Suliqua 100 jedinica/ml + 33 mikrograma/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Suliqua 100 jedinica/ml
Suliqua je indicirana za liječenje odraslih s nedovoljno kontroliranim dijabetesom tipa 2 radi poboljšanja kontrole glikemije kao dodatak dijeti i tjelovježbi uz metformin s ili bez inhibitora kotransportera natrija i glukoze-2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2).
Za rezultate ispitivanja vezane uz učinak na kontrolu glikemije i vezano uz ispitivanu populaciju, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
Suliqua je dostupna u dvije napunjene brizgalice koje omogućuju različito doziranje, tj. Suliqua (10-40) brizgalica i Suliqua (30-60) brizgalica. Razlika između jačina brizgalica temelji se na rasponu doza u brizgalici.
-
Suliqua 100 jedinica/ml + 50 mikrograma/ml napunjena brizgalica može isporučiti dozu u odmjernim koracima od 10-40 jedinica inzulina glargina u kombinaciji sa 5-20 mikrograma liksisenatida. (Suliqua (10-40) brizgalica).
-
Suliqua 100 jedinica/ml + 33 mikrograma/ml napunjena brizgalica može isporučiti dozu u odmjernim koracima od 30-60 jedinica inzulina glargina u kombinaciji sa 10-20 mikrograma liksisenatida (Suliqua (30-60) brizgalica).
Kako bi se izbjegle medikacijske pogreške, propisivač mora biti siguran da je na receptu navedena točna jačina lijeka i broj odmjernih koraka (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Doza se mora individualno prilagoditi na temelju kliničkog odgovora i titrira se na temelju bolesnikove potrebe za inzulinom. Doza liksisenatida se povećava ili smanjuje zajedno s dozom inzulina glargina i također ovisi o tome koja se brizgalica koristi.
Početna doza
Prije uvođenja lijeka Suliqua potrebno je prekinuti liječenje bazalnim inzulinom, predmiješanim inzulinom ili agonistima receptora glukagonu sličnog peptida -1 (GLP-1) ili oralnim lijekovima za snižavanje glukoze u krvi, osim metformina i inhibitora SGLT-2.
Početna doza lijeka Suliqua temelji se na prethodnom liječenju antidijabeticima i kako se ne bi prekoračila preporučena početna doza liksisenatida od 10 mikrograma:
| Prethodna terapija | ||||
| Bolesnici koji prethodno nisu primjenjivali inzulin (liječenje oralnim antidijabeticima ili agonistima GLP-1 receptora) | Inzulin glargin (100 jedinica/ml)** ≥20 do <30 jedinica | Inzulin glargin (100 jedinica/ml)** ≥30 do ≤60 jedinica | ||
| Početna doza i brizgalica | Suliqua (10-40) brizgalica | 10 odmjernih koraka (10 jedinica/5 µg)* | 20 odmjernih koraka (20 jedinica/10 µg)* | |
| Suliqua (30-60) brizgalica | 30 odmjernih koraka (30 jedinica/10 µg)* | |||
*jedinice inzulina glargina (100 jedinica/ml)/µg liksisenatida
Bolesnike koji primjenjuju manje od 20 jedinica inzulin glargina može se smatrati sličnima onima koji prethodno nisu primjenjivali inzulin.
** Ako se koristio drugi bazalni inzulin:
-
Za bazalni inzulin primijenjen dvaput dnevno ili inzulin glargin (300 jedinica/ml), prethodno primijenjena ukupna dnevna doza treba se smanjiti za 20% kako bi se odredila početna doza lijeka Suliqua.
-
Za bilo koji drugi bazalni inzulin treba primijeniti isto pravilo kao i za inzulin glargin (100 jedinica/ml)
Ako je korišten predmiješani inzulin (omjeri 30/70 ili 25/75):
Kod primjene jedne ili dvije doze predmiješanog inzulina dnevno, prethodnu punu dozu predmiješanog inzulina treba smanjiti za 20% kako bi se odredila početna doza lijeka Suliqua, uz istovremeno pridržavanje najviše dozvoljene početne doze liksisenatida (10 mikrograma), kako slijedi.
- Za bolesnike koji primaju manje od 12 jedinica predmiješanog inzulina može se smatrati da su slični bolesnicima koji dosad nisu primali inzulin, sukladno tablici gore.
- Ako je prethodna puna doza predmiješanog inzulina bila 12 do <25 jedinica/dan, započnite primjenu lijeka Suliqua pomoću brizgalice Suliqua (10-40), uz smanjenje od 20% od prethodne pune doze predmiješanog inzulina.
- Ako je prethodna puna doza predmiješanog inzulina bila ≥25 to <38 jedinica/dan, započnite primjenu lijeka Suliqua s 20 doznih koraka pomoću brizgalice Suliqua (10-40)
- Ako je prethodna puna doza predmiješanog inzulina bila ≥38 jedinica/dan, započnite primjenu lijeka Suliqua s 30 doznih koraka pomoću brizgalice Suliqua (30-60)
Preporučuje se pomno praćenje razine glukoze tijekom prijelaza i u početnim tjednima nakon prijelaza kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Maksimalna dnevna doza je 60 jedinica inzulina glargina i 20 µg liksisenatida, što odgovara dozi od 60 odmjernih koraka.
Suliqua se treba injicirati jednom dnevno unutar jednog sata prije obroka. Poželjno je da se prandijalna injekcija primijeni prije istog obroka svaki dan, kad se odabere najprikladniji obrok.
Titracija doze
Suliqua se treba dozirati u skladu s potrebama pojedinog bolesnika za inzulinom. Preporučuje se optimizirati kontrolu glikemije putem prilagodbe doze na temelju razina glukoze u plazmi natašte (vidjeti dio 5.1). Preporučuje se pažljivo praćenje glukoze tijekom prijelaza i u narednim tjednima.
-
Ako bolesnik počinje s primjenom Suliqua (10-40) brizgalice, doza se može titrirati do maksimalno 40 odmjernih koraka pomoću ove brizgalice.
-
Za doze >40 odmjernih koraka/dan, titracija se mora nastaviti sa Suliqua (30-60) brizgalicom.
-
Ako je bolesnik počeo terapiju sa Suliqua (30-60) brizgalicom, doza se može titrirati do 60 odmjernih koraka pomoću ove brizgalice.
-
Za ukupnu dnevnu dozu koja je >60 odmjernih koraka/dan, Suliqua se ne smije koristiti.
Bolesnici koji prilagođavaju količinu ili vrijeme doziranja smiju to raditi samo pod medicinskim nadzorom uz prikladno praćenje glukoze (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se propusti doza lijeka Suliqua, mora se injicirati unutar sat vremena prije sljedećeg obroka.
Posebne populacije
Starije osobe
Suliqua se može primjenjivati u starijih bolesnika. Dozu treba individualno prilagoditi, na temelju praćenja razina glukoze. U starijih osoba, progresivno pogoršanje bubrežne funkcije može dovesti do stalnog smanjenja potrebe za inzulinom. Za liksisenatid nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Terapijsko iskustvo s lijekom Suliqua u bolesnika ≥75 godina je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Suliqua se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnom fazom bubrežne bolesti jer nema dovoljno terapijskog iskustva s uporabom liksisenatida.
Nije potrebna prilagodba doze za liksisenatid u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funckije bubrega. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, potrebe za inzulinom mogu biti smanjene zbog smanjenog metabolizma inzulina.
