Rosacol 40 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rosacol 40 mg
Liječenje hiperkolesterolemije
Primarna hiperkolesterolemija (tip IIa uključujući heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) ili
miješana dislipidemija (tip IIb) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 ili više godina, kao dodatak dijeti, kad odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere (primjerice vježbanje, smanjenje težine) nije zadovoljavajuć.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina, kao dodatak dijeti i drugim postupcima snižavanja lipida (npr. afereza LDL-kolesterola) ili u slučajevima kad ti postupci nisu primjereni.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
Prevencija ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kod bolesnika za koje je procijenjeno da imaju visoki rizik za nastanak prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.
Prije početka liječenja bolesnik mora provoditi standardnu dijetu za snižavanje kolesterola i ona se mora nastaviti tijekom liječenja. Dozu treba individualizirati u skladu s terapijskim ciljem i odgovorom svakog pojedinog bolesnika, koristeći se pri tome usuglašenim važećim smjernicama.
Rosacol se može uzimati u bilo koje vrijeme, neovisno o obroku.
Liječenje hiperkolesterolemije
Preporučena početna doza iznosi 5 mg ili 10 mg i uzima se peroralno jednom dnevno u bolesnika koji nisu uzimali statine, kao i u onih koji su prije uzimali neki drugi inhibitor HMG-CoA reduktaze. Izbor početne doze je individualan i ovisi o vrijednosti kolesterola u krvi, drugim kardiovaskularnim rizicima kao i o mogućim nuspojavama. Povećanje doze može se provesti nakon 4 tjedna, ako to bude potrebno (vidjeti dio 5.1). Uzimajući u obzir povećani broj prijava nuspojava s dozom od 40 mg u usporedbi s manjim dozama (vidjeti dio 4.8), titriranje doze do maksimalne doze od 40 mg može se razmotriti samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (osobito u onih s obiteljskom hiperkolesterolemijom), koji s dozom od 20 mg ne mogu dostići terapijski cilj i koji će se rutinski pratiti (vidjeti dio 4.4). Kad se počinje primjenjivati doza od 40 mg, preporučuje se specijalistički nadzor.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
U studiji u kojoj je ispitivano smanjenje rizika za kardiovaskularne događaje, primjenjivana je dnevna doza od 20 mg (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Primjenu lijeka u djece smiju provoditi samo liječnici specijalisti.
Djeca i adolescenti u dobi od 6 do 17 godina (Tanner stadij < II – V) Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Uobičajena početna doza u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je 5 mg dnevno.
-
U djece dobi od 6 do 9 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajeni raspon peroralne doze iznosi od 5 do 10 mg jednom dnevno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 10 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.
-
U djece dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajeni raspon peroralne doze iznosi od 5 do 20 mg jednom dnevno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 20 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.
Titraciju treba provoditi sukladno individualnom odgovoru i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika, prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje razine kolesterola; ova dijeta se treba nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
Preporučena maksimalna doza u djece u dobi od 6 do 17 godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je 20 mg jedanput dnevno.
Ovisno o dobi, težini i prethodnom uzimanju statina, preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jedanput dnevno. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jedanput dnevno treba provoditi sukladno individualnom odgovoru i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika, prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje razine kolesterola; ova dijeta se treba nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.
Iskustvo s drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj je populaciji ograničeno. Tablete od 40 mg nisu prikladne za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.
Djeca mlađa od 6 godina
Sigurnost i djelotvornost lijeka u djece mlađe 6 godina nisu ispitivane. Stoga se Rosacol ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od 6 godina.
Starije osobe
Bolesnicima iznad 70 godina preporuča se početi liječenje s 5 mg (vidjeti dio 4.4). Nisu potrebne druge prilagodbe doze u odnosu na godine.
Doziranje u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blago do umjereno narušenom bubrežnom funkcijom. U bolesnika s umjereno narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) preporučuje se početna doza od 5 mg. Primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg je kontraindicirana u bolesnika s umjereno narušenom funkcijom bubrega. Primjena lijeka Rosacol u svim dozama kontraindicirana je za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.3 i 5.2).
Doziranje u bolesnika s narušenom funkcijom jetre
Nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu u osoba koje po Child-Pughovoj klasifikaciji imaju 7 ili manje bodova. Povećana sistemska izloženost bila je, međutim, primijećena u osoba s 8 i 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji (vidjeti dio 5.2). U tih se bolesnika mora razmotriti procjena bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Nema iskustva s osobama koje imaju više od 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji. Rosacol je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).
Rasa
Povećana sistemska izloženost uočena je u Azijata (vidjeti dio 4.3, 4.4 i 5.2). U tih bolesnika preporučena početna doza iznosi 5 mg, a kontraindicirana je primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg.
Genski polimorfizam
Pokazalo se da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani s povećanjem izloženosti rosuvastatinu. Za bolesnike za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovica uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Doziranje u bolesnika sa predisponirajućim faktorima za miopatiju
U bolesnika sa predisponirajućim faktorima za miopatiju, preporuča se početna doza od 5 mg (vidjeti dio 4.4).
