Midiana 3 mg/0,03 mg filmom obložene tablete

Oralna kontracepcija.

Kod donošenja odluke o propisivanju Midiana tableta treba uzeti u obzir čimbenike rizika prisutne u pojedine žene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te visinu rizika kod uzimanja Midiana tableta u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima (KHK)(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Način primjene: peroralna primjena.

Doziranje

Kako uzimati Midiana tablete

Tablete se moraju uzimati svaki dan u približno isto vrijeme, ako je potrebno s malo tekućine, redoslijedom prikazanim na blister pakiranju. Tablete se uzimaju kontinuirano. Uzima se jedna tableta na dan tijekom 28 uzastopnih dana. Tablete iz svakog sljedećeg pakiranja počinju se uzimati dan

nakon uzimanja posljednje tablete iz prethodnog pakiranja. Prijelomno krvarenje obično nastupa 2 do 3 dana nakon početka uzimanja placebo tableta i možda neće završiti prije početka uzimanja tableta iz sljedećeg pakiranja.

Kako početi uzimati Midiana tablete

• Ako žena prethodno nije uzimala hormonske kontraceptive (u prethodnom mjesecu) Žena mora početi uzimati tablete prvoga dana svog prirodnog ciklusa (tj. prvoga dana menstrualnog krvarenja).

• Prelazak s kombiniranog hormonskog kontraceptiva (kombinirani oralni kontraceptiv (KOK), vaginalni prsten ili transdermalni flaster)

  Poželjno je da žena počne uzimati Midiana tablete dan nakon što uzme posljednju aktivnu tabletu (posljednju tabletu koja sadrži djelatne tvari) svog prethodnog KOK-a, a najkasnije dan nakon uobičajenog razdoblja bez uzimanja tableta ili razdoblja uzimanja placebo tableta iz pakiranja prethodnog KOK-a.

  Ako je žena koristila vaginalni prsten ili transdermalni flaster, poželjno je da počne uzimati Midiana tablete na dan kada ukloni vaginalni prsten ili transdermalni flaster, a najkasnije na dan sljedeće predviđene primjene.

• Prelazak s metode koja sadrži samo progestagen (tableta, injekcija ili implantat koji sadrže samo progestagen) ili intrauterinog sustava koji oslobađa progestagen (engl. intrauterine system, IUS)

  Žena može prijeći s tableta koje sadrži samo progestagen na Midiana tablete bilo koji dan (s implantata ili IUS-a na dan njihova uklanjanja, a s injekcijskog kontraceptiva na dan kada bi trebala primiti sljedeću injekciju), ali joj u svakom od ovih slučajeva treba savjetovati da tijekom prvih 7 dana uzimanja tableta koristi i dodatno mehaničku metodu kontracepcije.

• Nakon pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće

  Žena može odmah početi uzimati tablete. U tom slučaju ne mora koristiti dodatne kontracepcijske mjere.

• Nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće

Ženi treba savjetovati da počne uzimati tablete 21. - 28. dana nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće. Ako započne kasnije, treba joj savjetovati da tijekom prvih

7 dana koristi dodatno mehaničku metodu kontracepcije. Međutim, ako je žena već imala spolni odnos, potrebno je isključiti trudnoću ili žena treba pričekati prvu mjesečnicu prije nego što počne uzimati KOK.

Za informacije o dojiljama vidjeti dio 4.6.

Zelene tablete u blisteru su placebo tablete pa se njihovo propuštanje može zanemariti. Međutim, treba ih baciti kako bi se izbjeglo nehotično produljenje razdoblja uzimanja placebo tableta. Sljedeći savjeti odnose se samo na propuštene bijele, aktivne tablete:

Ako žena kasni s uzimanjem bilo koje tablete manje od 12 sati, kontracepcijska zaštita nije smanjena. Žena treba uzeti tabletu čim se sjeti te nastaviti uzimati ostale tablete u uobičajeno vrijeme.

Ako žena kasni s uzimanjem bilo koje tablete više od 12 sati, kontracepcijska zaštita može biti smanjena. Kod postupanje u slučaju propuštanja tableta može se voditi sljedećim dvama osnovnim pravilima:

1. uzimanje tableta se nikada ne smije prekinuti na dulje od 7 dana

2. potrebno je 7 dana uzimati tablete, bez prekida, kako bi se postigla odgovarajuća supresija osi hipotalamus-hipofiza-jajnik.

