Pergoveris je indiciran za stimuliranje razvoja folikula u odraslih žena s teškim nedostatkom LH i FSH.

Terapija lijekom Pergoveris treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju neplodnosti.

Doziranje

Kod žena s nedostatkom LH i FSH, cilj terapije lijekom Pergoveris je poticanje razvoja i završnog sazrijevanja folikula nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG). Pergoveris se treba primjenjivati u seriji dnevnih injekcija. Ako je pacijentica amenoreična te ima i nisko lučenje

endogenog estrogena, terapija može započeti u bilo koje vrijeme.

Preporučeni režim terapije započinje 1 bočicom lijeka Pergoveris dnevno. Ako se koristi manje od 1 bočice dnevno, odgovor folikula može biti nezadovoljavajuć zbog nedostatne količine lutropina alfa (vidjeti dio 5.1).

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se ocjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i na temelju estrogenog odgovora.

Ako se pokaže potreba za povećanom dozom FSH, prilagodba doze bi se trebala izvršiti nakon

intervala od 7 do 14 dana i to po mogućnosti uvećanjem za 37,5-75 IU uz korištenje registriranog pripravka folitropina alfa. Prihvatljivo je trajanje stimulacije u bilo kojem od ciklusa produljiti do 5 tjedana.

Nakon postizanja optimalnog odgovora, potrebno je dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG, 24-48 sati nakon zadnje injekcije lijeka Pergoveris. Pacijentici se preporučuje spolni odnos onog dana kada je primila hCG i dan nakon toga. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije ili nekog drugog postupka medicinski potpomognute oplodnje, ovisno o procijeni liječnika u pojedinom kliničkom slučaju.

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjerane reakcije, potrebno je obustaviti terapiju i izostaviti hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH nižom u odnosu na prvi ciklus (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Pergoveris u starijoj populaciji. Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u pacijenata starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje jetre i bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika ovog lijeka u pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji. Način primjene

Pergoveris se primjenjuje supkutano. Prvu injekciju treba dati pod neposrednim medicinskim

nadzorom. Prašak treba rekonstituirati neposredno prije primjene s priloženim otapalom. Pacijentice si samostalno mogu davati injekcije samo ako su dovoljno motivirane, odgovarajuće podučene i one koje se u svako doba mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Za daljnju upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Pergoveris je kontraindiciran za pacijentice koje imaju:

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• tumore hipotalamusa i hipofize

• povećanje jajnika ili ciste koje nisu posljedica policistične bolesti jajnika i nepoznate su etiologije

• ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

• karcinom jajnika, maternice ili dojke.

  Pergoveris se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u slučaju:

• primarnog zatajenja jajnika

• malformacije spolnih organa, nespojive s trudnoćom

• fibroidnih tumora maternice, nespojivih s trudnoćom.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Opće preporuke

Pergoveris sadrži jake gonadotropne tvari koje mogu izazvati blage do teške nuspojave te ga smiju davati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Prije početka terapije treba napraviti kompletnu obradu para zbog neplodnosti i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotireoze, adrenokortikalne insuficijencije ili hiperprolaktinemije, te je tada potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i ostalih zdravstvenih

djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. Kod žena, za sigurno i učinkovito korištenje lijeka Pergoveris, potrebno je redovito pratiti odgovor jajnika na terapiju koristeći ultrazvuk ili bolje kombinaciju ultrazvuka i mjerenja razina estradiola u serumu. Među pacijenticama mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH/LH, a neke mogu

imati i slabi odgovor na FSH/LH. Kod žena je potrebno primijeniti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na rezultat koji se želi postići.

Porfirija

Pacijentice koje boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme

liječenja lijekom Pergoveris. U tih pacijentica Pergoveris može povećati rizik od akutnog napadaja. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti mogu zahtijevati prekid terapije.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog

povećanja jajnika i koje se može manifestirati povećanim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu serumskih spolnih steroidnih hormona i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

Kod teških slučajeva OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija

abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne efuzije, hidrotoraks, ili akutni respiratorni distres i

tromboembolijske događaje.

