Skyrizi 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Skyrizi 90 mg
Skyrizi je lijek indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do teško aktivnom Crohnovom bolešću u kojih je odgovor na konvencionalnu terapiju ili biološku terapiju bio neadekvatan ili se izgubio ili koji nisu podnosili takvu terapiju.
Ovaj lijek namijenjen je za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva u postavljanju dijagnoze i liječenju bolesti za koje je Skyrizi indiciran.
Doziranje
Preporučena doza iznosi 600 mg, a primjenjuje se intravenskom infuzijom u 0. tjednu, 4. tjednu i
8. tjednu, nakon čega slijedi primjena 360 mg supkutanom injekcijom u 12. tjednu i svakih 8. tjedana nakon toga. U bolesnika u kojih do 24. tjedna nema vidljivih dokaza o koristi terapije potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Za doziranje u režimu inicijalne intravenske primjene doze, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Skyrizi 600 mg koncentrat za otopinu za infuziju.
Propuštena doza
Ako se doza propusti, treba je primijeniti što prije. Nakon toga s primjenom doze treba nastaviti prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Postoje ograničene informacije o primjeni u ispitanika u dobi ≥ 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nisu provedena posebna ispitivanja u kojima bi se ocijenio učinak oštećenja funkcije jetre ili bubrega na farmakokinetiku lijeka Skyrizi. U načelu se ne očekuje značajan učinak takvih oštećenja na farmakokinetiku monoklonskih protutijela, pa se smatra da prilagodbe doze nisu potrebne (vidjeti
dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Skyrizi u liječenju Crohnove bolesti u djece u dobi od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Bolesnici prekomjerne tjelesne težine
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Način primjene
Ovaj lijek treba primijeniti zdravstveni radnik. Skyrizi se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Injekcija se primjenjuje u bedro ili abdomen. Injekcija lijeka Skyrizi ne smije se primijeniti u područja na kojima je koža osjetljiva, prekrivena modricama, eritematozna, otvrdnula ili oštećena.
Za primjenu pune doze od 360 mg potrebno je injicirati četiri napunjene štrcaljke. Četiri injekcije treba primijeniti u različita anatomska mjesta (vidjeti upute za primjenu priložene uz uputu o lijeku)
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Risankizumab može povećati rizik od infekcije.
U bolesnika koji imaju kroničnu infekciju, rekurentnu infekciju u anamnezi ili poznate faktore rizika za infekciju, risankizumab je potrebno primjenjivati s oprezom. Liječenje risankizumabom ne smije se započeti u bolesnika s klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se infekcija ne povuče ili nije odgovarajuće liječena.
Bolesnike liječene risankizumabom potrebno je uputiti da potraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi klinički važne kronične ili akutne infekcije. Ako se u bolesnika razvije takva infekcija ili ako bolesnik ne odgovara na standardnu terapiju za infekciju, potrebno ga je pažljivo nadzirati, a primjenu risankizumaba odgoditi dok se infekcija ne povuče.
Tuberkuloza
Prije početka liječenja risankizumabom potrebno je utvrditi imaju li bolesnici tuberkulozu. Bolesnike koji primaju risankizumab treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne tuberkuloze. Potrebno je razmotriti antituberkuloznu terapiju prije uvođenja risankizumaba u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su bili odgovarajuće liječeni.
Cijepljenja
Prije uvođenja terapije risankizumabom potrebno je provjeriti jesu li dovršeni odgovarajući programi cijepljenja u skladu s važećim smjernicama. Ako je bolesnik primio živo cjepivo (virusno ili bakterijsko), preporučuje se pričekati najmanje 4 tjedna prije početka liječenja risankizumabom.
Bolesnici liječeni risankizumabom ne smiju primiti živa cjepiva tijekom liječenja i još najmanje 21 tjedan nakon liječenja (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, prijavljene su kod primjene risankizumaba (vidjeti dio 4.8). Ako nastupi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti primjenu risankizumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Polisorbat
Ovaj lijek sadrži 0,8 mg polisorbata 20 u svakoj dozi od 360 mg. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Sorbitol
Ovaj lijek sadrži 164 mg sorbitola po dozi od 360 mg.
