Menopur je indiciran u liječenju ženske neplodnosti u sljedećim kliničkim situacijama:

Anovulacija, uključujući sindrom policističnih jajnika (PCOD), u žena koje ne reagiraju na terapiju klomifencitratom.

Kontrolirana hiperstimulacija jajnika radi induciranja razvoja višestrukih folikula kod metoda potpomognute reprodukcije (ART) (npr. in vitro oplodnja/prijenos zametaka (IVF/ET), prijenos zametaka u jajovode (GIFT) i intracitoplazmatska injekcija spermija (ICSI)).

Liječenje Menopurom potrebno je započeti pod nadzorom liječnika sa iskustvom u liječenju neplodnosti. Doziranje

Postoje značajne varijacije između pojedinih osoba u odgovoru jajnika na egzogene gonadotropine što

onemogućava određivanje jedinstvene sheme doziranja. Potrebna je individualna prilagodba doziranja s obzirom na odgovor jajnika. Menopur se može dati samostalno ili u kombinaciji s agonistom ili

antagonistom hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH). Preporuke o doziranju i trajanju liječenja mogu se mijenjati ovisno o trenutnom protokolu liječenja.

Žene s anovulacijom (uključujući PCOD)

Svrha liječenja Menopurom je razvoj jednog Graaf-ovog folikula iz kojeg će se, nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG), osloboditi jajna stanica.

Terapiju Menopurom treba započeti u prvih 7 dana menstrualnog ciklusa. Preporučena inicijalna doza Menopura iznosi 75-150 IU na dan i ne bi se trebala mijenjati barem prvih 7 dana terapije. Na osnovu kliničkog praćenja (uključujući ultrazvuk jajnika ili kombinaciju ultrazvuka i praćenja koncentracije estradiola) daljnja doza bi se trebala prilagoditi prema individualnom odgovoru bolesnice. Prilagodba doza se ne bi trebala raditi češće od svakih 7 dana. Preporučena doza povećanja kod prilagodbe doze

iznosi 37,5 IU i ne bi trebala prijeći 75 IU. Maksimalna dnevna doza ne bi smjela biti veća od 225 IU. U slučaju da bolesnica ne odgovara adekvatno niti nakon 4 tjedna terapije, ciklus treba prekinuti i bolesnici treba preporučiti veću inicijalnu dozu nego u prekinutom ciklusu.

Nakon što je postignut optimalni odgovor, treba dati jednokratnu injekciju 5 000 do 10 000 IU hCG-a, jedan dan nakon zadnje injekcije Menopura. Bolesnici se preporuča snošaj isti ili dan nakon davanja hCG-a. Alternativno se može napraviti i intrauterina inseminacija. U slučaju pretjeranog odgovora na terapiju Menopurom, liječenje treba prekinuti i ne davati hCG (vidi dio 4.4), a bolesnica bi trebala koristiti mehaničku kontracepciju ili se suzdržati od snošaja do sljedećeg menstrualnog ciklusa.

Žene kod kojih se provodi kontrolirana hiperstimulacija jajnika radi razvoja višestrukih folikula u metodama potpomognute reprodukcije (ART)

U protokolu koji uključuje snižavanje regulacije s agonistom GnRH, terapiju Menopurom potrebno je započeti otprilike 2 tjedna nakon početka liječenja agonistom. U protokolu koji uključuje snižavanje regulacije s antagonistom GnRH, terapiju Menopurom potrebno je započeti 2. ili 3. dan menstrualnog

ciklusa. Preporučena početna doza Menopura iznosi 150-225 IU dnevno tijekom najmanje prvih 5 dana liječenja. Daljnje prilagodbe doze treba odrediti na temelju kliničkog praćenja (uključujući ultrazvuk jajnika samostalno, ili u kombinaciji s određivanjem razine estradiola), u skladu s individualnim

odgovorom bolesnice, pri čemu ne smiju prelaziti više od 150 IU po prilagodbi. Maksimalna primijenjena dnevna doza ne smije biti veća od 450 IU dnevno, a u većini slučajeva ne preporuča se davanje duže od 20 dana.

Kada odgovarajući broj folikula dosegne prikladnu veličinu, treba jednokratno dati injekciju do 10 000 IU hCG-a radi induciranja konačnog sazrijevanja folikula u sklopu pripreme za uzimanje jajne stanice.

Bolesnice treba strogo pratiti tijekom najmanje dva tjedna nakon davanja hCG-a. Ukoliko se postigne prekomjerni odgovor na Menopur, liječenje je potrebno prekinuti i ne treba dati hCG (vidjeti dio 4.4) te bi bolesnice trebale koristiti mehaničku kontracepciju ili se suzdržati od snošaja do sljedećeg menstrualnog ciklusa.

Poremećaj funkcije bubrega/jetre

Bolesnice s poremećajem funkcije bubrega i jetre nisu bile uključene u klinička ispitivanja (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Menopura u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Menopur je namijenjen za supkutanu (s.c.) injekciju, po mogućnosti u trbušnu stijenku. Prvu je injekciju potrebno primijeniti pod direktnim medicinskim nadzorom. Bolesnice je potrebno educirati o uporabi Menopur brizgalice za injekciju i primjeni injekcije. Samo dobro motivirane, adekvatno obučene

bolesnice koje imaju pristup savjetu stručnjaka, smiju samostalno primjenjivati lijek.