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji koriste lijek Suliqua, mogu biti potrebni redovito praćenje glukoze i prilagodba doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze liksisenatida u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, potrebe za inzulinom mogu biti smanjene zbog smanjenog kapaciteta za glukoneogenezu te smanjenog metabolizma inzulina. Redovito praćenje glukoze i prilagodba doze lijeka Suliqua mogu biti potrebni u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Suliqua u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Suliqua se injicira supkutano u abdomen, deltoidno područje ili bedro.
Mjesto injiciranja mora se mijenjati unutar istog područja (abdomen, deltoidno područje ili bedro) od injekcije do injekcije kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije i kožne amiloidoze (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Bolesnike treba savjetovati da uvijek koriste novu iglu. Ponovno korištenje igala inzulinskih brizgalica povećava rizik od začepljenja igala, što može uzrokovati subdoziranje ili predoziranje. U slučaju začepljenih igala, bolesnici moraju slijediti upute opisane u Uputama za uporabu koje su priložene uz uputu o lijeku (vidjeti dio 6.6).
Suliqua se ne smije izvlačiti iz uloška napunjene brizgalice u štrcaljku kako bi se izbjegle pogreške u doziranju i moguće predoziranje (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati. Dijabetes tipa 1
Suliqua se ne smije koristiti u bolesnika s dijabetesom tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Promjena mjesta injiciranja
Bolesnike se mora savjetovati da neprekidno mijenjaju mjesto injiciranja kako bi se smanjio rizik od nastanka lipodistrofije i kožne amiloidoze. Na područjima na kojima su se javile te reakcije moguć je potencijalni rizik od odgode apsorpcije inzulina i pogoršanja regulacije glikemije nakon primjene injekcija inzulina. Zabilježeno je da iznenadna promjena mjesta injekcije i primjena na nezahvaćenom području dovode do hipoglikemije. Nakon promjene mjesta injiciranja preporučuje se praćenje razine glukoze u krvi, a može se razmotriti prilagodba doze antidijabetika.
Hipoglikemija
Hipoglikemija je bila najčešće prijavljena zapažena nuspojava tijekom liječenja lijekom Suliqua (vidjeti dio 4.8). Hipoglikemija se može javiti ako je doza lijeka Suliqua viša nego što je potrebno.
Čimbenici koji povećavaju podložnost hipoglikemiji zahtijevaju posebno strog nadzor i mogu
zahtijevati prilagodbu doze. Ti čimbenici uključuju:
-
promjenu područja injiciranja
-
poboljšanu osjetljivost na inzulin (npr. uklanjanjem čimbenika stresa)
-
povećanu ili produljenu tjelesnu aktivnost na koju bolesnik nije navikao
-
interkurentnu bolest (npr. povraćanje, proljev)
-
neodgovaraući unos hrane
-
propuštanje obroka
-
konzumaciju alkohola
-
neke nekompenzirane endokrine poremećaje (npr. kod hipotireoze i insuficijencije
adenohipofize ili kore nadbubrežne žlijezde)
-
istodobno liječenje određenim drugim lijekovima (vidjeti dio 4.5).
-
povećanje doze lijeka Suliqua u bolesnika s već zadovoljavajućom ili strogo kontroliranom razinom glukoze
-
liksisenatid i/ili inzulin u kombinaciji sa sulfonilurejom mogu rezultirati povećanim rizikom od hipoglikemije. Stoga se lijek Suliqua ne smije primjenjivati u kombinaciji sa sulfonilurejom.
Doza lijeka Suliqua mora se individualizirati na temelju kliničkog odgovora i titrirati na temelju bolesnikove potrebe za inzulinom (vidjeti dio 4.2).
Akutni pankreatitis
Primjena agonista GLP-1 receptora povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa prilikom primjene liksisenatida iako uzročna veza nije bila utvrđena. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: jaka bol u abdomenu koja ne prestaje. Posumnja li se na pankreatitis, primjenu lijeka Suliqua treba prekinuti; ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje liksisenatidom ne smije se ponovno započinjati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.
Teška gastrointestinalna bolest
Primjena agonista GLP-1 receptora može biti povezana s gastrointestinalnim nuspojavama (vidjeti dio 4.8). Lijek Suliqua nije ispitivan u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, stoga se primjena lijeka Suliqua u tih bolesnika ne preporučje.
Teško oštećenje funkcije bubrega
Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ili završnom fazom bubrežne bolesti. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnom fazom bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Istodobna primjena drugih lijekova
Odgoda pražnjenja želuca uz liksisenatid može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Suliqua se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju peroralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju, pomno kliničko praćenje ili imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o uzimanju takvih lijekova opisane su u dijelu 4.5.
Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom
U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provođenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog sadržaja zbog odgođenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).
Dehidracija
Bolesnike liječene lijekom Suliqua treba upozoriti na mogući rizik od dehidracije povezan s gastrointestinalnim nuspojavama te savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.
Stvaranje protutijela
Primjena lijeka Suliqua može uzrokovati stvaranje protutijela na inzulin glargin i/ili na liksisenatid. U rijetkim slučajevima, prisutnost takvih protutijela može zahtijevati prilagodbu doze lijeka Suliqua kako bi se korigirala sklonost hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Izbjegavanje medikacijskih pogrešaka
Bolesnike se mora uputiti da uvijek provjere naljepnicu na brizgalici prije svakog injiciranja kako bi se izbjegle slučajne zamjene između dviju jačina lijeka Suliqua i zamjene s drugim lijekovima za dijabetes koji se injiciraju.
Kako bi se izbjegle pogreške u doziranju i moguće predoziranje, bolesnici i zdravstveni radnici nikad ne bi smjeli koristiti štrcaljku kako bi izvukli lijek iz uloška napunjene brizgalice u štrcaljku.
Antidijabetici koji nisu ispitivani u kombinaciji s lijekom Suliqua
Suliqua nije ispitivana u kombinaciji s inhibitorima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), sulfonilurejama, glinidima i pioglitazonom.
Putovanje
Kako bi se izbjegle pogreške u doziranju i moguća predoziranja zbog promjena vremenskih zona,
bolesnik treba potražiti savjet liječnika prije putovanja.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži metakrezol, koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija za lijek Suliqua. Dolje navedeni podaci temeljeni su na ispitivanjima za pojedinačne komponente.
Farmakodinamičke interakcije
Brojne tvari utječu na metabolizam glukoze i mogu zahtijevati prilagodbu doze lijeka Suliqua.
Tvari koje mogu pojačati učinak snižavanja razine glukoze u krvi i povećati sklonost hipoglikemiji uključuju lijekove protiv hiperglikemije, inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), dizopiramid, fibrate, fluoksetin, inhibitore monoaminooksidaze (MAO), pentoksifilin, propoksifen, salicilate i sulfonamidske antibiotike.
Tvari koje mogu smanjiti učinak snižavanja razine glukoze u krvi uključuju kortikosteroide, danazol, diazoksid, diuretike, glukagon, izoniazid, estrogene i progestagene, derivate fenotiazina, somatropin, simpatomimetičke lijekove (npr. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), hormone štitnjače, atipične antipsihotike (npr. klozapin i olanzapin) te inhibitore proteaze.
Beta blokatori, klonidin, soli litija ili alkohol mogu pojačati ili oslabiti učinak inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi. Pentamidin može uzrokovati hipoglikemiju, nakon koje ponekad može uslijediti hiperglikemija.
Osim toga, pod utjecajem simpatolitika poput beta blokatora, klonidina, gvanetidina i rezerpina,
znakovi adrenergičke proturegulacije mogu oslabjeti ili potpuno izostati.