   U skladu s time, u svakodnevnoj se praksi mogu dati sljedeći savjeti:

   • 1. tjedan

     Žena treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da mora uzeti dvije tablete istodobno. Nakon toga nastavlja uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Osim toga, tijekom sljedećih 7 dana mora koristiti i mehaničku metodu kontracepcije, poput prezervativa. Ako je u prethodnih 7 dana došlo do spolnog odnosa, mora se razmotriti mogućnost trudnoće. Što je više tableta žena propustila uzeti i što su one bliže razdoblju uzimanja placebo tableta, to je veći rizik od trudnoće.

   • 2. tjedan

     Žena treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da mora uzeti dvije tablete istodobno. Nakon toga nastavlja uzimati tablete u uobičajeno vrijeme. Ako je žena uzimala tablete na pravilan način tijekom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti, ne mora poduzimati dodatne kontracepcijske mjere. Međutim, ako je propustila uzeti više od jedne tablete, treba joj savjetovati da tijekom sljedećih 7 dana koristi i dodatnu kontracepciju.

   • 3. tjedan

     Rizik od smanjene pouzdanosti je neminovan zbog predstojećeg 7-dnevnog razdoblja uzimanja placebo tableta. Međutim, još je moguće spriječiti smanjenje kontracepcijske zaštite prilagođavanjem rasporeda uzimanja tableta. Ako se korisnica pridržava jedne od sljedećih dviju opcija, nema potrebe za korištenjem dodatnih kontracepcijskih mjera, pod uvjetom da je tijekom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti sve tablete uzela na pravilan način. U protivnom se mora pridržavati prve od ovih dviju opcija i koristiti dodatnu kontracepciju tijekom sljedećih 7 dana.

     1. Žena treba uzeti posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da mora uzeti 2 tablete istodobno. Nakon toga nastavlja uzimati tablete u uobičajeno vrijeme, sve dok ne potroši sve aktivne tablete. Posljednjih 7 tableta koje su zelene boje (placebo tablete) mora baciti. Mora odmah početi uzimati tablete iz sljedećeg blister pakiranja. Nije vjerojatno da će žena imati prijelomno krvarenje dok ne potroši sve aktivne tablete iz drugog pakiranja, ali može imati točkasto ili probojno krvarenje tijekom uzimanja tih tableta.

     2. Ženi se može savjetovati i da prestane uzimati aktivne tablete iz trenutnog blister pakiranja. Tada treba početi uzimati zelene placebo tablete, koje će uzimati tijekom najviše 7 dana, uključujući dane kada je propustila uzeti tablete. Zatim treba nastaviti s tabletama iz sljedećeg blister pakiranja.

Ako žena propusti uzeti tablete i nakon toga u razdoblju uzimanja placebo tableta ne dobije prijelomno krvarenje, mora se razmotriti mogućnost trudnoće.

U slučaju teških probavnih smetnji (npr. povraćanja ili proljeva), apsorpcija kontraceptiva možda će biti nepotpuna pa treba poduzeti dodatne kontracepcijske mjere. Ako unutar 3 – 4 sata nakon uzimanja aktivne tablete dođe do povraćanja, treba što prije uzeti novu aktivnu (zamjensku) tabletu. Ako je moguće, novu tabletu treba uzeti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja tablete. Ako prođe više od 12 sati, vrijede isti savjeti kao i za propuštene tablete, navedeni u odlomku 'Što učiniti u slučaju propuštanja tablete' u dijelu 4.2. Ako žena ne želi promijeniti uobičajen raspored uzimanja tableta, mora uzeti dodatnu tabletu (tablete) iz drugog blister pakiranja.

Da bi odgodila mjesečnicu, žena treba nastaviti uzimati tablete iz drugog blister pakiranja Midiana tableta bez uzimanja placebo tableta iz trenutnog pakiranja. Produljenje se može nastaviti koliko god žena želi, sve dok ne potroši sve aktivne tablete u drugom pakiranju. Tijekom produljenja ciklusa žena može imati probojno ili točkasto krvarenje. Redovito uzimanje Midiana tableta nastavlja se nakon razdoblja uzimanja placebo tableta.

Kako bi pomaknula mjesečnicu na neki drugi dan u tjednu umjesto onoga na koji je navikla prema postojećem rasporedu, ženi se može savjetovati da skrati nadolazeće razdoblje uzimanja placebo tableta za koliko god dana želi. Što je interval kraći, veći je rizik da žena neće imati prijelomno krvarenje i da će imati probojno i točkasto krvarenje tijekom uzimanja tableta iz sljedećeg pakiranja (baš kao i kod odgađanja mjesečnice).