U nekih od tih bolesnika je kontraindicirana primjena doze od 40 mg (vidjeti dio 4.3).
Istodobno primijenjeni lijekovi
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama kada je istodobna primjena navedenih lijekova s rosuvastatinom
neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizici istodobne primjene kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).
Rosacol je kontraindiciran:
-
u bolesnika s preosjetljivošću na rosuvastatin ili na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1
-
u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti
-
u bolesnika s teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min)
-
u bolesnika s miopatijom
-
u bolesnika koji istodobno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5)
-
u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin
-
za vrijeme trudnoće i dojenja te u žena u fertilnoj dobi koje ne koriste primjerene kontraceptivne mjere.
Doza od 40 mg kontraindicirana je u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:
-
umjereno narušena funkcija bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min)
-
hipotireoza
-
osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja
-
prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom
-
zloupotreba alkohola
-
situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi
-
Azijati
Učinci na funkciju bubrega
Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, uglavnom tubularna, primijećena u bolesnika koji su primali velike doze rosuvastatina, posebice 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Učestalost prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet je veća za dozu od 40 mg. Tijekom rutinskog praćenja bolesnika koji uzimaju dozu od 40 mg treba razmotriti i procjenu funkcije bubrega.
Učinci na skeletne mišiće
Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija i rijetko, rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika koji su primali bilo koju dozu rosuvastatina, ali osobito dozu veću od 20 mg. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi rabdomiolize pri upotrebi ezetimiba sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Pri tome se ne može isključiti farmakodinamička interakcija (vidjeti dio 4.5) te je stoga potreban oprez pri istodobnoj primjeni tih lijekova i ezetimiba. Kao i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost prijavljivanja rabdomiolize povezane s rosuvastatinom nakon stavljanja lijeka u promet veća je za dozu od 40 mg.
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Rosacol potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.
Određivanje kreatin kinaze
Kreatin kinaza (CK) se ne bi trebala određivati nakon napornoga vježbanja ili kad postoji bilo kakav prihvatljivi alternativni uzrok povećanju kreatin kinaze koji može utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane kod prvog određivanja (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti za 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.
Prije liječenja
Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore reduktaze HMG-CoA, treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:
-
narušena funkcija bubrega
-
hipotireoza
-
osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja
-
prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom
-
zloupotreba alkohola
-
dob viša od 70 godina
-
situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2)
-
istovremena uporaba fibrata.
U tih se bolesnika rizik liječenja mora razmotriti u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje ne treba započinjati.
Za vrijeme liječenja
Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, poglavito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti kreatin kinaza.
Liječenje treba prekinuti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je vrijednost kreatin kinaze snižena 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Kad se simptomi povuku, a vrijednosti kreatin kinaze vrate na normalu, tada treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka Rosacol ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižim dozama, uz pomni nadzor. Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano.
Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.
U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrične kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Kombinacija lijeka Rosacol i gemfibrozila se ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni lijeka Rosacol i fibrata ili niacina treba pažljivo ocijeniti prema potencijalnim rizicima takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doze od 40 mg i fibrata (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Rosacol se ne smije primjenjivati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih je sistemska primjena fusidatne kiseline nužna, liječenje statinima mora se prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu u kombinaciji sa statinima (vidjeti dio 4.5). Bolesnike je nužno savjetovati da se odmah obrate liječniku ako se jave simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na dodir. Liječenje statinima može se ponovno započeti sedam dana nakon
posljednje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima, kada je potrebno produljeno liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Rosacol i fusidatne kiseline treba se razmotriti individualno i pod strogim liječničkim nadzorom.
Rosacol ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirane konvulzije).
Teške kožne nuspojave
Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Rosacol treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.
Ako je prilikom primjene lijeka Rosacol bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje ovih bolesnika lijekom Rosacol ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.
Učinci na jetrenu funkciju
Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, Rosacol s oprezom moraju uzimati bolesnici koji konzumiraju povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi oboljenje jetre.
Preporučuje se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga učiniti pretrage jetrene funkcije. Rosacol se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti kad su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Učestalost prijava ozbiljnih jetrenih nuspojava (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet je veća pri primjeni doze od 40 mg.
Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije terapije lijekom Rosacol.
Rasa
Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku u Azijata u usporedbi s bijelcima (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Inhibitori proteaze
Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvođenja i povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s određenim inhibitorima proteaze, bez prilagodbe doze rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Intersticijska bolest pluća
Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima tijekom liječenja nekim statinima, posebice za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolest se može očitovati kao: dispneja, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.
Dijabetes melitus
Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak budućeg dijabetesa mogu producirati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, međutim, prevladan redukcijom vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Pacijente s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.