U vrlo rijetkim slučajevima jako izražen OHSS se može komplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju mladu dob, tjelesnu masu bez masnog tkiva,

sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (> 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije), prethodne epizode OHSS-a i velik broj folikula jajnika u razvoju (3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije).

Pridržavanjem preporučenih doza lijeka Pergoveris i FSH te režima davanja smanjuje se mogućnost

hiperstimulacije jajnika. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS-a te da sindrom može biti težeg oblika i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi OHSS-a kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u ozbiljan neželjeni događaj. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike sedam do deset dana nakon liječenja. OHSS obično spontano prestaje s nastupanjem menstruacije. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Ako dođe do teškog OHSS-a, liječenje gonadotropinom, ukoliko je još uvijek u tijeku, treba prekinuti. Pacijenticu je potrebno hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za OHSS. Incidencija ovog sindroma je veća kod pacijentica s policističnom bolešću jajnika.

Kada se sumnja na rizik od OHSS-a, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Torzija jajnika

Postoje izvješća o torziji jajnika nakon liječenja ostalim gonadotropinima. To je možda povezano s ostalim čimbenicima rizika, primjerice s OHSS-om, trudnoćom, prethodnom operacijom abdomena, torzijom jajnika u povijesti bolesti, prethodnom ili trenutačnom cistom na jajniku ili sindromom

policističnih jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjenje opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i trenutačnim uklanjanjem torzije.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća i porođaja u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća je blizanačka. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećani rizik neželjenih ishoda za vrijeme

trudnoće i u perinatalnom razdoblju. Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece. U slučaju rizika od višeplodnih trudnoća, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće, bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije u odnosu na opću populaciju.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo liječenjem neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon postupaka potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o benignim i malignim neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava u žena koje su liječene različitim terapijskim protokolima za liječenje neplodnosti. Još nije

utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda potpomognute oplodnje može biti

blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (npr.: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena koje su nedavno bolovale od tromboembolije ili od nje trenutačno boluju ili u žena s

općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje kao što su osobna i obiteljska

anamneza, trombofilija ili teška pretilost (indeks tjelesne težine > 30 kg/m²) terapija gonadotropinima može dodatno povećati rizik. U tih žena treba usporediti koristi davanja gonadotropina s rizicima. No, treba navesti da i sama trudnoća nosi povećan rizik razvoja tromboembolije.

Natrij

Pergoveris sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Pergoveris se ne smije davati u obliku mješavine s drugim lijekovima u istoj injekciji, osim s lijekom folitropina alfa za koji se u studijama pokazalo da istodobna primjena znatno ne mijenja djelovanje, stabilnost, farmakokintetička ni farmakodinamička svojstva djelatnih tvari.

Trudnoća

Ne postoje indikacije za primjenu lijeka Pergoveris tijekom trudnoće. Podaci dobiveni na ograničenom broju izloženih trudnica ne upućuju na nuspojave folitropina alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj nakon kontrolirane stimulacije jajnika. U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak gonadotropina. U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka Pergoveris.

Dojenje

Pergoveris nije indiciran tijekom dojenja. Plodnost

Pergoveris je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

Pergoveris ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće prijavljivane nuspojave su glavobolja, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije). Često je prijavljen

blagi ili umjereni OHSS te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, obično u sklopu teškog OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u nastavku navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA i po učestalosti. Primjenjene kategorije učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko: Tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često: Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često: Ciste na jajnicima

Često: Bolovi u dojkama, bolovi u zdjelici, blagi do umjereni OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju)

Manje često: Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4) Rijetko: Komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Blaga do jaka reakcija na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Učinci predoziranja lijekom Pergoveris nisu poznati. Bez obzira na to može doći do sindroma hiperstimulacije jajnika što je detaljno opisano u dijelu 4.4.

Liječenje

Liječenje ovisi o simptomima.