Farmakokinetičke interakcije
Liksisenatid je peptid i ne metabolizira se pomoću citokroma P450. U ispitivanjima in vitro, liksisenatid nije utjecao na aktivnost ispitivanih izoenzima citokroma P450 ni humanih transportera. Nisu poznate farmakokinetičke interakcije za inzulin glargin.
Učinak pražnjenja želuca na peroralno primijenjene lijekove
Liksisentid odgađa pražnjenje želuca što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Bolesnike koji primaju lijekove koji imaju uzak terapijski indeks ili lijekove koji zahtijevaju pomno kliničko praćenje mora se pažljivo pratiti, osobito u vrijeme započinjanja liječenja liksisenatidom. Navedene lijekove treba uzimati na uobičajen način u odnosu na liksisenatid. Ako se takvi lijekovi trebaju primijeniti uz hranu, bolesnike treba savjetovati da ih, ako je moguće, uzmu uz obrok uz koji ne primjenjuju liksisenatid.
Bolesnicima treba savjetovati da oralne lijekove čija djelotvornost uvelike ovisi o graničnim
koncentracijama, poput antibiotika, uzmu najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.
Želučanootporne formulacije koje sadrže tvari osjetljive na razgradnju u želucu moraju se primijeniti 1
sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.
Paracetamol
Paracetamol je korišten kao model lijeka za ocjenu učinka liksisenatida na pražnjenje želuca. Nakon primjene jedne doze paracetamola od 1000 mg, AUC i t1/2 paracetamola bili su nepromijenjeni neovisno o vremenu primjene (prije ili nakon injekcije liksisenatida). Nakon primjene paracetamola 1 sat odnosno 4 sata nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax paracetamola smanjio se za 29% odnosno 31%, a medijan tmax odgodio se za 2,0 odnosno 1,75 sati. Očekuje se daljnja odgoda tmax i smanjeni Cmax paracetamola nakon primjene doze održavanja od 20 µg.
Nisu opaženi učinci na Cmax ni tmax paracetamola nakon njegove primjene 1 sat prije liksisenatida.
Na temelju ovih rezultata, nije potrebna prilagodba doze paracetamola, ali se odgođeni tmax primijećen kod primjene paracetamola 1 do 4 sata poslije liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za djelotvornost potreban brz početak djelovanja.
Oralni kontraceptivi
Nakon primjene jednokratne doze oralnog kontraceptivnog lijeka (etinilestradiol
0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax, AUC, t1/2 i tmax etinilestradiola i levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.
Primjena oralnog kontraceptiva 1 sat prije odnosno 4 sata nakon liksisenatida nije utjecala na AUC ni t1/2 etinilestradiola i levonorgestrela, ali je smanjila Cmax etinilestradiola za 52% odnosno 39% te Cmax levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijan tmax bio odgođen za 1 do 3 sata.
Smanjenje vrijednosti Cmax ima ograničen klinički značaj i ne zahtijeva prilagodbu doze oralnih kontraceptiva.
Atorvastatin
Istodobna jutarnja primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i atorvastatina u dozi od 40 mg tijekom
6 dana nije utjecala na izloženost atorvastatinu, ali je smanjila njegov Cmax za 31% i odgodila tmax za 3,25 sati.
Takvo povećanje vrijednosti tmax nije primijećeno kada je atorvastatin primijenjen navečer, a liksisenatid ujutro, ali se AUC atorvastatina povećao za 27%, a Cmax za 66%.
Te promjene nisu klinički značajne i stoga nije potrebna prilagodba doze atorvastatina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Nakon istodobne primjene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza liksisenatida od 20 µg nije bilo učinaka na AUC ni INR (međunarodni normalizirani omjer), dok se Cmax smanjio za 19%, a tmax odgodio za 7 sati.
Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze varfarina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom, međutim, u bolesnika koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje se često praćenje INR-a na početku i na završetku liječenja liksisenatidom.
Digoksin
Nakon istodobne primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i digoksina u dozi od 0,25 mg u stanju dinamičke ravnoteže, AUC digoksina nije promijenjen. tmax digoksina odgodio se za 1,5 sati, a Cmax smanjio se za 26%.
Na temelju ovih rezultata nije potrebna nikakva prilagodba doze digoksina kad se primjenjuje istodobno s liksisenatidom.
Ramipril
Nakon istodobne primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i ramiprila u dozi od 5 mg tijekom 6 dana, AUC ramiprila povećao se za 21%, dok se Cmax smanjio za 63%. Nije bilo utjecaja na AUC ni Cmax aktivnog metabolita (ramiprilata). Postizanje tmax ramiprila i ramiprilata odgodilo se za približno 2,5 sata.
Na temelju tih rezultata, nije potrebno prilagođavati dozu ramiprila pri istodobnoj primjeni s
liksisenatidom.
/laktacija
Žene reproduktivne dobi
Suliqua se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju. Trudnoća
Nema kliničkih podataka o trudnicama izloženim lijeku Suliqua, inzulinu glarginu ili liksisenatidu u kontroliranim kliničkim ispitivanja.
Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 iznesenih trudnoća) izloženih inzulinu glarginu nije ukazala na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost inzulina glargina. Podaci dobiveni na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost inzulina glargina.
Nema podataka o primjeni liksisenatida u trudnica ili su podaci ograničeni. Ispitivanja liksisenatida na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Nije preporučena primjena lijeka Suliqua tijekom trudnoće ili u žena reproduktivne dobi koje ne
koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se inzulin glargin ili liksisenatid u mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja lijekom Suliqua.
Plodnost
Ispitivanja liksisenatida ili inzulina glargina na životinjama ne ukazuju na izravne štetne učinke na
plodnost.
Suliqua ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti umanjena zbog hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer, zbog oštećenja vida. To može predstavljati rizik u situacijama gdje su takve sposobnosti posebno važne (npr. vožnja automobila ili rad sa strojevima).
Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje i rada sa strojevima. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s čestim epizodama hipoglikemije. Treba razmotriti je li u takvim okolnostima preporučljivo voziti ili raditi sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja lijekom Suliqua bile su hipoglikemija i gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ niže).
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće nuspojave povezane s primjenom lijeka iz kliničkih ispitivanja navedene su niže prema klasifikaciji po organskim sustavima i redom po padajućoj učestalosti (vrlo često: ≥1/10; često:
≥1/100 i <1/10; manje često: ≥1/1000 i <1/100; rijetko: ≥1/10 000 i <1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000; nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Prijavljene nuspojave
| Organski sustav | Učestalost | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato | |
| Infekcije i infestacije | nazofaringitis infekcije gornjih dišnih puteva | ||||
| Poremećaji imunosnog sustava | urtikarija | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipoglikemija | ||||
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica | glavobolja disgeuzija | |||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina proljev povraćanje | dispepsijabol u abdomenu | odgođeno pražnjenje želuca | ||
| Poremećaji jetre i žuči | kolelitijaza kolecistitis | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | kožna amiloidozalipodistrofija | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu injekcije | umor | |||
Opis odabranih nuspojava
Hipoglikemija
Sljedeća tablica opisuje stopu zabilježenih simptomatskih hipoglikemija (≤3,9 mmol/l) i teških hipoglikemija i za lijek Suliqua i za lijek koji služi za usporedbu***.