U studiji JUPITER je učestalost prijave dijabetes melitusa bila 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika kod kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Procjena linearnog rasta (visine), težine, BMI (indeksa tjelesne mase) i sekundarnih karakteristika spolnog sazrijevanja prema Tannerovoj ljestvici u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na razdoblje od dvije godine. Nakon dvije godine liječenja tijekom ispitivanja nisu primijećeni nikakvi učinci na rast, težinu, BMI ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju u djece i adolescenata koji su primali rosuvastatin tijekom 52 tjedna, češće su primijećena povećanja CK > 10x iznad gornje granice referentne vrijednosti i mišićni simptomi poslije tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti u usporedbi s nalazima iz kliničkih ispitivanja u odraslih (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne tvari
Rosacol filmom obložene tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Učinak istodobno primijenjenih lijekova na rosuvastatin
Inhibitori transportnih proteina
Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).
Ciklosporin
Tijekom istodobne primjene ciklosporina i rosuvastatina, vrijednosti AUC rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih primijećenih u zdravih ispitanika (vidjeti Tablicu 1). Rosacol je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.
Inhibitori proteaze
Iako je točan mehanizam interakcije nepoznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može jako povećati raspoloživost rosuvastatina (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze
(300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te približno sedmerostrukog povećanja Cmax rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pomnog razmatranja prilagodbe doze rosuvastatina na temelju očekivanog porasta izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).
Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida
Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila rezultira dvostrukim povećanjem Cmax i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).
Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina), koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan, ili više), povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Do toga vjerojatno dolazi zbog njihove sposobnosti izazivanja
miopatije i kad se primjenjuju kao monoterapija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doze od 40 mg i fibrata (vidjeti dio 4.3 i 4.4). Ti bolesnici trebaju također započeti terapiju s 5 mg.
Ezetimib
Istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba povećala je za 1,2 puta AUC rosuvastatina u osoba s hiperkolesterolemijom (Tablica 1). Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava (vidjeti dio 4.4).
Antacidi
Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadržava aluminij i magnezij hidroksid rezultira smanjivanjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je utjecaj bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Nije utvrđena klinička važnost te interakcije.
Eritromicin
Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira 20 %-tnim smanjivanjem AUC-a i 30 %-tnim smanjivanjem vrijednosti Cmax rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.
Enzimi citokroma P450
Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije između lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
Tikagrelor
Tikagrelor inhibira transportni protein BCRP, što uzrokuje 2,6 puta veću izloženost rosuvastatinu (AUC) i može dovesti do povećanog rizika od miopatije. Treba razmotriti koristi primjene rosuvastatina u prevenciji velikih kardiovaskularnih događaja i rizika zbog povećane koncentracije rosuvastatina u plazmi. U nekim slučajevima, istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja bubrežne funkcije, povišenih razina kreatin fosfokinaze te rabdomiolize.
Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti i Tablicu 1): Kada se Rosacol mora primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, mora se prilagoditi doza lijeka Rosacol. Započinje se s dozom lijeka Rosacol od 5 mg jednom na dan ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu lijeka Rosacol treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeđe onu koja se postiže primjenom dnevne doze lijeka Rosacol od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg lijeka Rosacol s gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg lijeka Rosacol s kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).
Za lijekove koji uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje od 2 puta nije potrebno sniziti početnu dozu, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.
Tablica 1. Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloženost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja
Dvostruko ili povećanje veće od dvostrukog izloženosti rosuvastatinu (AUC)
Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju
Režim doziranja rosuvastatina
Promjena AUC-a rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg -100 mg – 100 mg) +
Voksilaprevir (100 mg) OD 15 dana
10 mg, jedna doza 7,4 puta ⭡
Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 mjeseci
10 mg OD, 10 dana 7,1 puta ⭡
Darolutamid 600 mg BID, 5 dana 5 mg, jedna doza 5,2 puta ⭡
Regorafenib 160 mg OD, 14 dana 5 mg, jedna doza 3,8 puta↑
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg OD, 8 dana
10 mg, jedna doza 3,1 puta ⭡
Roksadustat 200 mg QOD 10 mg, jedna doza 2,9 puta↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jedna doza 2,7 puta ↑
Momelotinib 200 mg, jednom dnevno, 6 dana
10 mg, jedna doza 2,7 puta ↑
Tikagrelor 90 mg, dva puta dnevno, 2 dana
10 mg, jedna doza 2,6 puta ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dana
5 mg, jedna doza 2,6 puta ↑
Teriflunomid, leflunomid Nije dostupno 2,5 puta ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg
OD, 11 dana
10 mg, jedna doza 2,3 puta ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir
120 mg OD, 7 dana
5 mg OD, 7 dana 2,2 puta ↑
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg BID, 17 dana
20 mg OD, 7 dana 2,1 puta ⭡
Kapmatinib 400mg BID 10 mg, jedna doza 2,1 puta ↑
Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi te dodatno 75 mg nakon 24 sata
20 mg, jedna doza 2 puta ⭡
Fostamatinib 100 mg dva puta dnevno
20 mg, jedna doza 2,0 puta ↑
Febuksostat 120 mg OD 10 mg, jedna doza 1,9 puta ↑
Tafamidis 61 mg BID na dan 1 i 2, zatim OD na dane 3 do 9
10 mg, jedna doza 2,0 puta↑
Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 dana 80 mg, jedna doza 1,9 puta ⭡
Manje od dvostrukog povećanja izloženosti rosuvastatinu (AUC)
Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju
Režim doziranja rosuvastatina
Promjena AUC-a rosuvastatina*
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1,6 puta ⭡
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg BID, 7 dana
10 mg OD, 7 dana 1,5 puta ⭡
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg BID, 11 dana
10 mg, jedna doza 1,4 puta ⭡
Dronedaron 400 mg BID Nije dostupno 1,4 puta ⭡
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1,4 puta ⭡**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dana 10 mg OD, 14 dana 1,2 puta ⭡**
Sniženje izloženosti rosuvastatinu (AUC)
Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju
Režim doziranja rosuvastatina
Promjena AUC-a rosuvastatina*
Eritromicin, 500 mg QID, 7 dana 80 mg, jedna doza 20 % ⭣
Baikalin, 50 mg TID, 14 dana 20 mg, jedna doza 47 % ⭣
*Podaci izraženi kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer između primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu rosuvastatina samog,
Porast je prikazan kao „⭡“, bez promjene kao „⭤ “, sniženje kao „⭣“.
