povezane s rezistencijom na tipranavir.
Valja napomenuti da su ispitanici u RESIST ispitivanjima imali specifičan mutacijski obrazac na početku od najmanje jedne primarne mutacije proteaze u kodonima 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ili 90M te ne više od dvije mutacije u kodonima 33, 82, 84 ili 90.
Opaženo je sljedeće:
-
Primarne mutacije IP
Analiza virološkog odgovora u odnosu na broj primarnih mutacija IP (bilo koja promjena u proteaznim kodonima 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 i 90) prisutnih na početku pokazala je da je stopa odgovora na tipranavir s ritonavirom bila veća nego na kontrolni tretman i u bolesnika s novouvedenim enfuvirtidom i u onih bez njega. Međutim, neki bolesnici koji nisu dobivali enfuvirtid počeli su gubiti virološki odgovor između 4. i 8. tjedna liječenja.
-
Mutacije u proteaznim kodonima 33, 82, 84 i 90
Smanjena virološka reakcija primijećena je u bolesnika s virusnim sojevima s dvije ili više mutacija u proteaznim kodonima 33, 82, 84 ili 90, koji ne primaju novi enfuvirtid.
-
Mutacije povezane s otpornošću na tipranavir
Virološka reakcija na tipranavir s ritonavirom ocijenjena je i u odnosu na „mutacijski skor“ temeljen na početnoj genotipizaciji bolesnika uključenih u RESIST-1 i RESIST-2. Ovaj skor (koji broji
16 aminokiselina koje su povezane sa smanjenom osjetljivošću na tipranavir i/ili smanjenim učinkom na virusno opterećenje: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D i 84V) je primijenjen na početne virusne proteazne sekvence. Utvrđena je povezanost između “mutacijskog skora“ tipranavira i reakcije na terapiju tipranavira s ritonavirom nakon
48. tjedna.
Skor je izveden na temelju podataka o bolesnicima iz RESIST ispitivanja koji su imali specifične kriterije uključivanja s obzirom na mutacije, te stoga ekstrapolacija na širu populaciju zahtijeva oprez.
U 48 tjedana, veći je broj bolesnika na tipranaviru s ritonavirom postigao reakciju na liječenje u usporedbi s kontrolnom skupinom liječenom inhibitorom proteaze s ritonavirom za gotovo sve moguće kombinacije genotipskih mutacija povezanih s rezistencijom (vidjeti tablicu u nastavku).
Udio bolesnika s terapijskim odgovorom nakon 48. tjedna (potvrđeno smanjenje virusnog
opterećenja ≥ 1 log10 kopija/ml u usporedbi s početkom), u odnosu na početni „mutacijski skor“ i primjenu enfuvirtida u bolesnika u RESIST
| Novi ENF | Bez novog ENF* | |
| Broj TPV mutacija** | TPV/r | TPV/r |
| 0,1 | 73 % | 53 % |
| 2 | 61 % | 33 % |
| 3 | 75 % | 27 % |
| 4 | 59 % | 23 % |
| ≥ 5 | 47 % | 13 % |
| Svi bolesnici | 61 % | 29 % |
* Uključuje bolesnike koji nisu primali ENF i one koji su prethodno primali ENF i to su liječenje nastavili i u ispitivanju
** Mutacije HIV proteaze na pozicijama L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ili I84V
ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir s ritonavirom
Kontinuirano smanjenje HIV-1 RNA do 48. tjedna uglavnom je ostvareno u bolesnika koji su dobivali tipranavir s ritonavirom i novi enfuvirtid. Ako „novi“ enfuvirtid nije uveden, terapijski odgovor u
48. tjednu bio je slabiji nego uz primjenu „novog“ enfuvirtida (vidjeti tablicu u nastavku).
Prosječno smanjenje virusnog opterećenja od početka do 48. tjedna, u odnosu na „mutacijski skor“ i primjenu enfuvirtida u bolesnika u RESIST
| Novi ENF | Bez novog ENF* | |
| Broj TPV mutacija** | TPV/r | TPV/r |
| 0,1 | -2,3 | -1,6 |
| 2 | -2,1 | -1,1 |
| 3 | -2,4 | -0,9 |
| 4 | -1,7 | -0,8 |
| ≥ 5 | -1,9 | -0,6 |
| Svi bolesnici | -2,0 | -1,0 |
* Uključuje bolesnike koji nisu primali ENF i one koji su prethodno primali ENF i to su liječenje nastavili i u pokusu
** Mutacije HIV proteaze na pozicijama L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D, ili I84V
ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir s ritonavirom
-
Fenotipska otpornost na tipranavir
Viša razina fenotipske otpornosti na tipranavir ustanovljena prije početka liječenja združena je s nižom stopom virološkog odgovora. Izolati koji rastu jednako brzo ili do 3 puta brže u prisustvu tipranavira od divljeg soja virusa smatraju se osjetljivima na tipranavir; izolati s > 3 do 10 puta bržim rastom smanjeno su osjetljivi, a izolati koji rastu > 10 puta brže su rezistentni.