Tablica 2: Zabilježene nuspojave simptomatske ili teške hipoglikemije
| Bolesnici koji nisu primjenjivali inzulin | Prijelaz s bazalnog inzulina | Prijelaz s agonista GLP-1 receptora*** | |||||
| Suliqua | Inzulin glargin | Liksisenatid | Suliqua | Inzulin glargin | Suliqua | Agonist GLP-1receptora*** | |
| N | 469 | 467 | 233 | 365 | 365 | 255 | 256 |
| Zabilježena simptomatskahipoglikemija* | |||||||
| Bolesnici s nuspojavom, n (%) | 120(25,6%) | 110(23,6%) | 15 (6,4%) | 146(40,0%) | 155 (42,5%) | 71(27,8%) | 6(2,3%) |
| Događaji po bolesnik-godini, n | 1,44 | 1,22 | 0,34 | 3,03 | 4,22 | 1,54 | 0,08 |
| Teška hipoglikemija** | |||||||
| Događaji po bolesnik-godini, n | 0 | <0,01 | 0 | 0,02 | <0,01 | <0,01 | 0 |
* Zabilježena simptomatska hipoglikemija bio je događaj tijekom kojeg su tipični simptomi hipoglikemije bili
praćeni s izmjerenim koncentracijama glukoze u plazmi ≤3,9 mmol/l.
** Teška simptomatska hipoglikemija bio je događaj koji je zahtijevao pomoć drugih osoba kako se primijenili
ugljikohidrati, glukagon ili druge mjere oživljanja.
*** Liraglutid, eksenatid dvaput na dan ili produljenog oslobađanja, dulaglutid ili albiglutid.
Poremećaji probavnog sustava
Nuspojave probavnog sustava (mučnina, povraćanje i proljev) bile su često prijavljene nuspojave tijekom razdoblja liječenja. U bolesnika liječenih lijekom Suliqua, incidencija povezanih mučnina bila je 8,4%, incidencija povezanih proljeva 2,2%, a incidencija povezanih povraćanja bila je 2,2%.
Nuspojave probavnog sustava većinom su bile blage i prolaznog karaktera.
Poremećaji imunosnog sustava
Alergijske reakcije (urtikarija) za koje postoji mogućnost da su povezane s lijekom Suliqua prijavljene su u 0,3% bolesnika. Slučajevi generalizirane alergijske reakcije uključujući anafilaktičku reakciju i angioedem prijavljene su za inzulin glargin i liksisenatid nakon stavljanja u promet.
Imunogenost
Primjena lijeka Suliqua može uzrokovati stvaranje protutijela na inzulin glargin i/ili liksisenatid.
Incidencija stvaranja protutijela na inzulin glargin bila je 21% i 26,2%. U približno 93% bolesnika, protutijela na inzulin glargin pokazala su križnu reaktivnost s humanim inzulinom. Incidencija stvaranja protutijela na liksisenatid bila je približno 43%. Status protutijela na inzulin glargin, kao ni status protutijela na liksisenatid, nisu imali klinički značajan učinak na sigurnost i djelotvornost.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Na mjestu injekcije inzulina može doći do lipodistrofije i kožne amiloidoze, koja može odgoditi lokalnu apsorpciju inzulina. Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar preporučenih injekcijskih područja može pomoći u ublažavanju ili sprečavanju takvih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu injekcije
Neki bolesnici (1,7%) koji primaju liječenje koje sadrži inzulin, uključujući lijek Suliqua, doživjeli su eritem, lokalni edem i svrbež na mjestu injekcije.
Srčana frekvencija
Povećanje srčane frekvencije prijavljeno je s primjenom agonista GLP-1 receptora, a također je opaženo i prolazno povećanje u nekim ispitivanjima liksisenatida. Nije opaženo povećanje srednje vrijednosti srčane frekvencije u svim ispitivanjima faze 3 s lijekom Suliqua.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Hipoglikemija i nuspojave probavnog sustava mogu se razviti ako je bolesnik dobio veću dozu lijeka Suliqua nego što je potrebno.
Blage epizode hipoglikemije obično se mogu liječiti peroralnom primjenom ugljikohidrata. Mogu biti potrebne prilagodbe doze lijeka, rasporeda obroka ili tjelesne aktivnosti.
Teže epizode hipoglikemije popraćene komom, napadajima ili neurološkim oštećenjima mogu se liječiti glukagonom ili intravenskom primjenom koncentrirane glukoze. Možda će biti potrebno održavati unos ugljikohidrata i nadzirati bolesnika jer se nakon prividnog kliničkog poboljšanja hipoglikemija može ponovo javiti.
U slučaju nuspojava probavnog sustava, treba započeti prikladno potporno liječenje u skladu s
bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima.
Farmakološka svojstva - Suliqua 100 jedinica/ml
Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje dijabetesa, inzulini i analozi za injiciranje, dugog djelovanja. ATK oznaka: A10AE54.
Mehanizam djelovanja
Suliqua kombinira dvije djelatne tvari s komplementarnim mehanizmima djelovanja kako bi se poboljšala kontrola glikemije: inzulin glargin, analog bazalnog inzulina (većinski djeluje na razinu glukoze u plazmi natašte) i liksisenatid, agonist GLP-1 receptora (većinski djeluje na razinu glukoze nakon obroka).
Inzulin glargin
Primarno djelovanje inzulina, uključujući i inzulin glargin, jest regulacija metabolizma glukoze. Inzulin i njegovi analozi snižavaju razinu glukoze u krvi potičući periferni unos glukoze, posebno u skeletnu muskulaturu i masno tkivo te inhibirajući stvaranje glukoze u jetri. Inzulin inhibira lipolizu i proteolizu te pojačava sintezu proteina.
Liksisenatid
Liksisenatid je agonist GLP-1 receptora. GLP-1 receptor ciljno je mjesto za prirodni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji pojačava o glukozi ovisno lučenje inzulina iz beta stanica gušterače i potiskuje lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače.
Liksisenatid potiče lučenje inzulina kada je povećana razina glukoze u krvi, ali ne i tijekom normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije. Istodobno, suprimira se lučenje glukagona. U slučaju hipoglikemije, očuvan je mehanizam spašavanja lučenjem glukagona. Injekcija liksisenatida prije obroka također usporava pražnjenje želuca i time smanjuje brzinu kojom se glukoza iz obroka apsorbira i pojavljuje u cirkulaciji.
Farmakodinamički učinci
Suliqua
Kombinacija inzulina glargina i liksisenatida nema učinak na farmakodinamiku inzulina glargina. Učinak kombinacije inzulina glargina i liksisenatida na farmakodinamiku liksisenatida nije ispitivan u ispitivanjima faze 1.
U skladu s relativno konstantnim profilom koncentracija/vrijeme inzulina glargina tijekom 24 sata bez izražene vršne koncentracije kad se primjenjuje zasebno, profil iskorištenja glukoze kroz vrijeme bio je sličan kad se dala kombinacija inzulin glargin/liksisenatid.
Profil djelovanja inzulina kroz vrijeme, uključujući lijek Suliqua, može varirati između pojedinaca i
kod pojedine osobe.
Inzulin glargin
U kliničkim ispitivanjima inzulina glargina (100 jedinica/ml) učinak snižavanja glukoze na molarnoj osnovi (tj. kad je primijenjen u istim dozama) intravenskog inzulina glargina bio je približno isti kao i za ljudski inzulin.
Liksisenatid
U 28-dnevnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s dijabetesom tipa 2, primjena 5 µg do 20 µg liksisenatida rezultirala je statistički značajnim smanjenjem postprandijalne razine glukoze u krvi nakon doručka, ručka i večere.