**Provedeno je više ispitivanja interakcija s različitim dozama rosuvastatina, u tablici je prikazan najznačajniji omjer
AUC= izloženost rosuvastatinu, OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno
Sljedeći lijekovi/kombinacije lijekova nemaju klinički značajan utjecan na izloženost rosuvastatinu (AUC) tijekom istodobne primjene: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana; Flukonazol 200 mg OD, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana; Ketokonazol
200 mg BID, 7 dana, Rifampin 450 mg OD, 7 dana; Silimarin 140 mg TID, 5 dana. Učinak rosuvastatina na istodobno primijenjene lijekove
Antagonisti vitamina K
Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulant) može rezultirati povećanjem INR-a (International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili smanjivanje doze može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim situacijama poželjno je primjereno praćenje INR-a.
Peroralni kontraceptivi i hormonsko nadomjesno liječenje (HNL)
Istovremena primjena rosuvastatina i nekog peroralnog kontraceptiva rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC) etinil estradiola i norgestrela za 26 %, odnosno 34 %. To povećanje razine u plazmi treba uzeti u obzir kad se određuje doza peroralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje, pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene su uzimale kombinaciju i dobro su je podnosile.
Ostali lijekovi
Digoksin
Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.
Fusidatna kiselina
Ispitivanja interakcija s rosuvastatinom i fusidatnom kiselinom nisu provedena. Rizik od miopatije, uključujući i rabdomiolizu, može biti povećan pri istodobnoj primjeni sistemske fusidatne kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (je li farmakodinamička ili farmakokinetička, ili oboje) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.
Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom nužno, liječenje rosuvastatinom mora se prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.
Rosacol je kontraindiciran u trudnoći i za vrijeme dojenja.
Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju. Trudnoća
Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje.
Ispitivanja na životinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka, liječenje odmah treba prekinuti.
Dojenje
Ograničeni podaci iz objavljenih izvješća ukazuju na prisutnost rosuvastatina u humanom mlijeku. Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Zbog mehanizma djelovanja lijeka Rosacol, postoji rizik razvoja nuspojava u dojenčadi. Rosacol je kontraindiciran tijekom dojenja.
Plodnost
Nisu poznati učinci na plodnost nakon uzimanja rosuvastatina.
Nisu provedena ispitivanja koja bi utvrdila učinak rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Na temelju farmakodinamičkih svojstava malo je vjerojatno da bi rosuvastatin mogao utjecati na tu sposobnost. Pri upravljanju vozilom ili strojem, treba uzeti u obzir da se tijekom uzimanja ovog lijeka može javiti omaglica.
Nuspojave primijećene tijekom liječenja rosuvastatinom su u pravilu bili blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima manje od 4 % bolesnika koji su primali rosuvastatin povuklo se iz istraživanja zbog nuspojava.
Tablični prikaz nuspojava
U sljedećoj je tablici prikazan profil nuspojava rosuvastatina na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave u nastavku razvrstane su prema učestalosti i organskim sustavima.
Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2 Nuspojave na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
Klasa organskog sustava
| Klasa | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| organskog | ||||||
| sustava | ||||||
| Poremećaji | trombocitopenija | |||||
| krvi i limfnog | ||||||
| sustava | ||||||
| Poremećaji | reakcije | |||||
| imunološkog | preosjetljivosti | |||||
| sustava | uključujući | |||||
| angioedem | ||||||
| Endokrini | dijabetes | |||||
| poremećaji | melitus1 | |||||
| Psihijatrijski | Depresija | |||||
| poremećaji | ||||||
| Poremećaji | glavobolja, | polineuropatija, | periferna | |||
| živčanog | omaglica | gubitak | neuropatija, | |||
| sustava | pamćenja | poremećaji | ||||
| spavanja | ||||||
| (uključujući | ||||||
| nesanicu i | ||||||
| noćne more), | ||||||
| miastenija | ||||||
| gravis | ||||||
| Poremećaji | okularna | |||||
| oka | miastenija | |||||
| Poremećaji | kašalj, | |||||
| dišnog sustava, | dispneja | |||||
| prsišta i | ||||||
| sredoprsja | ||||||
| Poremećaji | konstipacija, | pankreatitis | proljev | |||
| probavnog | mučnina, | |||||
| sustava | žgaravica, bol | |||||
| u abdomenu | ||||||
| Poremećaji | povišene | žutica, hepatitis | ||||
| jetre i žuči | vrijednosti | |||||
| jetrenih | ||||||
| transaminaza | ||||||
| 12 | H A L M E D | |||||
| 15 - 04 - 2026 | ||||||
| O D O B R E N O | ||||||
| Klasaorganskog sustava | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | pruritus, osip, urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mialgija | miopatija (uključujući miozitis), rabdomioliza, sindrom sličan lupusu, ruptura mišića | artralgija | imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija, poremećaji tetiva, ponekad zakomplicirani rupturom | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | hematurija | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ginekomastija | ||||
| Općiporemećaji i reakcije na mjestu primjene | astenija | edem |
1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti).
Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava lijeka ovisna je o dozi.
Učinci na funkciju bubrega: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularne naravi, primijećena je u bolesnika liječenih rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od
„negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ (vrlo pozitivno) ili više primijećene su u <1 % bolesnika tijekom liječenja s 10 i 20 mg te u približno 3 % koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od
„negativnog“ ili „u tragovima“ do + (pozitivno) primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tijekom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.
Opažena je hematurija u bolesnika pri primjeni rosuvastatina i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.
Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza s ili bez akutnog renalnog zatajenja prijavljeni su u bolesnika koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a poglavito s dozom višom od 20 mg.
O dozi ovisno povećanje kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se vrijednosti kreatin kinaze povećaju više od
5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzimanje lijeka treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Učinci na jetrenu funkciju: Kao i u slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.
Sljedeće nuspojave su prijavljene pri liječenju pojedinim statinima: poremećaji seksualne funkcije iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4)
učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih nuspojava i ozbiljnih jetrenih događaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je za dozu od 40 mg.
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju na djeci i adolescentima koji su primali rosuvastatin tijekom 52 tjedna češće su primijećena povećanja kreatin kinaze > 10x iznad gornje granice referentne vrijednosti i mišićni simptomi poslije tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti u usporedbi s nalazima iz kliničkih studija na odraslima (vidjeti dio 4.4). U svakom drugom pogledu, sigurnosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata je sličan sigurnosnom profilu kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Rosacol 40 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze ATK oznaka: C10AA07
Mehanizam djelovanja
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, preteču kolesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje kolesterola.
Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini stanice, povećavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a (lipoproteina niske gustoće). Rosuvastatin koči sintezu VLDL-a (lipoproteini vrlo niske gustoće) u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.
Farmakodinamički učinci
Rosuvastatin smanjuje povećani LDL-kolesterol (LDL-C), ukupni kolesterol (ukupni C) i trigliceride (TG) te povećava HDL-kolesterol (HDL-C). Smanjuje, također, ApoB, ne-HDL kolesterol (ne-HDL-
C), VLDL kolesterol (VLDL-C), VLDL trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (vidjeti
Tablicu 3). Rosuvastatin također snižava omjere LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i omjere neHDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.
Tablica 3. Odgovor na liječenje bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođena srednja promjena u % od osnovnih vrijednosti)
| Doza | N | LDL-C | Ukupni-C | HDL-C | TG | neHDL-C | ApoB | ApoA-I |
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Terapijski učinak postiže se unutar jednog tjedna nakon početka liječenja, a 90 % maksimalnog odgovora postiže se za 2 tjedna. Maksimalni odgovor postiže se obično za 4 tjedna i održava se nakon toga.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Rosuvastatin se pokazao djelotvornim u odraslih osoba s hiperkolesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, bez obzira na rasu, spol i dob, kao i u posebnim skupinama bolesnika (npr. bolesnici sa šećernom bolesti ili obiteljskom hiperkolesterolemijom).
Prema podacima iz kliničkih ispitivanja faze III, rosuvastatin se pokazao djelotvornim u liječenju većine bolesnika s hiperkolesterolemijom tip IIa i IIb (srednje početne vrijednosti LDL-C oko 4,8 mmol/l) sukladno ciljevima važećih smjernica Europskog društva za aterosklerozu (European
Atherosclerosis Society - EAS, 1998. godine). Oko 80 % bolesnika koji su se liječili s 10 mg dostiglo je EAS-ove ciljne vrijednosti LDL-C (manje od 3 mmol/l).
U velikoj studiji na 435 bolesnika sa heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom primjenjivan je rosuvastatin u dozi od 20 mg do 80 mg po ubrzanom planu titriranja doze. Sve su doze pokazale povoljne učinke na vrijednosti lipida i krajnje ciljeve liječenja. Nakon titriranja do dnevne doze od
40 mg (12 tjedana liječenja), LDL-C se smanjio za 53 %. EAS-ove smjernice za razinu LDL-C (manje od 3 mmol/l) dostiglo je 33 % bolesnika.