Potrebno je uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i sorbitola (ili fruktoze) unesenih hranom.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 360 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Ne očekuje se da će se risankizumab metabolizirati djelovanjem jetrenih enzima ili eliminirati putem bubrega. Ne očekuju se interakcije risankizumaba i inhibitora, induktora ili supstrata enzima koji metaboliziraju lijekove i nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Istodobna imunosupresijska terapija
Nisu se procjenjivale sigurnost i djelotvornost risankizumaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 21 tjedan nakon liječenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni risankizumaba u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu risankizumaba tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se risankizumab u majčino mlijeko. Poznato je da se tijekom prvih nekoliko dana poslije porođaja ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko i da njihove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu; posljedično tome, tijekom tog kratkog razdoblja ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja risankizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja risankizumabom za ženu.
Plodnost
Nije se procjenjivao učinak risankizumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost.
Risankizumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su infekcije gornjih dišnih putova (15,6 % u Crohnovoj bolesti i 26,2 % u ulceroznom kolitisu).
Tablični sažetak nuspojava
Nuspojave risankizumaba iz kliničkih ispitivanja (tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Popis nuspojava
| Klasifikacijaorganskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | infekcije gornjih dišnih putovaa |
| često | tinea infekcijeb | |
| manje često | folikulitis | |
| Poremećaji imunološkog sustava | rijetko | anafilaktične reakcije |
| Poremećaji živčanogsustava | često | glavoboljac |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | pruritusosip ekcem |
| manje često | urtikarija | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | često | umordreakcije na mjestu injiciranjae |
| a Uključuje: infekciju dišnih puteva (virusnu, bakterijsku ili nespecificiranu), sinusitis (uključujući akutni), rinitis, nazofaringitis, faringitis (uključujući virusni), tonzilitis, laringitis, traheitis.b Uključuje: infekcije tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onihomikozu, gljivičnu infekciju kože.c Uključuje: glavobolju, tenzijsku glavobolju, sinusnu glavoboljud Uključuje: umor, asteniju, malaksaloste Uključuje: nastanak modrica, eritema, hematoma, krvarenja, nadraženosti, bola, pruritusa, reakcije, oticanja, otvrdnuća, preosjetljivosti, nodula, osipa, urtikarije, vezikula, topline na mjestu primjene injekcije, eritem, ekstravazaciju, reakciju i oticanje na mjestu primjene infuzije. | ||
Opis odabranih nuspojava
Psorijaza
Infekcije
Tijekom čitavog programa za liječenje psorijaze uključujući dugotrajnu izloženost risankizumabu, stopa infekcija iznosila je 75,5 događaja na 100 ispitanik-godina. Slučajevi većinom nisu bili ozbiljni, bili su blage do umjerene težine i nisu doveli do prekida primjene risankizumaba. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 1,7 događaja na 100 ispitanik-godina (vidjeti dio 4.4).
Crohnova bolest
Ukupno gledano, sigurnosni profil opažen u bolesnika s Crohnovom bolešću liječenih risankizumabom podudarao se sa sigurnosnim profilom opaženim u bolesnika u svim drugim indikacijama.
Infekcije
Prema objedinjenim podacima 12 tjednih kliničkih ispitivanja indukcijskog liječenja, stopa infekcija bila je 83,3 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih intravenski primijenjenim risankizumabom u dozi 600 mg u usporedbi s 117,7 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika koji su primali placebo. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,4 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih intravenski primijenjenim risankizumabom u dozi od 600 mg, naspram
16,7 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
U 52-tjednom ispitivanju terapije održavanja, stopa infekcija nakon uvođenja risankizumaba iznosila je 57,7 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih supkutano primijenjenim risankizumabom u dozi od 360 mg nakon indukcijske terapije risankizumabom, naspram
76,0 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika koji su nakon indukcijske terapije risankizumabom primali placebo. Stopa ozbiljnih infekcija nakon uvođenja risankizumaba iznosila je 6,0 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih supkutano primijenjenim risankizumabom u dozi od
360 mg nakon indukcijske terapije risankizumabom, naspram 5,0 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika koji su nakon indukcijske terapije risankizumabom primali placebo (vidjeti dio 4.4).