Pražnjenje želuca
Nakon standardiziranog i označenog testnog obroka, u ispitivanju koje je navedeno iznad, potvrđeno je da liksisenatid usporava pražnjenje želuca, time smanjujući brzinu apsorpcije glukoze nakon obroka. Učinak usporavanja pražnjenja želuca je bio održan na kraju ispitivanja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i učinkovitost lijeka Suliqua u kontroli glikemije ocijenjena je u tri randomizirana klinička
ispitivanja u bolesnika s dijabetesom tipa 2:
-
dodatak metforminu [bolesnici koji prethodno nisu primjenjivali inzulin]
-
prijelaz s bazalnog inzulina
-
prijelaz s agonista GLP-1 receptora
U svakom od aktivno kontroliranih kliničkih ispitivanja, liječenje lijekom Suliqua dovelo je do
klinički i statistički značajnog poboljšanja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c).
Dosezanje nižih razina HbA1c i postizanje većeg smanjenja vrijednosti HbA1c nije povećalo stopu hipoglikemije u kombiniranom liječenju naspram samog inzulina glargina (vidjeti dio 4.8).
U kliničkom ispitivanju lijeka koji se koristio kao dodatak metforminu, liječenje je započelo s 10 odmjernih koraka (10 jedinica inzulina glargina i 5 µg liksisenatida). U kliničkom ispitivanju gdje je došlo do prijelaza s bazalnog inzulina, početna je doza bila 20 odmjernih koraka (20 jedinica inzulina glargina i 10 µg liksisenatida) ili 30 odmjernih koraka (30 jedinica inzulina glargina i 10 µg liksisenatida), vidjeti dio 4.2, ovisno o prethodnoj dozi inzulina. U oba je ispitivanja doza titrirana jednom tjedno, na temelju samoizmjerenih razina glukoze u plazmi.
Dodatak metforminu [bolesnici koji prethodno nisu primjenjivali inzulin]
Kliničko ispitivanje u bolesnika s dijabetesom tipa 2 nedovoljno kontroliranih liječenjem oralnim
antidijabeticima (engl. oral anti-diabetic treatment, OAD)
Ukupno 1170 bolesnika s dijabetesom tipa 2 randomizirano je u otvorenom, 30-tjednom, aktivno kontroliranom ispitivanju kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost lijeka Suliqua u usporedbi s pojedinačnim sastavnicama, inzulinom glarginom (100 jedinica/ml) i liksisenatidom (20 µg).
Bolesnici s dijabetesom tipa 2, liječeni samo metforminom ili metforminom i drugim oralnim antidijabetikom koji je mogao biti sulfonilureja, glinid, inhibitor SGLT-2 ili inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), te koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani ovakvim liječenjem (raspon HbA1c bio je od 7,5% do 10% za bolesnike prethodno liječene samo metforminom i 7% do 9% za bolesnike
prethodno liječene metforminom i drugim oralnim antidijabetikom) uključeni su u 4-tjedno uvodno razdoblje. Tijekom uvodnog razdoblja, optimizirano je liječenje metforminom i prekinuto je liječenje bilo kojim drugim oralnim antidijabetikom. Na kraju uvodnog razdoblja, bolesnici koji su ostali nedovoljno regulirani (HbA1c između 7% i 10%) randomizirani su na lijek Suliqua, inzulin glargin ili liksisenatid. Od 1479 bolesnika koji su započeli uvodno razdoblje, randomizirano je 1170. Glavni razlozi neulaska u randomiziranu fazu bili su razina glukoze u plazmi natašte >13,9 mmol/l i vrijednost HbA1c <7% ili >10% na kraju uvodnog razdoblja.
Randomizirana populacija s dijabetesom tipa 2 imala je sljedeća obilježja: srednja vrijednost dobi bila je 58,4 godina s većinom (57,1%) između 50 i 64 godine, te su 50,6% bili muškarci. Srednja vrijednost ITM u početku bila je 31,7 kg/m2 sa 63,4% bolesnika kojima je ITM ≥30 kg/m2. Srednje trajanje dijabetesa bilo je otprilike 9 godina. Metformin je bio obvezna osnovna terapija i 58% bolesnika primilo je drugi oralni antidijabetik na probiru, koji je u 54% bolesnika bio sulfonilureja.
U 30. tjednu, primjena lijeka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p-vrijednost <0,0001) u usporedbi s pojedinim sastavnicama. U prethodno određenoj analizi ove mjere primarnog ishoda, opažene su razlike bile dosljedne s obzirom na početnu vrijednost HbA1c (<8% ili
≥8%) ili na početnu primjenu oralnih antidijabetika (samo metformin ili metformin uz drugi oralni
antidijabetik).
Vidjeti tablicu i sliku u nastavku za druge mjere ishoda u ovom ispitivanju.
Tablica 3: Rezultati u 30. tjednu – Kliničko ispitivanje lijeka kao dodatka metforminu – (modificirana populacija predviđena za liječenje (engl. modified-intent-to-treat - mITT populacija))| Suliqua | Inzulin glargin | Liksisenatid | |
| Broj ispitanika (mITT) | 468 | 466 | 233 |
| HbA1c (%) | |||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost;nakon uvodnog razdoblja) | 8,1 | 8,1 | 8,1 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 6,5 | 6,8 | 7,3 |
| Promjena od početne vrijednostidobivena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -1,6 | -1,3 | -0,9 |
| Razlika naspram inzulina glargina [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -0,3[-0,4, -0,2](<0,0001) | ||
| Razlika naspram liksisenatida[95% interval pouzdanosti] (p-vrijednost) | -0,8[-0,9, -0,7](<0,0001) | ||
| Broj bolesnika (%) koji su doseglivrijednost HbA1c <7% u 30. tjednu* | 345 (74%) | 277 (59%) | 77 (33%) |
| Razina glukoze u plazmi natašte (mmol/l) | |||
| Početna razina (srednja vrijednost) | 9,88 | 9,75 | 9,79 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 6,32 | 6,53 | 8,27 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -3,46 | -3,27 | -1,50 |
| Razlika dobivena metodom najmanjih kvadrata naspram glargina (srednja vrijednost)[95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -0,19[-0,420 do 0,038](0,1017) | ||
| Razlika dobivena metodom najmanjih kvadrata naspram liksisenatida (srednja |
| vrijednost)[95% interval pouzdanosti] (p-vrijednost) | -1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001) | ||
| Postprandijalna razina glukoze u plazmi nakon 2 sata(mmol/L)* * | |||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 15,19 | 14,61 | 14,72 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 9,15 | 11,35 | 9,99 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata | -5,68 | -3,31 | -4,58 |
| Razlika dobivena metodom najmanjih kvadrata naspram glargina (srednja vrijednost)[95% interval pouzdanosti] | -2,38(-2,79 do -1,96) | ||
| Razlika dobivena metodom najmanjih kvadrata naspram liksisenatida (srednja vrijednost)[95% interval pouzdanosti] | -1,10(-1,63 do -0,57) | ||
| Srednja vrijednost tjelesne težine (kg) | |||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 89,4 | 89,8 | 90,8 |
| Promjena od početne vrijednostidobivena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -0,3 | 1,1 | -2,3 |
| Usporedba naspram inzulina glargina [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001) | ||
| Usporedba naspram liksisenatida [95% interval pouzdanosti]* | 2,01[1,4 do 2,6] | ||
| Broj (%) bolesnika koji su postiglivrijednost HbA1c <7% bez povećanjatjelesne težine u 30. tjednu | 202(43,2%) | 117(25,1%) | 65(27,9%) |
| Razlika udjela naspram inzulina glargina [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | 18,1[12,2 do 24,0](<0,0001) | ||
| Razlika udjela naspram liksisenatida [95% interval pouzdanosti]* | 15,2[8,1 do 22,4] | ||
| Dnevna doza inzulina glargina | |||
| Doza inzulina dobivena metodomnajmanjih kvadrata u 30.tjednu (srednja vrijednost) | 39,8 | 40,5 | NP |
*nije uključeno u unaprijed određenom step-down postupku
**vrijednost glukoze 2h nakon obroka minus vrijednost glukoze prije obroka
Slika 1: Srednja vrijednost HbA1c (%) po posjeti tijekom 30-tjednog randomiziranog razdoblja
liječenja- mITT populacija
Liječenjesrednja vrijednost +/- standardna pogreška (%)
tjedni
Bolesnici koji su bili u skupini s lijekom Suliqua, prijavili su statistički značajno veće smanjenje u prosječnom profilu razine glukoze u sedam točaka dobivenih samomjerenjem (engl. 7-point self-monitored plasma glucose (SMPG)) od početka do 30. tjedna (-3,35 mmol/l) u usporedbi s bolesnicima u skupini s inzulinom glarginom (-2,66 mmol/l; razlika -0,69 mmol/l) i s bolesnicima u skupini s liksisenatidom (-1,95 mmol/l; razlika -1,40 mmol/l) (p<0,0001 za obje usporedbe). U svim vremenskim točkama, srednje vrijednosti glukoze u plazmi tijekom 30 tjedana bile su niže u skupini s lijekom Suliqua nego u skupinama s inzulinom glarginom i liksisenatidom, uz jedinu iznimku vrijednosti prije doručka koje su bile slične u skupinama s lijekom Suliqua i u skupini s inzulinom glarginom.