U otvorenom kliničkom ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze ocjenjivao se odgovor 42 bolesnika (uključujući 8 pedijatrijskih bolesnika) sa homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom na liječenje rosuvastatinom u dozi od 20 do 40 mg. U ukupnoj je populaciji srednje smanjenje LDL-C iznosilo 22 %.
U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem bolesnika pokazala se dodatna djelotvornost rosuvastatina u snižavanju triglicerida i to u kombinaciji s fenofibratom te u povećanju vrijednosti HDL-C u kombinaciji s niacinom (vidjeti dio 4.4).
U multicentričnom, dvostruko-slijepom, randomiziranom, placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju (METEOR) 984 bolesnika u dobi od 45 do 70 godina, s niskim rizikom za razvoj koronarne srčane bolesti (definirano rizikom prema Framinghamskoj studiji < 10 % kroz 10 godina), sa srednjom vrijednosti LDL kolesterola od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) i sa subkliničkom aterosklerozom (utvrđenom mjerenjem debljine intime medije karotidnih arterija), primali su ili 40 mg rosuvastatina ili placebo jednom dnevno kroz dvije godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne debljine intime medije karotidnih arterija, mjereno na 12 mjesta na karotidnoj arteriji, u odnosu na placebo, i to za -0,0145 mm/godini (95 % interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093;
p < 0,0001). Promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su -0,0014 mm/godini (-0,12 %/godini, statistički neznačajno) za rosuvastatin u usporedbi s progresijom od +0,0131mm/godini (1,12
%/godini; p < 0,0001) za placebo. Još uvijek nije utvrđena direktna veza između smanjenja debljine
intime medije karotidnih arterija i smanjenog rizika za kardiovaskularne događaje. Bolesnici uključeni u METEOR ispitivanje imali su nizak rizik za koronarnu bolest srca i ne predstavljaju ciljnu populaciju za rosuvastatin 40 mg. Doza od 40 mg smije se propisati samo bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (vidjeti dio 4.2).
U kliničkom ispitivanju JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), utvrđivani su učinci rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih događaja povezanih s aterosklerozom na 17 802 osoba, muškaraca starih 50 i više godina i žena starih 60 i više godina.
Ispitanici su randomizirani u dvije skupine: jedna je primala placebo (n = 8901), a druga rosuvastatin u dozi 20 mg jednom dnevno (n = 8901) i bili su praćeni u prosječnom trajanju od 2 godine.
U skupini koja je primala rosuvastatin razina LDL kolesterola je bila snižena za 45 % (p < 0,001) u usporedbi sa skupinom na placebu.
U naknadnoj analizi visokorizične podskupine ispitanika s osnovnim rizikom prema Framinghamskom sustavu za procjenu kardiovaskularnog rizika > 20 % (1558 ispitanika) zapaženo je značajno smanjenje kombiniranog krajnjeg cilja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p = 0,028) u skupini koja je primala rosuvastatin u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika za nastanak događaja iskazano na 1000 bolesničkih godina iznosilo je 8,8. Ukupna smrtnost bila je nepromijenjena u ovoj skupini visokog rizika (p = 0,193). U naknadnoj analizi visokorizične podskupine ispitanika (ukupno 9302) s osnovnim rizikom ≥ 5 % (ekstrapolirana radi uključivanja ispitanika starijih od 65) zapaženo je značajno smanjenje kombiniranog krajnjeg cilja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p = 0,0003) u skupini koja je primala rosuvastatin u odnosu na skupinu koja je primala placebo.
Apsolutno smanjenje stope rizika za nastanak događaja iskazano na 1000 bolesničkih godina iznosilo je 5,1. Ukupna smrtnost bila je nepromijenjena u ovoj skupini visokog rizika (p = 0,076).
U ispitivanju JUPITER 6,6 % bolesnika u rosuvastatin skupini i 6,2 % bolesnika u placebo skupini je prekinulo liječenje zbog štetnih događaja. Najčešći štetni događaji koji su dovodili do prekida terapije su: mialgija(0,3 % rosuvastatin skupina, 0,2 % placebo skupina), abdominalna bol (0,03 % rosuvastatin skupina, 0,02 % placebo skupina) i osip (0,02 % rosuvastatin skupina, 0,03 % placebo skupina). Najčešći štetni događaji sa stopom pojavljivanja većom ili jednakom placebu bili su: infekcije urinarnog trakta (8,7 % rosuvastatin skupina, 8,6 % placebo skupina), nazofaringitis (7,6 % rosuvastatin skupina, 7,2 % placebo skupina), bol u leđima (7,6 % rosuvastatin skupina, 6,9 % placebo skupina) i mialgija (7,6 % rosuvastatin skupina, 6,6 % placebo skupina).