Ulcerozni kolitis
Ukupno gledano, sigurnosni profil opažen u bolesnika s ulceroznim kolitisom liječenih risankizumabom podudarao se sa sigurnosnim profilom opaženim u bolesnika u svim drugim indikacijama.
Infekcije
Prema objedinjenim podacima 12-tjednog ispitivanja indukcijskog liječenja, stopa infekcija iznosila je 78,3 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih intravenski primijenjenim risankizumabom u dozi od 1200 mg u usporedbi sa 74,2 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika koji su primali placebo. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,0 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih intravenski primijenjenim risankizumabom u dozi od 1200 mg u usporedbi s
5,4 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
U 52-tjednom ispitivanju terapije održavanja, stopa infekcija nakon indukcijskog liječenja risankizumabom iznosila je 67,4 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih supkutano primijenjenim risankizumabom u dozi od 180 mg i 56,5 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih supkutano primijenjenim risankizumabom u dozi od 360 mg, naspram 64,6 događaja na
100 ispitanik-godina u ispitanika koji su nakon indukcijskog liječenja risankizumabom primali placebo. Stopa ozbiljnih infekcija nakon indukcijskog liječenja risankizumabom iznosila je
1,1 događaj na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih supkutano primijenjenim risankizumabom u dozi od 180 mg i 0,6 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika liječenih supkutano primijenjenim risankizumabom u dozi od 360 mg, naspram 2,3 događaja na 100 ispitanik-godina u ispitanika koji su nakon indukcijskog liječenja risankizumabom primali placebo (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
U ispitanika s Crohnovom bolešću liječenih risankizumabom u preporučenoj intravenskoj indukcijskoj dozi i supkutanim dozama održavanja do 64 tjedna u kliničkim ispitivanjima Crohnove bolesti, protutijela na lijek i neutralizirajuća protutijela koja su se pojavila tijekom liječenja pronađena su u 3,4 % (2/58) odnosno 0 % (0/58) procijenjenih ispitanika.
U ispitanika s ulceroznim kolitisom liječenih risankizumabom u preporučenim intravenskim indukcijskim dozama i supkutanim dozama održavanja (180 mg ili 360 mg) do 64 tjedna u kliničkim ispitivanjima ulceroznog kolitisa, protutijela na lijek i neutralizirajuća protutijela koja su se pojavila tijekom liječenja pronađena su u 8,9 % (8/90) odnosno 6,7 % (6/90) procijenjenih ispitanika liječenih supkutanom dozom od 180 mg i u 4,4 % (4/91) odnosno 2,2 % (2/91) ispitanika liječenih supkutanom dozom od 360 mg.
Protutijela na risankizumab, uključujući neutralizirajuća protutijela, nisu bila povezana s promjenama kliničkog odgovora ili sigurnosti.
Starije osobe
Postoje ograničene informacije o sigurnosti primjene u ispitanika u dobi ≥ 65 godina. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Skyrizi 90 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC18 Mehanizam djelovanja
Risankizumab je humanizirano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko protutijelo koje se visokim afinitetom selektivno vezuje za podjedinicu p19 ljudskog citokina interleukina 23 (IL-23) bez vezivanja za IL-12 i inhibira njegovu interakciju s kompleksom receptora za IL-23. IL-23 je citokin koji sudjeluje u upalnim i imunosnim odgovorima. Blokirajući vezivanje IL-23 za njegov receptor, risankizumab inhibira o IL-23 ovisnu staničnu signalizaciju i oslobađanje proupalnih citokina.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanju provedenom u ispitanika s psorijazom, ekspresija gena povezanih s osi IL-23/IL-17 smanjila se u koži već nakon jedne doze risankizumaba U psorijatičnim lezijama opaženo je i smanjenje debljine epidermisa, infiltracije upalnih stanica i ekspresije biljega psorijatične bolesti.