Prijelaz s bazalnog inzulina
Kliničko ispitivanje u bolesnika s dijabetesom tipa 2 nedovoljno kontroliranom bazalnim inzulinom Ukupno 736 bolesnika s dijabetesom tipa 2 sudjelovalo je u randomiziranom, 30-tjednom, aktivno kontroliranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju s paralelnim skupinama u 2 skupine liječenja kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost lijeka Suliqua u usporedbi s inzulinom glarginom (100 jedinica/ml).
Probrani bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji su liječeni bazalnim inzulinom barem 6 mjeseci, primajući stabilne dnevne doze od 15 do 40 jedinica samostalno ili u kombinaciji s jednim ili dva oralna antidijabetika (metformin, ili sulfonilureja, ili glinid, ili SGLT-2 inhibitor, ili DPP-4 inhibitor), imali su vrijednosti HbA1c između 7,5% i 10% (srednja vrijednost HbA1c 8,5% na probiru) i razine glukoze u plazmi natašte manje ili jednake 10,0 mmol/l ili 11,1 mmol/l, ovisno o njihovom prethodnom liječenju antidijabeticima.
Nakon probira, bolesnici koji su zadovoljavali uvjete (n = 1018) ušli su 6-tjedno uvodno razdoblje, u kojem su bolesnici ostali na inzulinu glarginu ili su se prebacili na inzulin glargin, u slučaju da su prethodno primali drugi bazalni inzulin, i njihova je doza inzulina titrirana/stabilizirana, dok su nastavili s primjenom metformina (ako je prethodno primjenjivan). Prekinuto je liječenje bilo kojim drugim oralnim antidijabetikom.
Na kraju uvodnog razdoblja, bolesnici s vrijednostima HbA1c između 7% i 10%, glukozom u plazmi natašte ≤7,77 mmol/l i dnevnom dozom inzulina glargina od 20 do 50 jedinica, randomizirani su na lijek Suliqua (n = 367) ili na inzulin glargin (n = 369).
Ova populacija s dijabetesom tipa 2 imala je sljedeće karakteristike: srednja vrijednost dobi bila je 60,0 godina s većinom bolesnika (56,3%) između 50 i 64 godine, a 53,3% bile su žene. Srednja vrijednost ITM na početku bila je 31,1 kg/m2, s 57,3% bolesnika s vrijednošću ITM≥30 kg/m2. Srednje trajanje dijabetesa bilo je približno 12 godina i srednje trajanje prethodnog liječenja bazalnim inzulinom bilo je približno 3 godine. Na probiru je 64,4% bolesnika primalo inzulin glargin kao bazalni inzulin i 95% istodobno je primalo barem 1 oralni antidijabetik.
U 30. tjednu primjena lijeka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p-vrijednost <0,0001) u usporedbi s inzulinom glarginom.
Vidjeti tablicu i brojke navedene u nastavku za druge mjere ishoda u ovom ispitivanju.
Tablica 4: Rezultati u 30. tjednu – Ispitivanje dijabetesa tipa 2 nedovoljno kontrolirane bazalnim inzulinom (mITT populacija)
| Suliqua | Inzulin glargin | |
| Broj ispitanika (mITT) | 366 | 365 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost; nakonuvodnog razdoblja) | 8,1 | 8,1 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 6,9 | 7,5 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -1,1 | -0,6 |
| Razlika naspram inzulina glargina [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -0,5[-0,6, -0,4](<0,0001) | |
| Bolesnici [n (%)] koji su dosegli vrijednost HbA1c<7% u 30. tjednu* | 201 (54,9%) | 108 (29,6%) |
| Razina glukoze u plazmi natašte (mmol/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 7,33 | 7,32 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 6,78 | 6,69 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -0,35 | -0,46 |
| Razlika naspram inzulina glargina [95% interval pouzdanosti] | 0,11(-0,21 do 0,43) | |
| Postprandijalna razina glukoze u plazmi 2 sata nakon obroka (mmol/L)* * | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 14,85 | 14,97 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 9,91 | 13,41 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -4,72 | -1,39 |
| Razlika dobivena metodom najmanjih kvadrata naspram glargina (srednja vrijednost)[95% interval pouzdanosti] | -3,33(-3,89 do -2,77) | |
| Srednja vrijednost tjelesne težine (kg) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 87,8 | 87,1 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -0,7 | 0,7 |
| Usporedba naspram inzulina glargina [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001) | |
| Broj (%) bolesnika koji su postigli vrijednost HbA1c <7% bez povećanja tjelesne težine u 30. tjednu | 125(34,2%) | 49(13,4%) |
| Razlika udjela naspram inzulina glargina [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | 20,8[15,0 do 26,7](<0,0001) | |
| Dnevna doza inzulina glargina | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 35,0 | 35,2 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 46,7 | 46,7 |
| Promjena doze inzulina u 30.tjednu dobivenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | 10,6 | 10,9 |
*nije uključeno u unaprijed određenom step-down postupku
**vrijednost glukoze 2h nakon obroka minus vrijednost glukoze prije obroka
Slika 2: srednja vrijednost HbA1c (%) po posjeti tijekom 30-tjednog randomiziranog razdoblja
liječenja - mITT populacija
Prijelaz s agonista GLP-1 receptora
Kliničko ispitivanje u bolesnika s dijabetesa tipa 2 nedovoljno kontroliranom agonistima GLP-1 receptora
Djelotvornost i sigurnost lijeka Suliqua u usporedbi s nastavkom liječenja agonistima GLP-1 receptora primjenjivanim i prije ispitivanja, ispitivani su u 26-tjednom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju. Ispitivanje je uključivalo 514 bolesnika s neodgovarajuće reguliranim dijabetesom tipa 2 (razina HbA1c između 7% i 9%, uključujući obje granične vrijednosti) koji su najmanje 4 mjeseca liječeni liraglutidom ili eksenatidom, ili najmanje 6 mjeseci s najvećom podnošljivom dozom dulaglutida, albiglutida ili eksanatida s produljenim oslobađanjem i metforminom samim ili metforminom u kombinaciji s pioglitazonom, inhibitorom SGLT-2 ili s oboje. Bolesnici koji su zadovoljavali uvjete bili su randomizirani tako da ili prime lijek Suliqua ili nastave sa svojim prethodnim liječenjem agonistima GLP-1 receptora, oboje kao dodatak njihovom prethodnom liječenju oralnim antidijabeticima.