Pedijatrijska populacija
U dvostruko-slijepom, randomiziranom, multicentričnom, placebom kontroliranom 12-tjednom kliničkom ispitivanju (n = 176, 97 dječaka i 79 djevojčica) nakon kojeg je slijedila 40-tjedna (n = 173; 96 dječaka i 77 djevojčica), otvorena faza titracije doze rosuvastatina, bolesnici starosti 10 do
17 godina (Tanner stadij II – V, djevojčice kod kojih je prošlo najmanje godina dana od prve mjesečnice) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uzimali su rosuvastatin 5, 10 ili 20 mg ili placebo svaki dan tijekom 12 tjedana, a nakon toga su svi uzimali rosuvastatin jednom
dnevno u trajanju od 40 tjedana. Na početku ispitivanja približno 30 % bolesnika je bilo u dobi između 10 i 13 godina i približno 17 % ih je bilo u Tanner stadiju II, 18 % u Tanner stadiju III, 40 % u Tanner stadiju IV i 25 % u Tanner stadiju V.
LDL kolesterol je bio snižen za 38,3 % uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6 % uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0 % uzimanjem 20 mg rosuvastatina u usporedbi s 0,7 % kod placeba.
Na kraju 40-tjedne, otvorene titracije do ciljnih vrijednosti, s doziranjem do maksimalno 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 bolesnika (40,5 %) je postiglo ciljnu vrijednost LDL kolesterola koja je niža od 2,8 mmol/L.
Nakon 52 tjedna liječenja tijekom ispitivanja nisu primijećeni nikakvi učinci na rast, težinu, BMI ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4). Ovo ispitivanje (n = 176) nije bilo pogodno za usporedbu rijetkih štetnih događaja.
Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem otvorenom ispitivanju titracije do ciljnih vrijednosti, u kojem je sudjelovalo 198 djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 6 do 17 godina (88 dječaka i 110 djevojčica, Tanner stadij < II – V). Početna doza za sve bolesnike bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. U bolesnika u dobi od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze od 10 mg jednom dnevnom, a u bolesnika u dobi od 10 do 17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.
Nakon 24 mjeseca liječenja rosuvastatinom srednje postotno smanjenje LDL kolesterola od početne vrijednosti izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosilo je -43 % (početna vrijednost: 236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Srednje postotno smanjenje LDL kolesterola od početne vrijednosti izračunato metodom najmanjih kvadrata po dobnim skupinama iznosilo je: -43 % u dobnoj skupini od 6 do < 10 godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45 % u dobnoj skupini od 10 do < 14
(početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl) te -35 % u dobnoj skupini od 14 do < 18
(početna vrijednost: 241 mg/dl, 24. mjesec: 153 mg/dl).
Primjenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg postignute su i statistički značajne srednje promjene u odnosu na početnu vrijednost za sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL kolesterol, ukupni kolesterol, ne-HDL kolesterol, omjer LDL i HDL kolesterola, omjer ukupnog i HDL kolesterola, omjer triglicerida i HDL kolesterola, omjer ne-HDL i HDL kolesterola, ApoB, omjer ApoB i ApoA-1. Sve su te promjene ukazivale na poboljšanje lipidnih odgovora te su se održale tijekom 2 godine.
Nakon 24 mjeseca liječenja nisu primijećeni učinci na rast, tjelesnu težinu, BMI ni spolno sazrijevanje(vidjeti dio 4.4).
Rosuvastatin je ispitivan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, multicentričnom,ispitivanju ukriženog dizajna (engl. cross-over) u dozi od 20 mg jedanput dnevno u usporedbi s placebom,u 14 djece i adolescenata (u dobi od 6 do 17 godina) s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu uvodnu dijetalnu fazu u trajanju od 4 tjedna tijekom koje su bolesnici liječeni rosuvastatinom u dozi od 10 mg, ukriženu fazu koja se sastojala od 6-tjednog perioda liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojem je prethodio ili kojeg je slijedio 6-tjedni period liječenja placebom te fazu održavanja u trajanju od 12 tjedana tijekom koje su svi bolesnici liječeni rosuvastatinom u dozi od 20 mg. Bolesnici koji su pri uključivanju u ispitivanje bili liječeni ezetimibom ili bili na aferezi,nastavili su to liječenje tijekom cijelog ispitivanja.
Statistički značajna (p = 0,005) redukcija razine LDL kolesterola (22,3 %, 85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) opažena je nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg u usporedbi s placebom. Opažene su statistički značajne redukcije ukupnog kolesterola (20,1 %, p = 0,003), ne-HDL kolesterola (22,9
%,p = 0,003) i ApoB-a (17,1 %, p = 0,024). Također su opažene redukcije TG-a, LDL kolesterola/HDL kolesterola, ukupnog kolesterola/HDL kolesterola, ne-HDL kolesterola/HDL kolesterola te ApoB/ApoA-1 nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg u usporedbi s placebom. Redukcija LDL kolesterola nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6 tjedana liječenja placebom, održana je i tijekom 12 tjedana kontinuiranog liječenja. Jedan bolesnik imao je daljnju redukciju razine LDL kolesterola (8,0 %), ukupnog kolesterola (6,7 %) i ne-HDL kolesterola (7,4 %) nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom u dozi od 40 mg nakon titriranja rosuvastatina prema većim dozama.
Tijekom proširenog otvorenog ispitivanja s rosuvastatinom u dozi od 20 mg u trajanju do 90 tjedana, kod 9 bolesnika redukcija razine LDL kolesterola održavana je u rasponu od 12,1 % do 21,3 %.
