Kontrola simptoma i sniženje razine hormona rasta (GH; engl. growth hormone) i IGF-1 u plazmi u bolesnika s akromegalijom u kojih odgovarajuća kontrola nije postignuta kirurškim zahvatom ili radioterapijom. Sandostatin je također indiciran u bolesnika s akromegalijom u kojih kirurški zahvat nije prikladan ili željen od strane bolesnika, ili u prijelaznom razdoblju dok radioterapija ne postigne potpuni učinak.

Olakšavanje simptoma povezanih s funkcionalnim gastroenteropankreatičkim (GEP) endokrinim tumorima, na primjer karcinoidni tumori s obilježjima karcinoidnog sindroma (vidjeti dio 5.1).

Sandostatin nije antitumorska terapija te ne dovodi do izlječenja u ovih bolesnika. Prevencija komplikacija nakon kirurškog zahvata na gušterači.

Hitno zbrinjavanje radi zaustavljanja krvarenja i zaštite od ponovnog krvarenja uzrokovanog gastroezofagealnim varikozitetima u bolesnika s cirozom. Sandostatin treba primjenjivati zajedno sa specifičnom terapijom, poput endoskopske skleroterapije.

Liječenje adenoma hipofize koji luče TSH:

• kada se izlučivanje nije normaliziralo nakon kirurškog zahvata i/ili radioterapije;

• u bolesnika u kojih kirurški zahvat nije prikladan;

• u ozračenih bolesnika, dok radioterapija ne postane učinkovita.

Doziranje

Akromegalija

Na početku 0,05 do 0,1 mg putem potkožne (s.c.) injekcije svakih 8 ili 12 sati. Prilagođavanje doze treba temeljiti na mjesečnim procjenama GH i IGF-1 razina (cilj: GH <2,5 ng/ml; IGF-1 unutar normalnog raspona) te kliničkim simptomima i podnošljivosti lijeka. U većine bolesnika, optimalna dnevna doza će biti 0,3 mg. Maksimalna doza od 1,5 mg na dan se ne smije prekoračiti. U bolesnika na stabilnoj dozi Sandostatina potrebno je određivati GH i IGF-1 svakih 6 mjeseci.

Ako ne dođe do značajnog sniženja GH razina i ne postigne se poboljšanje kliničkih simptoma unutar 3 mjeseca od početka liječenja Sandostatinom, terapiju treba prekinuti.

Gastroenteropankreatički endokrini tumori

Na početku 0,05 mg jednom ili dvaput na dan putem s.c. injekcije. Ovisno o kliničkom odgovoru, učinku na razine hormona koje proizvodi tumor (u slučajevima karcinoidnih tumora, na lučenje

5-hidroksiindoloctene kiseline u mokraći), i o podnošljivosti, doziranje se može postepeno povećavati na 0,1 do 0,2 mg 3 puta na dan. U iznimnim okolnostima mogu biti potrebne više doze. Doze održavanja moraju se individualno prilagođavati.

Ako ne dođe do zadovoljavajućeg odgovora u karcinoidnih tumora unutar 1 tjedna liječenja maksimalno podnošljivom dozom Sandostatina, terapija se ne smije nastaviti.

Komplikacije nakon kirurškog zahvata na gušterači

0,1 mg 3 puta na dan putem s.c. injekcije tijekom 7 uzastopnih dana, primjena započinje na dan kirurškog zahvata, najmanje 1 sat prije laparotomije.

Krvarenje gastroezofagealnih varikoziteta

25 mikrograma/sat tijekom 5 dana putem kontinuirane intravenske (i.v.) infuzije. Sandostatin se može primjenjivati razrijeđen s fiziološkom otopinom.

U bolesnika s cirozom i krvarenjem gastroezofagealnih varikoziteta, Sandostatin se dobro podnosi pri kontinuiranim i.v. dozama do 50 mikrograma/sat tijekom 5 dana (vidjeti dio 4.9).

Liječenje adenoma hipofize koji luče TSH

Doziranje koje je općenito djelotvorno je 100 mikrograma tri puta na dan putem s.c. injekcije. Doza se može prilagoditi u skladu s odgovorima TSH-a i hormona štitnjače. Za procjenu učinkovitosti biti će potrebno najmanje 5 dana liječenja.