Na probiru je 59,7% ispitanika primalo agoniste GLP-1 receptora jednom ili dvaput dnevno, a 40,3% je primalo agoniste GLP-1 receptora jednom tjedno. Na probiru je 6,6% ispitanika primalo pioglitazon, dok ih je 10,1% primalo inhibitor SGLT-2 u kombinaciji s metforminom. Ispitivana populacija imala je sljedeća obilježja: srednja vrijednost dobi bila je 59,6 godina, a 52,5% ispitanika
bili su muškarci. Srednja vrijednost trajanja dijabetesa bila je 11 godina, srednje trajanje prethodnog liječenja agonistima GLP-1 receptora bilo je 1,9 godina, srednja vrijednost ITM bila je otprilike 32,9 kg/m2, srednja procijenjena brzina glomerularne filtracije (eng. estimated glomelural filtration rate, eGFR) bila je 87,3 ml/min/1,73 m2, a 90,7% bolesnika imalo je eGFR ≥ 60 ml/min.
U 26. tjednu, primjena lijeka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p<0,0001). Prethodno definirana analiza prema podtipu agonista GLP-1 receptora (jednom/dvaput dnevno ili tjedna formulacija) primjenjivanog prilikom probira pokazala je da je promjena vrijednosti HbA1c u 26. tjednu bila slična za svaku podskupinu i u skladu s primarnom analizom za cjelokupnu populaciju. Srednja dnevna doza lijeka Suliqua u 26. tjednu bila je 43,5 odmjernih koraka.
Vidjeti tablicu i sliku u nastavku za druge mjere ishoda u ovom ispitivanju.
Tablica 5: Rezultati u 26. tjednu – Ispitivanje dijabetesa tipa 2 nedovoljno kontrolirane agonistima GLP-1 receptora (mITT populacija)
| Suliqua | Agonist GLP-1 receptora* | |
| Broj ispitanika (mITT) | 252 | 253 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost; nakonuvodnog razdoblja) | 7,8 | 7,8 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 6,7 | 7,4 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -1,0 | -0,4 |
| Razlika naspram agonista GLP-1 receptora [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -0,6 [-0,8, -0,5](<0,0001) | |
| Bolesnici [n (%)] koji su dosegli vrijednost HbA1c<7% u 26. tjednu | 156 (61,9%) | 65 (25,7%) |
| Razlika udjela (95% interval pouzdanosti) naspram agonista GLP-1 receptora | 36,1% (28,1% do 44%) | |
| p-vrijednost | <0,0001 | |
| Razina glukoze u plazmi natašte (mmol/l) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 9,06 | 9,45 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 6,86 | 8,66 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -2,28 | -0,60 |
| Razlika naspram agonista GLP-1 receptora (srednja vrijednost)[95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001) | |
| Postprandijalna razina glukoze u plazmi 2 sata nakon obroka (mmol/L)** | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 13,60 | 13,78 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrijednost) | 9,68 | 12,59 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | -4,0 | -1,11 |
| Razlika dobivena metodom najmanjih kvadrata naspram agonista GLP-1 receptora (srednja vrijednost)[95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001) | |
| Srednja vrijednost tjelesne težine (kg) | ||
| Početna vrijednost (srednja vrijednost) | 93,01 | 95,49 |
| Promjena od početne vrijednosti dobivenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrijednost) | 1,89 | -1,14 |
| Usporedba naspram agonista GLP-1 receptora [95% interval pouzdanosti](p-vrijednost) | -3,03(2,417 do 3,643)(<0,0001) | |
* Liraglutid, eksenatid dvaput na dan ili produljenog oslobađanja, dulaglutid ili albiglutid
** vrijednost glukoze 2h nakon obroka minus vrijednost glukoze prije obroka
Slika 3: Srednja vrijednost HbA1c (%) po posjeti tijekom 26-tjednog randomiziranog razdoblja
liječenja - mITT populacija
Istodobna primjena lijeka Suliqua s inhibitorima SGLT-2 (SGLT2i)
Analize podskupina iz tri randomizirana klinička ispitivanja faze 3 (119 bolesnika na kombinaciji inzulin glargin/liksisenatid fiksnog omjera koji su također primali inhibitore SGLT-2) bile su suportivne za istodobnu primjenu lijeka Suliqua s inhibitorima SGLT-2.
Jedno ispitivanje provedeno u Europi i sjevernoj Americi uključivalo je podatke 26 bolesnika (10,1%) koji su istodobno primali kombinaciju inzulin glargin/liksisenatid fiksnog omjera, metformin i inhibitore SGLT-2. Dodatna dva ispitivanja faze 3, iz posebnog Japanskog razvojnog kliničkog programa, provedena su u bolesnika koji su primali oralne antidijabetike, ali nisu postigli dovoljnu kontrolu glikemije, omogućila su podatke za 59 bolesnika (22,7%) i 34 bolesnika (21,1%) koji su istodobno primali inhibitore SGLT-2 i kombinaciju inzulin glargin/liksisenatid fiksnog omjera.
Podaci iz ova 3 ispitivanja pokazuju da uvođenje lijeka Suliqua u bolesnika neodgovarajuće kontroliranih liječenjem koje uključuje inhibitore SGLT-2 dovodi do poboljšanja HbA1c u odnosu na lijekove komparatore (inzulin glargin, liksisenatid, liraglutid, eksenatid dvaput na dan ili produljenog oslobađanja, dulaglutid ili albiglutide). Nije bilo povećanog rizika od hipoglikemije niti značajnih razlika u ukupnom sigurnosnom profilu ispitanika koji su primjenjivali inhibitore SGLT-2 u usporedbi s onima koji ih nisu primjenjivali.
Ispitivanja kardiovaskularnog ishoda
Kardiovaskularna sigurnost inzulina glargina utvrđena je u kliničkom ispitivanju ORIGIN, a kardiovaskularna sigurnost liksisenatida utvrđena je u kliničkom ispitivanju ELIXA. Nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje kardiovaskularnog ishoda s lijekom Suliqua.
Inzulin glargin
Ispitivanje ORIGIN (engl. Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje s 12 537 bolesnika koje je usporedilo inzulin glargin od 100 jedinica sa standardnim liječenjem u vremenu do prve pojave velikog štetnog kardiovaskularnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE je definiran kao kompozit kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara. Medijan trajanja praćenja ispitivanja bio je 6,2 godine. Incidencija MACE-a bila je slična između inzulina glargina od 100 jedinica i standardnog liječenja u ispitivanju ORIGIN [omjer hazarda (95% IP) za MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].
Liksisenatid
ELIXA ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multinacionalno ispitivanje koje je procijenilo kardiovaskularne (KV) ishode tijekom liječenja liksisenatidom u bolesnika (n = 6068) s dijabetesom tipa 2 koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom. Primarni kompozitni ishod djelotvornosti bilo je vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog nestabilne angine. Medijan trajanja praćenja ispitivanja bio je 25,8 mjeseci za skupinu liječenu s liksisenatidom i 25,7 mjeseci za placebo skupinu.