Praktično značenje određenih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložno je promjenjivim interpretacijama sukladno novim podacima. Stoga se preporuča uvijek konzultirati aktualne sustave interpretacije testova rezistencije.
Tipranavir se mora primijeniti s niskom dozom ritonavira kako bi se osigurale djelotvorne koncentracije u plazmi i mogućnost doziranja dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2). Ritonavir inhibira P450 CYP3A u jetri, crijevni P-glikoprotein (efluksna pumpa), te možda također crijevni P450 CYP3A. Kako je pokazano u ispitivanju određivanja doze u 113 HIV-negativnih zdravih muških i ženskih dobrovoljaca, ritonavir povećava AUC0-12h, Cmax i Cmin te smanjuje klirens tipranavira. 500 mg tipranavira s niskom dozom ritonavira (200 mg; dvaput dnevno) daje 29 puta višu geometrijsku srednju vrijednost jutarnje najniže koncentracije tipranavira na kraju doznog intervala u stanju dinamičke ravnoteže nego 500 mg tipranavira dva puta dnevno bez ritonavira.
Apsorpcija
Apsorpcija tipranavira u ljudi je ograničena, iako proces nije apsolutno kvantificiran. Tipranavir je P-gp-supstrat, slab P-gp-inhibitor, te se također smatra snažnim P-gp-induktorom. Dostupni podaci sugeriraju da je, iako je ritonavir P-gp-inhibitor, učinak Aptivusa s niskom dozom ritonavira na
aktivnost P-gp u stanju dinamičke ravnoteže indukcija. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se u roku 1 do 5 sati nakon primjene, ovisno o dozi. Uz ponavljano doziranje, koncentracije tipranavira u plazmi su niže od predviđenih iz podataka za jednokratnu dozu, pretpostavlja se zbog indukcije jetrenih enzima. U većine, stanje ravnoteže postiže se nakon 7 dana ponovljenog doziranja. Tipranavir s niskom dozom ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje linearnu farmakokinetiku.
Doziranje Aptivus kapsula 500 mg dvaput dnevno istodobno s 200 mg ritonavira, u trajanju 2 do 4 tjedana i bez ograničenja u obrocima hrane, rezultiralo je prosječnom vršnom koncetracijom
tipranavira u plazmi (Cmax) od 94,8 ± 22,8 µM za ženske bolesnike (n = 14) i 77,6 ± 16,6 µM za muške bolesnike (n = 106), s Tmax oko 3 sata. Prosječne najniže koncentracije u stanju ravnoteže (na kraju doznog intervala) prije jutarnje doze bile su 41,6 ± 24,3 µM u žena i 35,6 ± 16,7 µM u muškaraca.
Tijekom 12-satnog intervala, AUC tipranavira iznosio je 851 ± 309 µM•h (CL = 1,15 l/h) u žena i
710 ± 207 µM•h (CL = 1,27 l/h) u muškaraca. Prosječni poluvijek eliminacije iznosio je 5,5 sati u žena i 6 sati u muškaraca.
Učinci hrane na oralnu apsorpciju
Hrana poboljšava podnošljivost tipranavira s ritonavirom. Stoga se Aptivus s niskom dozom ritonavira uzima zajedno s hranom.
Apsorpcija tipranavira s niskom dozom ritonavira smanjena je u prisustvu antacida (vidjeti dio 4.5). Distribucija
Tipranavir se ekstenzivno veže na proteine plazme (> 99,9 %). Iz kliničkih uzoraka zdravih dobrovoljaca i HIV-1 pozitivnih osoba, koji su dobivali tipranavir bez ritonavira, prosječna frakcija nevezanog tipranavira u plazmi bila je slična u obje skupine (zdravi dobrovoljci 0,015 % ± 0,006 %; HIV-pozitivni bolesnici 0,019 % ± 0,076 %). Ukupne koncentracije tipranavira u plazmi za ove uzorke varirale su od 9 do 82 µM. U tom rasponu koncentracija, nevezana frakcija neovisna je o ukupnoj koncentraciji.
Nije ispitana distribucija tipranavira u humani cerebrospinalni likvor ili sjemenu tekućinu. Biotransformacija
In vitro ispitivanja metabolizma s humanim jetrenim mikrosomima ukazala su da je CYP3A4 dominantna CYP-izoforma uključena u metabolizam tipranavira.