Primjena u starijih osoba

Ne postoje dokazi o smanjenoj podnošljivosti ili potrebi za drugačijim doziranjem u starijih bolesnika liječenih Sandostatinom.

Pedijatrijska populacija

Postoji ograničeno iskustvo sa Sandostatinom u djece.

Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s cirozom jetre poluvrijeme života lijeka može biti produljeno, radi čega je potrebno prilagoditi dozu održavanja.

Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

Oštećena funkcija bubrega ne utječe na ukupnu izloženost (AUC) oktreotidu primijenjenom putem s.c. injekcije, stoga nije potrebno prilagođavanje doze Sandostatina.

Način primjene

Sandostatin se može primijeniti direktno putem potkožne (s.c.) injekcije ili putem intravenske (i.v.) infuzije nakon razrjeđivanja. Za dodatne upute o rukovanju i upute o razrjeđivanju lijeka vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

S obzirom na to da se tumori hipofize koji izlučuju GH mogu katkad proširiti i pritom izazvati ozbiljne komplikacije (npr. oštećenja vidnog polja), važno je da svi bolesnici budu pomno nadzirani. Ako se dokaže širenje tumora, bolesniku se mogu preporučiti drugi postupci liječenja.

U bolesnica s akromegalijom terapijska korist sniženja razine hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) može se očitovati ponovnom uspostavom plodnosti. Bolesnice reproduktivne dobi potrebno je upozoriti da tijekom liječenja oktreotidom, ako je potrebno, koriste djelotvornu kontracepciju (vidjeti također dio 4.6).

U bolesnika koji se dugotrajno liječe oktreotidom potrebno je nadzirati funkciju štitnjače. Tijekom terapije oktreotidom potrebno je nadzirati funkciju jetre.

Kardiovaskularni događaji

Prijavljeni su česti slučajevi bradikardije. Može biti potrebno prilagođavanje doze lijekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili tvari koje kontroliraju ravnotežu tekućine i elektrolita (vidjeti dio 4.5).

Atrioventrikulski blokovi (uključujući potpuni atrioventrikulski blok) prijavljeni su u bolesnika koji su primali visoke doze kontinuiranom infuzijom (100 mikrograma/sat) i u bolesnika koji su primali bolus oktreotida intravenski (50 mikrograma bolusa i nakon toga kontinuiranu infuziju u dozi od

50 mikrograma/sat). Stoga se ne smije prekoračiti maksimalna doza od 50 mikrograma/sat (vidjeti

dio 4.2). Bolesnicima koji primaju oktreotid intravenski u visokim dozama treba na odgovarajući način nadzirati srčanu funkciju.

Poremećaji žuči i vezani događaji

Kolelitijaza je vrlo česti događaj tijekom liječenja Sandostatinom i može se povezati s kolecistitisom i proširenjem žučnog kanala (vidjeti dio 4.8). Osim toga, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi kolangitisa kao komplikacije kolelitijaze u bolesnika koji primaju Sandostatin. Preporučuje se ultrazvučna pretraga žučnog mjehura prije, kao i u približno 6- do 12-mjesečnim intervalima tijekom terapije Sandostatinom.

GEP endokrini tumori

Tijekom liječenja Sandostatinom rijetko se može javiti nagli gubitak simptomatske kontrole nad gastroenteropankreatičkim endokrinim tumorima s naglim ponovnim nastankom teških simptoma. Ako se liječenje zaustavi, simptomi se mogu pogoršati ili ponovno javiti.

Metabolizam glukoze

Sandostatin može utjecati na regulaciju glukoze zbog svog inhibitornog djelovanja na hormon rasta, glukagon i inzulin. Postprandijalna tolerancija glukoze može biti poremećena, a u nekim se slučajevima kao rezultat dugotrajne primjene može javiti stanje trajne hiperglikemije. Također je bila prijavljena i hipoglikemija.