Djeca i adolescenti

Primjena Midiana tableta indicirana je tek nakon menarhe. Na temelju epidemioloških podataka prikupljenih u više od 2000 adolescentica mlađih od 18 godina, nema dokaza koji bi ukazivali na to da se sigurnost i djelotvornost u toj mladoj dobnoj skupini razlikuju od onih primijećenih u žena starijih od 18 godina.

Kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK-i) ne smiju se koristiti ako je prisutno bilo koje od stanja navedenih u nastavku. Ako se bilo koje od tih stanja prvi put pojavi tijekom uzimanja KHK-a, njegova se primjena mora odmah obustaviti.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Preosjetljivost na kikiriki ili soju.

• Postojeća venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije (VTE)

  • venska tromboembolija – prisutna VTE (na antikoagulansima) ili VTE u povijesti bolesti (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE])

  • poznata nasljedna ili stečena sklonost venskoj tromboemboliji, kao što je rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V Leiden), nedostatka antitrombina III, nedostatka proteina C i nedostatka proteina S

  • velik kirurški zahvat s dugotrajnom imobilizacijom (vidjeti dio 4.4)

  • visoki rizik od venske tromboembolije zbog prisutnosti višestrukih čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4)

• Postojeća arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  • arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u povijesti bolesti (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris)

  • cerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorna ishemijska ataka, TIA)

  • poznata nasljedna ili stečena sklonost arterijskoj tromboemboliji, kao što je hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinskih protutijela, lupus antikoagulansa)

  • migrena sa žarišnim neurološkim simptomima u povijesti bolesti

  • visoki rizik od arterijske tromboembolije zbog prisutnosti većeg broja čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4) ili jednog ozbiljnog čimbenika rizika, kao što je:

    • šećerna bolest s krvožilnim simptomima

    • teška hipertenzija

    • teška dislipoproteinemija

• Postojeća teška jetrena bolest ili teška jetrena bolest u anamnezi, sve dok se vrijednosti parametara jetrene funkcije ne normaliziraju

• Teška insuficijencija bubrega ili akutno zatajenje bubrega

• Postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi (dobroćudni ili zloćudni)

• Potvrđen nalaz ili sumnja na zloćudne tumore osjetljive na spolne steroide (npr. na spolnim organima ili dojkama)

• Nedijagnosticirano vaginalno krvarenje

  Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Midiana s lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, lijekovima koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5).

Upozorenja

• Ako je prisutno neko od niže navedenih stanja ili čimbenika rizika, potrebno je razgovarati sa ženom o prikladnosti Midiana tableta.

• U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od navedenih stanja ili čimbenika rizika, ženi treba savjetovati da se obrati svom liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu Midiana tableta.

• U slučaju sumnje na VTE ili ATE ili njihove potvrde, potrebno je prekinuti primjenu KHK-a.

  Ako se započinje antikoagulantna terapija, potrebno je uvesti neku drugu odgovarajuću kontracepciju zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarina).

  • Poremećaji cirkulacije

  Rizik od venske tromboembolije (VTE)

  Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najnižim rizikom od VTE-a. Drugi lijekovi, kao što je Midiana, mogu nositi do dvostruko veći rizik. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za kojeg je poznato da imaju najniži rizik od VTE-a treba donijeti samo nakon razgovora sa ženom, kako bi se utvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE-a uz Midiana tablete i kako njezini trenutno prisutni čimbenici rizika utječu na taj rizik te da je njezin rizik od VTE-a najviši tijekom prve godine primjene. Neki dokazi također pokazuju da je taj rizik povećan kada se KHK ponovno počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

  Približno 2 žene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KHK i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. Međutim, u pojedine žene taj rizik može biti i daleko veći, ovisno o njezinim postojećim čimbenicima rizika (vidjeti niže).

  Procjenjuje se¹ da će od 10 000 žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži drospirenon njih 9 do 12 razviti VTE u godinu dana; to je usporedivo s približno 6² žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži levonorgestrel.

  U oba slučaja, broj slučajeva VTE-a u godinu dana manji je od broja koji se očekuje u žena tijekom trudnoće ili postpartalnog razdoblja.

  VTE može imati smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

  1 Ove su incidencije procijenjene na temelju svih podataka iz epidemioloških ispitivanja, uz uporabu relativnih rizika za različite kontraceptive u usporedbi s KHK koji sadže levonorgestrel.