Klirens tipranavira nakon peroralne primjene smanjio se nakon dodavanja ritonavira, što može biti posljedica smanjenog klirensa „prvog prolaza“ u probavnom sustavu i/ili jetri.
Metabolizam tipranavira u prisustvu niske doze ritonavira je minimalan. U ispitivanju s
14C-tipranavirom u ljudi (500 mg 14C-tipranavira s 200 mg ritonavira, dvaput dnevno), nepromijenjeni tipranavir bio je dominantan i na njega je otpadalo 98,4 % ili više ukupne radioaktivnosti u plazmi 3, 8 ili 12 sati nakon doziranja. Samo je nekoliko metabolita otkriveno u plazmi, te su sve vrijednosti bile u tragovima (0,2% ili manje od radioaktivnosti u plazmi). U stolici, nepromijenjeni tipranavir je predstavljao većinu radioaktivnosti (79,9 % radioaktivnosti). Najobilniji metabolit u stolici (4,9 % radioaktivnosti, 3,2 % doze), bio je hidroksilni metabolit tipranavira. U urinu, nepromijenjeni tipranavir otkriven je u tragovima (0,5 % radioaktivnosti urina). Najobilniji urinarni metabolit (11,0 % radioaktivnosti urina, 0,5 % doze), bio je glukuronidni konjugat tipranavira.
Eliminacija
Primjena 14C-tipranavira ispitanicima (n = 8) koji su primali 500 mg tipranavira s 200 mg ritonavira dvaput dnevno, dozirano do stanja ravnoteže, pokazala je da se većina radioaktivnosti
(prosjek 82,3 %) izlučuje stolicom, dok je prosječno samo 4,4 % primijenjene radioaktivne doze nađeno u urinu. Nadalje, većina radioaktivnosti (56 %) izluči se između 24 i 96 sati nakon doziranja. Prosječni poluvijek eliminacije tipranavira s ritonavirom u zdravih dobrovoljaca (n = 67) i
HIV-zaraženih odraslih bolesnika (n = 120) bio je oko 4,8 odnosno oko 6,0 sati, u stanju ravnoteže, nakon doze od 500 mg/200 mg dvaput dnevno, uz lagani obrok.
Posebne skupine
Iako su dostupni podaci trenutno ograničeni, ukazuju da je farmakokinetički profil nepromijenjen u starijih osoba te usporediv među rasama. Za razliku od toga, ocjena minimalnih koncentracija tipranavira u plazmi pri stanju ravnoteže, 10-14 sati nakon doziranja, iz RESIST-1 i RESIST-2 ispitivanja pokazuje da su žene općenito imale više koncentracije tipranavira nego muškarci. Nakon četiri tjedna Aptivusa 500 mg s 200 mg ritonavira (dvaput dnevno), prosječne minimalne koncentracije tipranavira u plazmi bile su 43,9 µM u žena i 31,1 µM u muškaraca. Razlika u koncentracijama ne zahtijeva podešavanje doze.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika tipranavira nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, s obzirom da je renalni klirens tipranavira zanemariv, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
U ispitivanju koje je uspoređivalo 9 bolesnika s blagim (Child-Pugh A) oštećenjem jetre s 9 kontrolnih ispitanika, izloženost tipranaviru s ritonavirom nakon jednokratne i višekratne primjene bila je veća u bolesnika s oštećenjem jetre, ali još uvijek unutar raspona primijećenog u kliničkim ispitivanjima. Nije potrebno podešavanje doza za bolesnike s blagim oštećenjem jetre, ali se bolesnici moraju pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Utjecaj umjerenog (Child-Pugh B) ili teškog (Child-Pugh C) oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza do danas nije ispitan. Tipranavir je kontraindiciran u umjerenom ili teškom oštećenju jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Farmaceutski podaci - Aptivus 250 mg
Sadržaj kapsule makrogolglicerolricinoleat etanol
mono/digliceridi kaprilatne/kaprinske kiseline propilenglikol
pročišćena voda trometamol propilgalat
Ovojnica kapsule želatina
željezov oksid, crveni (E172) propilenglikol
pročišćena voda
mješavina posebnog sorbitola i glicerina (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, manitol i glicerin) titanijev dioksid (E171)
Crna tinta za označavanje propilenglikol
željezov oksid, crni (E172) poli(vinilacetat) ftalat makrogol
amonijev hidroksid
3 godine.
Čuvanje tijekom primjene: 60 dana (ispod 25 °C), nakon prvog otvaranja boce. Savjetuje se da bolesnik zabilježi datum otvaranja boce na naljepnici i/ili kutiji.
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s dvodijelnim sigurnosnim zatvaračem za djecu (vanjski i unutarnji dio - polipropilen, s celuloznim/aluminijskim zaštitnim pokrovom). Svaka boca sadrži 120 mekih kapsula.