U bolesnika s inzulinomima oktreotid može, zbog svog relativno jačeg inhibicijskog učinka na izlučivanje GH-a i glukagona nego inzulina, te zbog kraćeg trajanja njegovog inhibicijskog djelovanja na inzulin, produljiti i pojačati trajanje hipoglikemije. Te bolesnike treba pažljivo pratiti tijekom uvođenja terapije Sandostatinom te pri svakoj promjeni doze. Izražene fluktuacije u koncentraciji glukoze u krvi mogu se smanjiti češćom primjenom nižih doza.

Primjena Sandostatina može smanjiti potrebu za inzulinom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I. U osoba koje ne boluju od šećerne bolesti, kao i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa II s djelomično očuvanim rezervama inzulina, primjena Sandostatina može rezultirati post-prandijalnim porastom glikemije. Stoga se savjetuje nadzor nad tolerancijom glukoze i antidijabetičkim liječenjem.

Ezofagealni varikoziteti

Budući da nakon epizoda krvarenja iz ezofagealnih varikoziteta postoji povećani rizik od razvoja šećerne bolesti ovisne o inzulinu ili od promjena u potrebama za inzulinom u bolesnika s već postojećom šećernom bolešću, obvezno je odgovarajuće praćenje razina glukoze u krvi.

Reakcije na mjestu primjene

U ispitivanju toksičnosti na štakorima, prvenstveno mužjacima, u trajanju od 52 tjedna, zapažen je nastanak sarkoma na mjestu s.c. injekcije samo pri najvišoj dozi (oko 8 puta veća od najviše doze koja se primjenjuje u ljudi temeljeno na ukupnoj površini tijela). U ispitivanju toksičnosti na psima u trajanju od 52 tjedna, na mjestu s.c. injekcije nisu se pojavile hiperplastičke niti neoplastičke promjene. U bolesnika liječenih Sandostatinom u trajanju do 15 godina nije zabilježen nastanak tumorskih tvorbi na mjestu primjene injekcije. Svi do sada dostupni podaci ukazuju da su nalazi u štakora specifični za vrstu te da nisu značajni za primjenu lijeka u ljudi (vidjeti dio 5.3).

Prehrana

Oktreotid može u nekih bolesnika promijeniti apsorpciju masnoća iz hrane.

U nekih bolesnika koji su primali terapiju oktreotidom bila je zamijećena snižena razina vitamina B12 i poremećen nalaz Schillingova testa. Tijekom terapije Sandostatinom preporučuje se praćenje razine vitamina B12 u bolesnika u kojih je već prije zabilježen manjak vitamina B12.

Funkcija gušterače

Egzokrina insuficijencija gušterače (engl. pancreatic exocrine insufficiency, PEI) uočena je u nekih bolesnika koji su primali terapiju oktreotidom za liječenje gastroenteropankreatičkih neuroendokrinih tumora. Simptomi PEI-a mogu uključivati steatoreju, mekanu stolicu, nadutost u abdomenu i gubitak težine. U simptomatskih bolesnika treba razmotriti probir i odgovarajuće liječenje PEI-a u skladu s kliničkim smjernicama.

Sadržaj natrija

Sandostatin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ampuli, tj. zanemarive količine natrija.

Prilagođavanje doze lijekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili tvari koje kontroliraju ravnotežu tekućine i elektrolita može biti potrebno kada se istodobno primjenjuje Sandostatin (vidjeti dio 4.4).

H A L M E D

Može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina i antidijabetika kada se istodobno primjenjuje Sandostatin (vidjeti dio 4.4).

Otkriveno je da Sandostatin smanjuje crijevnu apsorpciju ciklosporina i odgađa apsorpciju cimetidina. Istodobna primjena oktreotida i bromokriptina povećava bioraspoloživost bromokriptina.

Ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da analozi somatostatina mogu smanjiti metabolički klirens tvari za koje je poznato da se metaboliziraju putem enzima citokroma P450, što može biti uzrokovano supresijom hormona rasta. S obzirom da se ne može isključiti ovakav mogući učinak oktreotida, potreban je oprez kod primjene lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4 i imaju nizak terapijski indeks (npr. kinidin, terfenadin).