Incidencija primarnog ishoda bila je slična u skupinama za liksisenatid (13,4%) i placebo (13,2%): omjer hazarda (OH) za liksisenatid u usporedbi s placebom bio je 1,017, s dvostranim 95% intervalom pouzdanosti (IP) od 0,886 do 1,168.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Suliqua u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje dijabetesa tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Omjer inzulina glargina i liksisenatida nema značajan učinak na farmakokinetiku inzulina glargina i
liksisenatida u lijeku Suliqua.
Nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida bolesnicima s dijabetesom tipa 1, inzulin glargin nije pokazao izraženu vršnu koncentraciju. Izloženost inzulinu glarginu nakon primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida iznosila je 86-88% u odnosu na zasebnu istodobnu primjenu injekcija inzulina glargina i liksisenatida. Ova razlika se ne smatra klinički značajnom.
Nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida bolesnicima s dijabetesom tipa 1, medijan tmax liksisenatida je bio u rasponu 2,5-3,0 sata. Iako je bilo prisutno malo smanjenje Cmax liksisentida od 22-34% u odnosu na zasebnu istodobnu primjenu inzulina glargina i liksisentida koje se ne smatra klinički značajnim, površina ispod krivulje (AUC) je bila usporediva.
Nema klinički značajnih razlika u brzini apsorpcije kada se liksisenatid kao monoterapija primjenjuje supkutano u abdomen, deltoidno područje ili bedro.
Distribucija
Prividan volumen distribucije inzulina glargina nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida (Vss/F) iznosi približno 1700 l.
Liksisenetid se u maloj mjeri veže (55%) za ljudske proteine. Prividan volumen distribucije liksisenatida nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida (Vz/F) iznosi približno 100 l.
Biotransformacija
Ispitivanje metabolizma u bolesnika s dijabetesom koji su primili samo inzulin glargin ukazuje da se inzulin glargin brzo metabolizira na karboksilnim krajevima B lanca pri čemu nastaju dva aktivna metabolita: M1 (21A-Gly-inzulin) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulin). Glavni cirkulirajući metabolit u plazmi je M1. Farmakokinetički i farmakodinamički nalazi pokazuju da se učinak supkutane injekcije inzulina glargina uglavnom temelji na izloženosti metabolitu M1.
Kao peptid, liksisenatid se eliminira glomerularnom filtracijom nakon čega slijedi tubularna reapsorpcija i zatim metabolička razgradnja, što rezultira nastankom manjih peptida i aminokiselina, koji ponovno ulaze u metabolizam proteina.
Eliminacija
Nakon jednokratne supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida, srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) inzulina glargina iznosio je približno 120 l/h.
Nakon supkutane primjene višekratnih doza liksisenatida u bolesnika s dijabetesom tipa 2 srednja vrijednost terminalnog poluvijeka bila je približno 3 sata, a srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) približno 35 l/h.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
U ispitanika s blagim (klirens kreatinina 60-90 ml/min izračunat prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), umjerenim (klirens kreatinina 30-60 ml/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min) AUC liksisenatida je bio povećan za 46%, 51% odnosno 87%. Inzulin glargin nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, u bolesnika sa oštećenjem funkcije bubrega potreba za inzulinom može biti smanjena zbog smanjenog metabolizma inzulina.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Budući da se klirens liksisenatida odvija prvenstveno putem bubrega, nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s akutnim ili kroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo utjecati na farmakokinetiku liksisenatida.
Inzulin glargin nije ispitivan u bolesnika s dijabetesom i oštećenjem funkcije jetre. Međutim, u bolesnika sa oštećenjem funkcije jetre potreba za inzulinom može biti smanjena zbog smanjenog kapaciteta za glukoneogenezu i smanjenog metabolizma inzulina.
Dob, rasa, spol i tjelesna težina
Inzulin glargin
Utjecaj dobi, rase i spola na farmakokinetiku inzulina glargina nije procijenjen. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima odraslih osoba liječenih inzulinom glarginom (100 jedinica/ml), analiza podskupina prema dobi, rasi i spolu nije ukazala na razlike u sigurnosti i djelotvornosti.
Liksisenatid
Dob nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkom ispitivanju starijih osoba koje ne boluju od dijabetesa primjena liksisenatida u dozi od 20 µg dovela je do srednjeg povećanja AUC-a liksisenatida od 29% u starijoj populaciji (11 ispitanika u dobi od 65 do 74 godina i 7 ispitanika u dobi od ≥ 75 godina) u usporedbi s 18 ispitanika u dobi od 18 do 45 godina, što je vjerojatno povezano sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj dobnoj skupini.
S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja provedenih s ispitanicima bijele rase te japanskog i kineskog podrijetla, etničko podrijetlo nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.
Spol nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. Tjelesna težina nema klinički značajan učinak na AUC liksisenatida. Imunogenost
U prisutnosti protutijela na liksisenatid, izloženost liksisentidu i varijabilnost u izloženosti se značajno povećavaju neovisno o dozi.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja sa lijekom Suliqua u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.
Farmaceutski podaci - Suliqua 100 jedinica/ml
glicerol 85% metionin metakrezol
koncentrirana kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
voda za injekcije
Prije prve uporabe
3 godine.
Nakon prve uporabe
28 dana.
Nakon prve uporabe: Čuvati ispod 25 °C. Ne odlagati u hladnjak. Ne zamrzavati.
Ne čuvati s pričvršćenom iglom.
Brizgalicu čuvati dalje od izravnog izvora topline i svjetlosti. Nakon svake injekcije, zatvarač brizgalice se mora vratiti na brizgalicu radi zaštite od svjetlosti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati ili stavljati kraj odjeljka za zamrzavanje ili rashladnog uloška. Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Uložak od bezbojnog stakla tipa I s crnim klipom (brombutilna guma) te prstenastim zatvaračem (aluminij) i umetnutim laminiranim zaštitnim pločicama (brombutilna guma sa strane okrenute prema lijeku i poliizopren s vanjske strane) koji sadrži 3 ml otopine. Svaki uložak ugrađen je u brizgalicu za jednokratnu uporabu.
Pakiranja od 3, 5 ili 10 napunjenih brizgalica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Prije prve uporabe, brizgalica se mora izvaditi iz hladnjaka i čuvati na temperaturi ispod 25 °C 1 do 2 sata.
Uložak treba pregledati prije uporabe. Smije se upotrijebiti samo ako je otopina bistra, bezbojna, ako nema vidljivih krutih čestica i ako je vodenaste konzistencije.
Suliqua se ne smije miješati ni s jednim drugim inzulinom niti razrjeđivati. Miješanje ili razrjeđivanje može promijeniti vrijeme i način djelovanja lijeka, a miješanje može uzrokovati taloženje.
Prije svake uporabe mora se pričvrstiti nova igla. Igle se ne smiju ponovno upotrebljavati. Nakon svake injekcije bolesnik treba baciti iglu. Igle nisu uključene u pakiranje.
U slučaju začepljenja igle, bolesnici se moraju pridržavati uputa opisanih u 'Uputama za uporabu' koje dolaze zajedno s uputom o lijeku.
Prazne brizgalice se ne smiju nikada ponovno upotrijebiti i moraju se propisno zbrinuti.
Da bi se spriječio mogući prijenos bolesti, svaku brizgalicu smije koristiti samo jedan bolesnik.
Prije svake injekcije uvijek se mora provjeriti naljepnica kako ne bi došlo do medikacijskih pogrešaka zbog zamjene lijeka Suliqua i drugih antidijabetičkih lijekova koji se injiciraju, a to uključuje i dvije različite brizgalice lijeka Suliqua (vidjeti dio 4.4).
Upute za uporabu koje dolaze s uputom o lijeku moraju se pažljivo pročitati prije uporabe lijeka
Suliqua.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.