  H A L M E D

  2 Srednja točka raspona od 5 – 7 na 10 000 žena-godina, na temelju relativnog rizika kod uzimanja KHK-a koji sadrže levonorgestrel u odnosu na njihovo neuzimanje od približno 2,3 do 3,6.

  Broj VTE događaja na 10 000 žena u godinu dana

  U korisnica KHK-a iznimno je rijetko bio zabilježen nastanak tromboze u drugim krvnim žilama, npr. jetrenim, mezenterijskim, bubrežnim ili retinalnim venama i arterijama.

  Čimbenici rizika za VTE

  Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a može biti znatno povećan u žena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

  Midiana je kontraindicirana u žena s većim brojem čimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik od VTE-a. Ako se smatra da je ravnoteža koristi i rizika negativna, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

  Čimbenici rizika za VTE

  Čimbenik rizika	Napomena
  Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m2)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase.Osobito je važno razmotriti jesu li prisutni i drugi čimbenici rizika.
  Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili u zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika traumaNapomena: privremena imobilizacija uključujući putovanje avionom > 4 sata također može biti čimbenik rizika za VTE, osobito u žena s drugimčimbenicima rizika	U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu flastera/tablete/prstena (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje 4 tjedna ranije) i nastaviti s primjenom tek nakon što prođu dva tjedna od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća.Ako primjena Midiana tableta nije unaprijed prekinuta, potrebno je razmotriti antitrombotsko liječenje.
  Pozitivna obiteljska anamneza (venska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi,npr. prije 50. godine).	Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni bilo kojeg KHK-a
  Druga zdravstvena stanja povezana s VTE-om	Rak, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijskisindrom, kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemija srpastih stanica
  Povećana dob	Osobito nakon 35. godine života

  Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i superficijalnog tromboflebitisa u nastupu ili napredovanju venske tromboze.

  Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, osobito u razdoblju od 6-tjedana babinja (za informacije o „Plodnosti, trudnoći i dojenju“ vidjeti dio 4.6).

  Simptomi VTE-a (duboke venske tromboze i plućne embolije)

  U slučaju simptoma ženama treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala i oticanje duž vene u nozi

• bol ili osjetljivost noge na dodir, koia se može osjećati samo pri stajanju ili hodanju

• povećana toplina zahvaćene noge; crvenilo ili promjenu boje kože na nozi

  Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadan nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja

• iznenadan kašalj koji može biti povezan s hemoptizom

• oštru bol u prsištu

• jaku ošamućenost ili omaglicu

• ubrzane ili nepravilne otkucaje srca

  Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak zraka“, „kašalj“) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajenije ili manje teške događaje (npr. infekciju dišnih putova).

  Drugi znakovi okluzije krvne žile mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.

  Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja može napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida može nastupiti gotovo trenutačno.

  Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.

  Čimbenici rizika za ATE

  Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u žena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Midiana je kontraindicirana ako žena ima jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se ravnoteža koristi i rizika smatra negativnim, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

  Čimbenici rizika za ATE

  Čimbenik rizika	Napomena
  Povećana dob	Osobito iznad 35. godine
  Pušenje	Ženama treba savjetovati da ne puše ako žele koristiti kombiniranu hormonsku kontracepciju. Ženama u dobi iznad 35 godina koje nastave pušiti treba stogo savjetovatida odaberu drugačiju metodu kontracepcije.
  Hipertenzija
  Pretilost (indeks tjelesne mase iznad 30 kg/m2)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase.Osobito važno kod žena s dodatnim čimbenicima rizika
  Pozitivna obiteljska anamneza (arterijska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi,npr. prije 50. godine života)	Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o uporabi bilo kojeg KHK-a
  Migrena	Povećana učestalost ili težina migrene tijekom primjene KHK-a (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) može biti razlogom da seodmah prekid primjene
  Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim krvožilnim događajima	Šećerna bolest, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i fibrilacija atrija, dislipoproteinemija i sistemski lupus eritematodes

  Simptomi ATE-a

  U slučaju simptoma ženama treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i da obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati:

• iznenadnu utrnulost ili slabost u licu, ruci ili nozi, osobito na jednoj strani tijela

• iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije

• iznenadnu smetenost, otežan govor ili otežano razumijevanje

• iznenadne poteškoće s vidnom na jedno ili oba oka

• iznenadnu, tešku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka

• gubitak svijesti ili nesvjesticu, sa ili bez napadaja

  Prolazni simptomi upućuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA).

  Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

• bol, nelagodu, pritisak, težinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti

• nelagodu koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, želudac

• osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje

• znojenje, mučninu, povraćanje ili omaglicu

• izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak zraka

• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

  • Tumori

    U nekim je epidemiološkim ispitivanjima prijavljen povećan rizik od raka vrata maternice u dugotrajnih korisnica KOK-a (> 5 godina), no i dalje je sporno u kojoj se mjeri ovaj nalaz može pripisati ometajućim učincima spolnog ponašanja i drugih čimbenika poput humanog papiloma virusa (HPV).

    Meta-analiza podataka iz 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da žene koje trenutno koriste KOK imaju blago povećan relativan rizik (RR = 1,24) da im se dijagnosticira rak dojke. Taj dodatan rizik postupno se smanjuje tijekom 10 godina nakon prestanka uzimanja KOK-a. Budući da je rak dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, dodatni broj dijagnoza raka dojke u žena koje trenutno koriste ili su nedavno koristile KOK malen je u odnosu na ukupan rizik od raka dojke. Ta ispitivanja nisu pružila dokaze uzročne povezanosti. Opaženi uzorak povećanog rizika može biti posljedica ranije dijagnoze raka dojke u korisnica KOK-a, bioloških učinaka KOK-a ili kombinacije obaju čimbenika. Rak dojke u žena koje su u bilo kojem razdoblju svog života uzimale KOK često se dijagnosticira u klinički manje uznapredovaloj fazi nego u žena koje nikada nisu koristile kombinirane oralne kontraceptive.

    U rijetkim su slučajevima u korisnica KOK-a zabilježeni dobroćudni tumori jetre, a još rjeđe zloćudni tumori jetre. U izoliranim su slučajevima ti tumori uzrokovali po život opasna intraabdominalna krvarenja. Tumor jetre treba uzeti u obzir prilikom diferencijalne dijagnoze kod pojave jake boli u gornjem dijelu abdomena, uvećanja jetre ili znakova intraabdominalnog krvarenja u žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive.

    Kod primjene KOK-a s višim dozama djelatnih tvari (0,05 mg etinilestradiola) smanjuje se rizik od raka endometrija i jajnika. Još ostaje da se potvrdi odnosi li se to i na kombinirane oralne kontraceptive koji sadrže niže doze djelatnih tvari.

  • Ostala stanja

  Depresivno raspoloženje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8). Depresija može biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući razdoblje ubrzo nakon početka liječenja, ženama je potrebno savjetovati da se obrate liječniku.

  Progestagenska komponenta u ovom kontraceptivu je antagonist aldosterona koji štedi kalij. U većini se slučajeva ne očekuje porast koncentracije kalija. Međutim, u jednom je kliničkom ispitivanju došlo do blagog, ali ne i značajnog, povećanja serumske koncentracije kalija u nekih bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije koje su drospirenon uzimale istodobno s lijekovima koji štede kalij. Stoga se preporučuje kontrolirati serumske koncentracije kalija tijekom prvog ciklusa primjene u žena s bubrežnom insuficijencijom čija je razina kalija u serumu prije primjene bila u gornjem dijelu referentnog raspona, osobito tijekom istodobne primjene lijekova koji štede kalij.

  Vidjeti i dio 4.5.

  Žene s hipertrigliceridemijom ili hipertrigliceridemijom u obiteljskoj anamnezi mogu biti izložene povećanom riziku od pankreatitisa tijekom primjene KOK-a.

  Iako su mala povišenja krvnog tlaka prijavljena u mnogih žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive, klinički značajni porasti su rijetki. Samo je u tim rijetkim slučajevima opravdano odma prekinuti primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva. Ako tijekom primjene KOK-a u žena s otprije postojećom hipertenzijom stalno povišene vrijednosti krvnog tlaka ili značajno povišen krvni tlak ne odgovore adekvatno na liječenje antihipertenzivima, primjena KOK-a mora se obustaviti. Kada se to ocijeni primjerenim, primjena KOK-a može se nastaviti ako se liječenjem antihipertenzivima mogu postići normalne vrijednosti krvnog tlaka.

  Tijekom trudnoće i primjene KOK-a prijavljeni su pojava ili pogoršanje sljedećih stanja, ali ne može se donijeti zaključak o njihovoj povezanosti s primjenom KOK-a: žutica i/ili pruritus povezan s kolestazom; žučni kamenci; porfirija; sistemski eritemski lupus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenhamova koreja; gestacijski herpes; gubitak sluha povezan s otosklerozom.

  Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema.

  Akutni ili kronični poremećaji jetrene funkcije mogu zahtijevati prekid primjene KOK-a sve dok se pokazatelji jetrene funkcije ne vrate na normalne vrijednosti. Ponovna pojava kolestatske žutice i/ili pruritusa povezanog s kolestazom koji su prethodno nastupili tijekom trudnoće ili prethodne primjene spolnih steroida zahtijeva obustavu primjene KOK-a.

  Iako KOK mogže utjecati na perifernu inzulinsku rezistenciju i podnošenje glukoze, nema dokaza da je potrebno mijenjati terapijski režim u žena sa šećernom bolešću koje koriste KOK s niskim dozama djelatnih tvari (koji sadrže < 0,05 mg etinilestradiola). Međutim, žene sa šećernom bolešću potrebno je pažljivo nadzirati, osobito tijekom početnog razdoblja primjene KOK-a.

  Kod primjene KOK-a prijavljeno je pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa.

  Ponekad se može javiti kloazma, osobito u žena koje su imale kloazmu u trudnoći. Žene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju KOK.

  Medicinski pregled/savjetovanje

  Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja Midiana tableta mora se uzeti cjelokupnu povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). Važno je ženi obratiti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik povezan s Midiana tabletama u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE i ATE, poznate čimbenike rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

  Ženi također treba savjetovati da pažljivo pročita upute za korisnice te da se pridržava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrđenim smjernicama za praksu i biti prilagođeni pojedinoj ženi.

  Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) i drugih spolno prenosivih bolesti.

  Smanjena djelotvornost

  Djelotvornost KOK-a može biti smanjena, npr. u slučaju propuštanja aktivnih tableta (vidjeti dio 4.2), probavnih smetnji tijekom uzimanja aktivnih tableta (vidjeti dio 4.2) ili istodobnog uzimanja lijekova (vidjeti dio 4.5).

  Smanjena kontrola ciklusa

  Neredovito krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje) se može javiti kod svih KOK-a, osobito tijekom prvih mjeseci primjene. Stoga procjena bilo kojeg neredovitog krvarenja ima smisla samo nakon razdoblja prilagodbe od približno tri ciklusa.

  Ako neredovita krvarenja potraju ili uslijede nakon prethodnih redovitih ciklusa, potrebno je razmotriti nehormonske uzroke i poduzeti odgovarajuće dijagnostičke mjere kako bi se isključile zloćudne bolesti ili trudnoća. Te mjere mogu uključivati i kiretažu.

  U nekih žena može izostati prijelomno krvarenje tijekom razdoblja uzimanja placebo tableta. Ako se KOK uzimao u skladu s uputama opisanima u dijelu 4.2, žena vjerojatno nije trudna. Međutim, ako se prije izostanka prvog prijelomnog krvarenja KOK nije uzimao prema uputama ili ako su izostala dva uzastopna prijelomna krvarenja, prije nastavka primjene KOK-a mora se isključiti trudnoća.

  Pomoćne tvari

  Jedna aktivna filmom obložena tableta sadrži 48,17 mg laktoze hidrata, a jedna neaktivna filmom obložena tableta 37,26 mg bezvodne laktoze. Korisnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

  Jedna aktivna filmom obložena tableta sadrži 0,070 mg sojina lecitina. Ovaj lijek se ne smije davati bolesnicima alergičnim na kikiriki ili soju.

  Filmom obložene placebo tablete sadrže boju Sunset yellow FCF (E110), koje može uzrokovati alergijske reakcije.

Napomena: Potrebno je provjeriti informacije o lijekovima u istodobnoj primjeni kako bi se utvrdile moguće interakcije.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) značajno su se češće javljala u žena koje su uzimale lijekove koji su sadržavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabilježeno je i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3).

Stoga korisnice lijeka Midiana moraju prijeći na neku drugu metodu kontracepcije (npr. kontraceptiv koji sadrži samo progestagen ili nehormonske metode kontracepcije) prije nego što započnu liječenje navedenim kombinacijama lijekova. Midiana se može ponovno uvesti 2 tjedna nakon završetka liječenja tim kombiniranim režimima.

Farmakokinetičke interakcije

• Utjecaj drugih lijekova na Midiana tablete

  Moguće su interakcije s lijekovima koji induciraju mikrosomske enzime, što može dovesti do pojačanog klirensa spolnih hormona, koji za posljedicu može imati probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije.