Istodobna primjena s radioaktivnim analozima somatostatina

Somatostatin i njegovi analozi, kao što je oktreotid, kompetitivno se vežu na somatostatinske receptore te mogu utjecati na učinkovitost radioaktivnih analoga somatostatina.

Primjenu Sandostatina treba izbjegavati 24 sata prije primjene lutecij (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida, radiofarmaceutika koji se veže na somatostatinske receptore.

Trudnoća

Podaci o primjeni oktreotida u trudnica su ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća) i u otprilike jedne trećine slučajeva ishodi trudnoće su nepoznati. Većina slučajeva je zaprimljena nakon stavljanja oktreotida u promet, a više od 50% izloženih trudnoća je prijavljeno u bolesnica s akromegalijom.

Većina je žena bila izložena oktreotidu tijekom prvog tromjesečja trudnoće u dozama od 100-1200 mikrograma/dan potkožno primijenjenog Sandostatina ili od 10-40 mg/mjesec Sandostatin LAR-a. Kongenitalne anomalije su prijavljene u otprilike 4% slučajeva trudnoća s poznatim ishodom. U tim slučajevima ne sumnja se na uzročnu povezanost s oktreotidom.

U slučajevima trudnoća s primjenom oktreotida i poznatim ishodom trudnoće nije bilo slučajeva prirođene anomalije ili malformacije.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se izbjegavanje primjene Sandostatina tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se oktreotid u majčino mlijeko žena. Ispitivanja u životinja pokazuju da se oktreotid izlučuje u mlijeko. Bolesnice ne smiju dojiti tijekom liječenja Sandostatinom.

Plodnost

Nije poznato ima li oktreotid učinak na plodnost u ljudi. Kod muških potomaka ženki koje su tretirane tijekom trudnoće i dojenja otkriveno je kasno spuštanje testisa. Oktreotid, međutim, nije narušavao plodnost u mužjaka i ženki štakora pri dozama do 1 mg/kg tjelesne težine na dan (vidjeti dio 5.3).

H A L M E D

Sandostatin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati oprez ako prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima osjete omaglicu, asteniju/umor, ili glavobolju tijekom liječenja Sandostatinom.

Sažetak sigurnosnog profila

Najučestalije nuspojave tijekom terapije oktreotidom uključuju poremećaje probavnog sustava, poremećaje živčanog sustava, poremećaje jetre i žuči, te poremećaje metabolizma i prehrane.

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u kojima je bio primijenjen oktreotid su bile proljev, bol u trbuhu, mučnina, nadutost, glavobolja, kolelitijaza, hiperglikemija i konstipacija. Ostale često prijavljene nuspojave su bile omaglica, lokalizirana bol, žučni talog, poremećaj funkcije štitnjače (npr. snižen tireotropin [TSH], snižen ukupni T4 te snižen slobodni T4), rijetke stolice, poremećaj tolerancije glukoze, povraćanje, astenija i hipoglikemija.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, nabrojane u Tablici 1, bile su prikupljene tijekom kliničkih ispitivanja s oktreotidom:

Nuspojave (Tablica 1) su poredane po učestalosti, najčešće su navedene prve, uz sljedeću dogovornu podjelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i

<1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Spontano prijavljene nuspojave, prikazane u Tablici 2, su prijavljene dobrovoljno te nije uvijek moguće pouzdano odrediti učestalost ili uzročnu povezanost s obzirom na izloženost lijeku.

Opis odabranih nuspojava

Žučni mjehur i povezane reakcije

Pokazalo se da analozi somatostatina inhibiraju kontraktilnost žučnog mjehura i smanjuju izlučivanje žuči, koje može dovesti do poremećaja žučnog mjehura ili žučnog taloga. Stvaranje žučnih kamenaca prijavljeno je u 15 do 30% osoba koje dugotrajno primaju Sandostatin s.c.. Incidencija u općoj populaciji (40 do 60 godina) je oko 5 do 20%. Ako se žučni kamenci pojave, obično su asimptomatski; simptomatski kamenci trebaju se liječiti ili otapanjem pomoću žučnih kiselina ili kirurškim zahvatom.