U sedmero bolesnika dječje i adolescentske dobi prikladnih za procjenu (u dobi od 8 do 17 godina) s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti gore), koji su sudjelovali u otvorenom ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze, postotak redukcije LDL kolesterola (21,0 %), ukupnog
kolesterola (19,2 %) i ne-HDL kolesterola (21,0 %) nakon 6 tjedana liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan s onim opaženim u gore spomenutom ispitivanju u djece i adolescenata s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rosuvastatina u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije i primarne kombinirane (miješane) dislipidemije te prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se za približno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20 %.
Distribucija
Rosuvastatin brzo prodire u jetru gdje primarno dolazi do sinteze kolesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90 % rosuvastatina vezuje se za bjelančevine u plazmi, uglavnom za albumin.
Biotransformacija
Rosuvastatin se ograničeno metabolizira (otprilike 10 %). Studije metabolizma in vitro na humanim hepatocitima ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam s pomoću citokroma P450.
CYP2C9 je glavni izoenzim koji je uključen u metaboliziranje rosuvastatina, dok su izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni identificirani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. N-desmetil je za približno 50 % manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90 % aktivnosti cirkulirajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.
Eliminacija
Približno 90 % rosuvastatina izluči se nepromijenjeno u fecesu (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), a ostatak se izlučuje u urinu. Približno 5 % izluči se u urinu nepromijenjeno. Poluvijek eliminacije u plazmi iznosi približno 19 sati. Poluvijek eliminacije ne povećava se s većim dozama. Geometrijski srednji klirens plazme otprilike iznosi 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7 %). Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, za ulazak rosuvastatina u jetrene stanice uključen je membranski prijenosnik OATP-C. Taj prijenosnik važan je u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.
Linearnost
Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim pokazateljima nakon višekratnog dnevnog doziranja.
Posebne skupine bolesnika
Dob i spol
Kod odraslih osoba dob ili spol ne utječe značajno na farmakokinetiku rosuvastatina. Čini se da je izloženost u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom slična ili niža od one u odraslih bolesnika s dislipidemijom (vidjeti dio „Pedijatrijska populacija“ u tekstu niže).
Rasa
Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje medijana površine ispod krivulje (Area Under Curve, AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) rosuvastatina u krvi u Azijata (Japanci,Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u odnosu na bijelce. Azijati-Indijci pokazuju povećanje medijana površine ispod krivulje i maksimalne koncentracije od približno 1,3 puta.
Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između bijelaca i crnaca.
Narušena funkcija bubrega
U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem bubrežne insuficijencije uočeno je da blaga do umjerena bubrežna bolest ne utječe na koncentraciju rosuvastatina i metabolita N-desmetil u plazmi. Ispitanici s teško narušenom funkcijom bubrega (kreatinin klirens manji od 30 ml/min) imali su u plazmi trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije metabolita N-desmetila u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika na dijalizi bila je približno 50 % veća u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.
Narušena funkcija jetre
U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem jetrene insuficijencije nije bilo dokaza za povećanu izloženost rosuvastatinu u ispitanika sa 7 ili manje bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji. No dva ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji imala su barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u odnosu na ispitanike s manje bodova po istoj klasifikaciji. Nema iskustva s osobama koje imaju više od 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji.
Genski polimorfizam
Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP kodirane genom SLCO1B1 (OATP1B1) i genom ABCG2 (BCRP). Određene varijante ovih gena, poput SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezane su s približno 1,6 puta većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) odnosno 2,4 puta većom izloženošću u usporedbi s genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Za bolesnike za koje se zna da imaju ove genotipove (SLCO1B1 c.521CC ili ABCG2 c.421AA), preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina.
Pedijatrijska populacija
Dva farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) u pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 do 17 ili 6 do 17 godina (ukupno 214 bolesnika) pokazala su da je izloženost lijeku u pedijatrijskih bolesnika usporediva ili manja od izloženosti u odraslih bolesnika. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vrijeme tijekom 2-godišnjeg razdoblja.
Farmaceutski podaci - Rosacol 40 mg
Jezgra tablete mikrokristalična celuloza laktoza hidrat
silicijev dioksid, koloidni bezvodni krospovidon
magnezijev oksid magnezijev stearat
željezov oksid, crveni (E172)
Film ovojnica Tableta 5 mg:
laktoza hidrat hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) triacetin
željezov oksid, žuti(E172)
Tableta 10 mg, 20 mg ili 40 mg:
laktoza hidrat hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) triacetin
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172)
Blisteri: 2 godine
HDPE bočice: 2 godine. Nakon otvaranja iskoristiti u roku od 3 mjeseca.
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Blister poliamid/aluminij/LDPE sredstvo za sušenje – HDPE i aluminijska folija Blisteri OPA/aluminij/PVC i aluminij
Blisteri PVC/Aclar i aluminij.
Veličine pakiranja: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 filmom obloženih tableta.
HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem s navojem koji sadrži sredstvo za sušenje. Veličine pakiranja: 28, 30, 56, 60, 84 i 90 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.