U ispitivanju faze 2 provedenom u ispitanika s Crohnovom bolešću, ekspresija gena povezanih s osi IL-23/Th17 smanjila se u tkivu crijeva nakon višestrukih doza risankizumaba. U ispitivanjima indukcijskog liječenja faze 3 u bolesnika s Crohnovom bolešću opažena su i smanjenja fekalnog kalprotektina, C-reaktivnog proteina (CRP) i IL-22 u serumu nakon višestrukih doza. U ispitivanju terapije održavanja, smanjenja fekalnog kalprotektina, CRP-a i IL-22 u serumu održala su se do
52. tjedna.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Crohnova bolest
Djelotvornost i sigurnost primjene risankizumaba procijenjene su u 1419 ispitanika s umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću u tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja. Uključeni ispitanici bili su u dobi od 16 ili više godina s indeksom aktivnosti Crohnove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) od 220 do 450, prosječnom dnevnom učestalošću stolica (engl. stool frequency, SF) ≥ 4 i/ili prosječnim rezultatom za svakodnevne bolove u abdomenu (engl. abdominal pain score, APS) ≥ 2 i rezultatom jednostavnog endoskopskog sustava bodovanja za Crohnovu bolest (engl. Simple Endoscopic Score for CD,
SES-CD) ≥ 6 ili ≥ 4 za izoliranu bolest ileuma, isključujući komponentu sužavanja, prema potvrdi centralnog ocjenitelja.
Provedena su dva ispitivanja 12-tjednog intravenskog indukcijskog liječenja (ADVANCE i MOTIVATE), koja su obuhvaćala 12-tjedno razdoblje produžetka ispitivanja za one ispitanike koji u
12. tjednu nisu postigli klinički odgovor za SF/APS (≥ 30 % smanjenja SF-a i/ili ≥ 30 % smanjenja APS-a s time da ni jedno ni drugo nije pokazalo pogoršanje u odnosu na početak ispitivanja). Nakon ispitivanja ADVANCE i MOTIVATE slijedilo je 52-tjedno randomizirano ispitivanje koje je uključivalo i prestanak supkutane terapije održavanja (FORTIFY) koje je uključilo ispitanike s
kliničkim odgovorom za SF/APS na intravensko indukcijsko liječenje, što je činilo najmanje 64 tjedna terapije.
ADVANCE i MOTIVATE
U ispitivanjima ADVANCE i MOTIVATE, ispitanici su bili randomizirani u skupine koje su primale risankizumab u dozi od 600 mg (preporučena doza), 1200 mg ili placebo u 0., 4. i 8. tjednu.
U ispitivanju ADVANCE, u 58 % (491/850) ispitanika liječenje jednom ili više bioloških terapija nije bilo uspješno ili ih ispitanici nisu dobro podnosili (prethodni neuspjeh biološke terapije), dok u 42 % (359/850) liječenje konvencionalnim terapijama, ali ne i biološkom terapijom, nije bilo uspješno ili ih ispitanici nisu podnosili (bez prethodnog neuspjeha biološke terapije). U ispitivanju ADVANCE, među ispitanicima bez prethodnog neuspjeha biološke terapije 87 % (314/359) prethodno nije bilo liječeno biološkom terapijom, dok je preostalih 13 % primalo biološke terapije, ali one nikada nisu bile neuspješne i ispitanici su ih dobro podnosili. U svih bolesnika u ispitivanju MOTIVATE prethodne biološke terapije su bile neuspješne.
U oba ispitivanja, veći udio ispitanika liječenih risankizumabom postigao je koprimarne mjere ishoda kliničke remisije u 12. tjednu i endoskopski odgovor u 12. tjednu u usporedbi s onima koji su primali placebo. U ispitanika liječenih risankizumabom, značajno bolji klinički odgovor na temelju SF/APS i klinička remisija postignuti su već u 4. tjednu i nastavili su se poboljšavati do 12. tjedna (tablica 2).