Za upute o primjeni napunjene brizgalice vidjeti „Upute za uporabu“ u pakiranju s brizgalicom.

Menopur je kontraindiciran kod žena koje imaju:

• tumore hipofize ili hipotalamusa

• karcinom jajnika, maternice ili dojke

• u trudnoći i dojenju

• ginekološko krvarenje nepoznate etiologije

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• ciste jajnika ili povećane jajnike koji nisu posljedica policistične bolesti jajnika

  U sljedećim slučajevima se Menopur ne smije primijeniti zbog neizvjesnog ishoda liječenja:

• primarno zatajivanje funkcije jajnika

• malformacije spolnih organa koje su nekompatibilne s trudnoćom

• fibroidni tumori maternice koji su nekompatibilni s trudnoćom

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Menopur je snažna gonadotropna tvar koja može uzrokovati blage do teške nuspojave, te ga trebaju primjenjivati samo liječnici koji su u potpunosti upoznati s problemima neplodnosti i njihovim

liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određeno vrijeme liječnika i pomoćnog zdravstvenog osoblja, kao i praćenje odgovora jajnika uz pomoć ultrazvuka, samostalno, ili po mogućnosti u kombinaciji s redovitim određivanjem serumskih razina estradiola. Također je moguć određeni stupanj varijabilnosti među

bolesnicama u odgovoru na davanje menotropina. Treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj liječenja.

Prije započinjanja liječenja potrebno je procijeniti je li neplodnost para prikladna za liječenje te postoje li eventualne kontraindikacije za trudnoću. Posebno je potrebno obraditi bolesnice u smislu hipotireoze, insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije i tumora hipofize ili hipotalamusa te primijeniti prikladnu specifičnu terapiju.

Bolesnice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo u okviru liječenja anovulacijske neplodnosti ili kod metoda potpomognute reprodukcije, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti

hiperstimulaciju. Primjenom preporučenih doza i terapijskih shema Menopura te pažljivim praćenjem učinka terapije, incidencija takvih događaja se može znatno smanjiti. Akutna interpretacija indeksa

razvoja i sazrijevanja folikula zahtijeva liječnika iskusnog u interpretaciji odgovarajućih pretraga.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

OHSS je medicinska pojava različita od nekompliciranog povećanja jajnika. Težina OHSS sindroma može biti različita. Obuhvaća značajno povećanje jajnika, povišene razine spolnih steroida u serumu i povećanje vaskularne permeabilnosti što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnoj,

pleuralnoj, te, rijetko, perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a može doći do razvoja sljedećih simptoma: abdominalna bol, abdominalna distenzija, izrazito povećanje jajnika, porast tjelesne težine, zaduha, oligurija i gastrointestinalni

simptomi, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička obrada može pokazati hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaje elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne izljeve, hidrotoraks, akutni pulmonalni distres i tromboembolijske događaje.

Prekomjeran odgovor jajnika na liječenje gonadotropinom rijetko dovodi do OHSS-a, osim ukoliko se daje hCG radi poticanja ovulacije. Stoga je u slučajevima hiperstimulacije jajnika razumno bolesnicama

uskratiti hCG, te ih savjetovati da se suzdrže od snošaja, ili da upotrijebe metode zaštite tijekom najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata do nekoliko dana) do ozbiljnog medicinskog stanja te je stoga potrebno pratiti bolesnice tijekom najmanje dva tjedna nakon davanja hCG-a.

Primjenom preporučenih doza i terapijskih shema Menopura te pažljivim praćenjem učinka terapije

smanjit će incidenciju hiperstimulacije jajnika i višestrukih trudnoća na minimum (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Aspiracija svih folikula prije ovulacije kod metoda potpomognute reprodukcije može smanjiti pojavu hiperstimulacije.

Ukoliko dođe do trudnoće OHSS može biti teži i trajati duže. Najčešće se OHSS javlja nakon prekida hormonskog liječenja, a simptomi su najintenzivniji između sedmog i desetog dana nakon liječenja. OHSS obično spontano prolazi s nastupom menstruacije.

Ako dođe do teškog OHSS-a, treba prekinuti liječenje gonadotropinom, ukoliko je još u tijeku, bolesnicu treba hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju OHSS-a.

Incidencija ovog sindroma je veća kod bolesnica s policističnom bolesti jajnika. Višestruka trudnoća

Višestruka trudnoća, posebno višeg reda, nosi povećani rizik nepoželjnih maternalnih i perinatalnih

ishoda.

U bolesnica kod kojih se provodi indukcija ovulacije gonadotropinima, incidencija višestruke trudnoće je povećana u usporedbi sa prirodnim ciklusom. Najčešće višestruka trudnoća podrazumijeva blizance.