  Liječenje

  Indukcija enzima primjetna je već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima obično nastupa unutar nekoliko tjedana. Nakon prestanka primjene, indukcija enzima može se održati tijekom približno 4 tjedna.

  Kratkoročno liječenje

  Žene koje se liječe lijekovima koji induciraju enzime trebale bi uz KOK privremeno koristiti i mehaničku kontracepciju ili neku drugu metodu kontracepcije. Mehanička se kontracepcija mora koristiti tijekom cijelog razdoblja istodobne primjene lijeka te još 28 dana nakon prestanka njegove primjene.

  Ako istodobna primjena lijeka potraje i nakon razdoblja uzimanja aktivnih tableta iz trenutnog pakiranja KOK-a, placebo tablete se moraju baciti i odmah treba početi uzimati tablete iz sljedećeg pakiranja KOK-a.

  Dugoročno liječenje

  U žena koje se dugotrajno liječe lijekovima koji induciraju jetrene enzime preporučuje se neka druga pouzdana, nehormonska metoda kontracepcije.

  U literaturi su prijavljene sljedeće interakcije.

  Lijekovi koji pojačavaju klirens KOK-a (smanjena djelotvornost KOK-a zbog indukcije enzima), npr.:

  Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin te lijekovi za liječenje

  HIV infekcije ritonavir, nevirapin i efavirenz, a potencijalno i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i pripravci koji sadrže biljni lijek gospinu travu (Hypericum perforatum).

  Lijekovi s varijabilnim učincima na klirens KOK-a:

  Kada se primjenjuju istodobno s KOK-ima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s inhibitorima HCV-a, mogu povećati ili smanjiti plazmatske koncentracije estrogena ili progestagena. Neto učinak tih promjena može u nekim slučajevima biti klinički značajan.

  Stoga je potrebno pročitati informacije o lijekovima za HIV/HCV koji se istodobno primjenjuju, kako bi se identificirale potencijalne interakcije i sve preporuke povezane s njima. U slučaju bilo kakve sumnje, žene koje se liječe inhibitorom proteaze ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze trebaju koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

  Lijekovi koji smanjuju klirens KOK-a (inhibitori enzima):

  Klinički značaj mogućih interakcija s inhibitorima enzima i dalje je nepoznat. Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 može povećati plazmatske koncentracije estrogena, progestagena ili obiju tvari.

  U ispitivanju višestrukih doza kombinacije drospirenona (3 mg/dan) / etinilestradiola (0,02 mg/dan), istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola tijekom 10 dana povećala je AUC^(0-24) drospirenona 2,7 puta, a AUC^(0-24) etinilestradiola 1,4 puta.

  Pokazalo se da doze etorikoksiba od 60 do 120 mg/dan povećavaju plazmatske koncentracije etinilestradiola od 1,4 do 1,6 puta kada se uzimaju istodobno s kombiniranim hormonskim kontraceptivom koji sadrži 0,035 mg etinilestradiola.

• Utjecaj Midiana tableta na druge lijekove

  KOK-i mogu utjecati na metabolizam nekih drugih lijekova. U skladu s time, koncentracije u plazmi i tkivu mogu se ili povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin).

  Ispitivanja interakcija in vivo u žena koje su dobrovoljno koristile omeprazol, simvastatin ili midazolam kao indikativni supstrat pokazala su da klinički značajna interakcija drospirenona u dozi od 3 mg s metabolizmom drugih lijekova u kojem posreduje citokrom P450 nije vjerojatna.

  Klinički podaci ukazuju na to da etinilestradiol inhibira klirens supstrata za CYP1A2, što dovodi do blagog (npr. teofilin) ili umjerenog (npr. tizanidin) povećanja njihovih plazmatskih koncentracija.

• Drugi oblici interakcija

  U korisnica bez bubrežne insuficijencije istodobna primjena drospirenona i ACE inhibitora ili nesteroidnih protuupalnih lijekova nije pokazala značajan učinak na serumsku koncentraciju kalija. Međutim, istodobna primjena Midiana tableta s antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalij nije se ispitivala. U tom je slučaju potrebno kontrolirati serumsku koncentraciju kalija tijekom prvog ciklusa primjene. Vidjeti i dio 4.4.

• Laboratorijske pretrage

Primjena kontracepcijskih steroida može utjecati na nalaze nekih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubrežnih žlijezda i bubrega, plazmatske vrijednosti proteina (nosača), npr. globulina koji vezuje kortikosteroide i udjela lipida/lipoproteina,

parametre metabolizma ugljikohidrata te parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene najčešće ostaju unutar granica normalnih laboratorijskih vrijednosti. Blago antimineralokortikoidno djelovanje drospirenona uzrokuje povećanje aktivnosti plazmatskog renina i plazmatskog aldosterona.