Poremećaji probavnog sustava

U rijetkim slučajevima, gastrointestinalne nuspojave mogu nalikovati akutnoj opstrukciji tankog crijeva s progresivnom distenzijom trbuha, teškom epigastričnom boli, pojačanom osjetljivošću i napetošću trbuha.

Poznato je da se učestalost gastrointestinalnih štetnih događaja, tijekom kontinuiranog liječenja, s vremenom smanjuje.

Pojava probavnih nuspojava može se smanjiti izbjegavanjem obroka u vrijeme s.c. primjene Sandostatina, odnosno ubrizgavanjem injekcija između obroka ili prije odlaska na spavanje.

Preosjetljivost i anafilaktičke reakcije

Preosjetljivost i alergijske reakcije prijavljene su nakon stavljanja u promet. Kada se pojave, uglavnom zahvaćaju kožu, rijetko usta i dišne puteve. Prijavljeni su izolirani slučajevi anafilaktičkog šoka.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Bol ili osjećaj bockanja, trnaca ili pečenja na mjestu potkožne injekcije, praćeno crvenilom i oticanjem, rijetko traje dulje od 15 minuta. Lokalni osjećaj nelagode se može umanjiti tako da se prije ubrizgavanja injekcije omogući da otopina postigne sobnu temperaturu, ili ubrizgavanjem manjeg volumena koncentriranije otopine.

Poremećaji metabolizma i prehrane

H A L M E D

Iako se izlučivanje masnoće stolicom može povećati, do danas nema dokaza da dugotrajno liječenje oktreotidom dovodi do nutritivnih nedostataka zbog malapsorpcije.

Enzimi gušterače

U vrlo rijetkim slučajevima prijavljen je akutni pankreatitis unutar prvih sati ili dana liječenja Sandostatinom s.c. te bi se povukao prestankom primjene lijeka. Osim toga, u bolesnika dugotrajno liječenih Sandostatinom s.c. bio je prijavljen kolelitijazom izazvan pankreatitis.

Srčani poremećaji

Bradikardija je česta nuspojava analoga somatostatina. I u bolesnika s akromegalijom i u bolesnika s karcinoidnim sindromom su bile zamijećene promjene EKG-a kao što je produljenje QT intervala, promjena položaja osi, rana repolarizacija, niska voltaža, poremećaj odnosa R/S zubaca, rana progresija R zubca te nespecifične promjene ST-T segmenta. Povezanost ovih događaja s oktreotidacetatom nije utvrđena, jer je veliki dio ovih bolesnika imao bolest srca u podlozi (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija

Trombocitopenija je prijavljena nakon stavljanja u promet, naročito tijekom liječenja Sandostatinom (i.v.) u bolesnika s cirozom jetre. Reverzibilna je nakon prestanka liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljen je ograničen broj slučajnih predoziranja Sandostatinom u odraslih i djece. U odraslih doze su bile u rasponu od 2400-6000 mikrograma/dan primijenjene u neprekidnoj infuziji

(100-250 mikrograma/sat) ili potkožno (1000 mikrograma tri puta na dan). Prijavljene nuspojave bile su aritmija, hipotenzija, arest srca, hipoksija mozga, pankreatitis, steatozni hepatitis, proljev, slabost, letargija, gubitak tjelesne težine, hepatomegalija i laktična acidoza. Atrioventrikulski blokovi (uključujući potpuni atrioventrikulski blok) prijavljeni su u bolesnika koji su primali kontinuiranu infuziju u dozi od 100 mikrograma/sat i/ili bolus oktreotida intravenski (50 mikrograma bolusa i nakon toga kontinuiranu infuziju u dozi od 50 mikrograma/sat).

U djece su doze bile u rasponu od 50-3000 mikrograma/dan primijenjene u neprekidnoj infuziji

(2,1-500 mikrograma/sat) ili potkožno (50-100 mikrograma). Jedina prijavljena nuspojava je bila blaga hiperglikemija.

Nisu bile prijavljene neočekivane nuspojave u bolesnika s karcinomom koji su primali Sandostatin u dozama od 3000-30 000 mikrograma na dan potkožno u podijeljenim dozama.

Predoziranje se liječi simptomatski.