Kako bi se rizik višekratne trudnoće sveo na minimum, preporučljivo je pažljivo praćenje ovarijskog odgovora.

Kod bolesnica kod kojih se provodi metoda potpomognute reprodukcije rizik višestruke trudnoće povezan je uglavnom sa brojem vraćenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi bolesnice.

Bolesnicu treba upoznati sa potencijalnim rizikom višestrukog poroda prije započinjanja liječenja. Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće spontanim pobačajem ili abortusom veća je kod bolesnica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula u sklopu metoda potpomognute reprodukcije, u usporedbi s normalnom populacijom.

Ektopična trudnoća

Žene koje u osobnoj anamnezi imaju bolesti jajovoda su rizičnije za ektopične trudnoće, bilo da je

trudnoća postignuta spontanim začećem ili liječenjem neplodnosti. Prevalencija ektopične trudnoće nakon IVF-a procijenjena je na 2 do 5%, u usporedbi s 1 do 1,5% u općoj populaciji.

Neoplazme reproduktivnog sustava

Objavljena su izvješća o benignim i malignim neoplazmama jajnika i drugih reproduktivnih organa kod žena koje su uzimale višestruke sheme lijekova u liječenju neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinom ishodišni rizik od ovih tumora kod neplodnih žena.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon metoda potpomognute reprodukcije može biti nešto veća nego nakon spontanih začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u značajkama roditelja (npr. dob

majke, značajke spermija) i višestrukih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Kod žena s poznatim rizičnim faktorima za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, pretilost težeg stupnja (BMI> 30 kg/m²) ili trombofilija može postojati povećani rizik od nastanka venske ili arterijske tromboembolije za vrijeme ili nakon liječenja gonadotropinima. Kod ovih žena potrebno je procijeniti korist od davanja gonadotropina, u odnosu na rizike. Treba napomenuti da i sama trudnoća povećava rizik za tromboembolijske događaje.

Nisu provedena ispitivanja interakcija Menopura s drugim lijekovima kod ljudi.

Iako ne postoje kontrolirana klinička iskustva, očekuje se da istodobna primjena Menopura i

klomifencitrata može pojačati odgovor folikula. Kada se upotrebljava agonist GhRH za desenzibilizaciju hipofize, može biti potrebna viša doza Menopura radi postizanja adekvatnog odgovora folikula.

Trudnoća

Menopur je kontraindiciran kod žena koje su trudne (vidjeti dio 4.3).

Podaci o primjeni menotropina u trudnica su ograničeni ili ih uopće nema. Ispitivanja na životinjama u svrhu procjene učinaka Menopura tijekom trudnoće nisu provedene (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Menopur je kontraindiciran kod žena koje doje (vidjeti dio 4.3)

Plodnost

Menopur je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, malo je vjerojatno da Menopur ima utjecaja na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Najozbiljnije i najčešće opisivane nuspojave tijekom liječenja Menopurom u kliničkim ispitivanjima su OHSS, abdominalna bol, glavobolja, abdominalna distenzija i bol na mjestu primjene s incidencijom do 5%. Dolje navedena tablica prikazuje glavne nuspojave lijeka kod žena liječenih Menopurom u kliničkim ispitivanjima, prema tjelesnim sustavima i učestalosti. Nadalje, nuspojave primijećene u post-

marketinškom periodu zabilježene su s nepoznatom učestalošću.

tegobe s dojkama ^g

zdjelici ^f

reproduktivnog sustava

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Krvožilni poremećaji

akne, osip

navale vrućine (valunzi)

svrbež, urtikarija tromboembolija

e

a Pojedinačni slučajevi privremene sljepoće, diplopije, midrijaze, skotoma, fotopsije, plutajućih čestica u staklastom tijelu, zamagljenog vida i oštećenja vida bili su prijavljeni kao poremećaji vida tijekom post-marketinškog perioda

b Najčešće prijavljivana reakcija na mjestu primjene injekcije je bila bol na mjestu primjene injekcije.

c Slučajevi lokaliziranih ili generaliziranih alergijskih reakcija, uključujući anafilaktičke reakcije, zajedno s pripadajućom simptomatologijom su bili rijetko prijavljivani.

d Bol u koštano-mišićnom sustavu obuhvaća artralgiju, bol u leđima, bol u vratu i bol u ekstremitetima.

e Gastrointestinalni simptomi povezani sa OHSS-om, kao što su abdominalna nadutost i nelagoda,

mučnina, povraćanje i proljev, prijavljeni su grupi koja je primala Menopur u kliničkim ispitivanjima. U teškim slučajevima OHSS-a, ascites i nakupljanje tekućine u zdjelici, pleuralni izljev, dispneja, oligurija, tromboembolijski događaji i torzija ovarija su prijavljeni kao rijetke komplikacije.

f Bol u zdjelici obuhvaća bol jajnika i bol adneksa maternice.

g Problemi s dojkama obuhvaćaju bol u dojkama, osjetljivost dojki na dodir, nelagoda u dojkama, bolne bradavice i oticanje dojki.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Učinci predoziranja nisu poznati, ali može se očekivati pojava sindroma hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 4.4).