Trudnoća

Primjena Midiana tableta nije indicirana u trudnoći.

Ako žena zatrudni tijekom primjene Midiana tableta, njihova se primjena mora odmah prekinuti. Opsežna epidemiološka ispitivanja nisu ukazala ni na povećan rizik od prirođenih mana u djece čije su majke uzimale KOK prije trudnoće niti na teratogen učinak kada se KOK nehotično uzimao tijekom trudnoće.

Istraživanja na životinjama pokazala su neželjene učinke tijekom skotnosti i laktacije (vidjeti dio 5.3). Na temelju podataka prikupljenih u životinja, ne mogu se isključiti nuspojave uzrokovane hormonskim djelovanjem djelatnih tvari. Međutim, općenito iskustvo s primjenom KOK-a tijekom trudnoće nije pružilo dokaze stvarnih štetnih učinaka u ljudi.

Dostupni podaci o primjeni Midiana tableta tijekom trudnoće previše su oskudni da bi omogućili donošenje zaključaka o negativnim učincima Midiana tableta na trudnoću i zdravlje ploda ili novorođenčeta. Do sada nisu dostupni relevantni epidemiološki podaci.

Povećani rizik od VTE tijekom postporođajnog razdoblja mora se uzeti u obzir pri ponovnom početku primjene Midiana tableta (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Dojenje

KOK može utjecati na laktaciju jer može smanjiti količinu mlijeka i promijeniti njegov sastav. Stoga se primjena KOK-a načelno ne preporučuje sve do potpunog prestanka dojenja. Tijekom primjene KOK-a male količine kontracepcijskih steroida i/ili njihovih metabolita mogu se izlučiti u majčino mlijeko. Te količine mogu utjecati na dijete.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U korisnica KOK-a nije primijećen utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Za ozbiljne nuspojave u korisnica KHK-a vidjeti dio 4.4.

Tijekom primjene Midiana tableta prijavljene su sljedeće nuspojave:

pogoršanje simptoma nasljednog i stečenog angioedema

H A L M E D

03 - 03 - 2023

preosjetljivost, astma

(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

≥1/10 000 i

<1/1000

≥1/1000 i

<1/100

≥1/100 i <1/10

13

Za opis određene reakcije i njezinih sinonima te povezanih stanja odabran je najprikladniji pojam prema MedDRA klasifikaciji.

Opis odabranih nuspojava

U žena koje koriste kombiniranu hormonske kontraceptive opažen je povećani rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorne ishemijske atake, vensku trombozu i plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.

U korisnica KHK-a prijavljene su sljedeće ozbiljne nuspojave, koje su detaljnije opisane u dijelu 4.4. 'Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi':

• venski tromboembolijski poremećaji

• arterijski tromboembolijski poremećaji

• hipertenzija

• jetreni tumori

• nastup ili pogoršanje stanja za koja se ne može pouzdano potvrditi povezanost s primjenom KOK-a: Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, miom maternice, porfirija, sistemski eritemski lupus, gestacijski herpes, Sydenhamova koreja, hemolitički uremijski sindrom, kolestatska žutica

• kloazma

• akutni ili kronični poremećaji jetrene funkcije mogu zahtijevati prekid uzimanja KOK-a sve dok se pokazatelji jetrene funkcije ne vrate na normalne vrijednosti

• egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema.

Među korisnicama oralnih kontraceptiva vrlo je blago povišena učestalost dijagnoze raka dojke. Budući da je rak dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, dodatni je broj dijagnoza malen u odnosu na ukupan rizik od raka dojke. Uzročna povezanost s primjenom KOK-a nije poznata. Za više informacija vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.

Interakcije

Interakcije između oralnih kontraceptiva i drugih lijekova (induktora enzima) mogu uzrokovati probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Zasad nema iskustva s predoziranjem Midiana tabletama. Opće iskustvo s kombiniranim oralnim kontraceptivima pokazuje da se u slučaju predoziranja aktivnim tabletama mogu pojaviti sljedeći simptomi: mučnina, povraćanje i prijelomno krvarenje. Prijelomno krvarenje može se pojaviti i u mlađih djevojaka prije menarhe, ako slučajno uzmu lijek. Ne postoji poznati protulijek pa daljnje liječenje treba biti simptomatsko.