Tablica 2: Rezultati za djelotvornost u ispitivanjima ADVANCE i MOTIVATE
| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Placebo intravenski (N = 175)% | Risankizumab 600 mg intravenski(N = 336)% | Terapijska razlikad (95 % CI) | Placebo intravens ki(N = 187)% | Risankizumab 600 mg intravenski(N = 191)% | Terapijska razlikad (95 % CI) | |
| Koprimarne mjere ishoda | ||||||
| Klinička remisija u12. tjednue | 22 % | 43 % | 22 %[14 %, 30 %]a | 19 % | 35 % | 15 %[6 %, 24 %]b |
| Endoskopskiodgovor u12. tjednuf | 12 % | 40 % | 28 %[21 %, 35 %]a | 11 % | 29 % | 18 %[10 %,25 %]a |
| Dodatne mjere ishoda | ||||||
| Bolji klinički odgovor na temelju SF/APS u4. tjednug | 31 % | 46 % | 15 %[6 %, 23 %]b | 32 % | 45 % | 14 %[4 %, 23 %]c |
| Bolji klinički odgovor na temelju SF/APS u12. tjednug | 42 % | 63 % | 21 %[12 %, 30 %]a | 39 % | 62 % | 23 %[13 %,33 %]a |
| CDAI < 150u 4. tjednu | 10 % | 18 % | 8 %[1 %, 14 %]c | 11 % | 21 % | 10 %[2 %, 17 %]c |
| CDAI < 150u 12. tjednu | 25 % | 45 % | 21 %[12 %, 29 %]a | 20 % | 42 % | 22 %[13 %,31 %]a |
| Cijeljenje sluzniceu 12. tjednuh | (N = 173)8 % | (N = 336)21 % | 14 %[8 %, 19 %]a | (N = 186)4% | (N = 190)14% | 9%[4%, 15%]b |
| Endoskopska remisijau 12. tjednui | 9 % | 24 % | 15 %[9 %, 21 %]a | 4 % | 19 % | 15 %[9 %, 21 %]a |
| a Statistički značajno uz višestruku kontrolu za usporedbu risankizumaba naspram placeba (p ≤ 0,001).b Statistički značajno uz višestruku kontrolu za usporedbu risankizumaba naspram placeba (p ≤ 0,01).c Nominalni p ≤ 0,05 za usporedbu risankizumaba naspram placeba.d Prilagođena terapijska razlika.e Klinička remisija na temelju SF/APS: prosječna dnevna učestalost stolica SF ≤ 2,8 i ne veća od početne učestalosti, a prosječni rezultat svakodnevnog AP ≤ 1 i ne veći od početnog.f Endoskopski odgovor: smanjenje rezultata za SES-CD veće od 50 % u odnosu na početne vrijednosti ili smanjenje od najmanje 2 boda za ispitanike s početnim rezultatom 4 i izoliranom bolešću ileuma.g Bolji klinički odgovor na temelju SF/APS: ≥ 60 % smanjenja u prosječnoj dnevnoj učestalosti stolica (SF) i/ili ≥ 35 % smanjenja u prosječnom rezultatu svakodnevnog AP i oboje ne lošije od početnih vrijednosti, i/ili klinička remisija.h Cijeljenje sluznice: podrezultat SES-CD za površinske ulceracije 0 u ispitanika s podrezultatom ≥ 1 na početku.i Endoskopska remisija: SES-CD ≤ 4 i smanjenje od najmanje 2 boda u odnosu na početak ispitivanja i nijedan podrezultat veći od 1 u bilo kojoj pojedinačnoj varijabli. | ||||||
U 12. tjednu, veći udio ispitanika liječenih risankizumabom postigao je smanjenje početnog rezultata CDAI od najmanje 100 bodova u usporedbi s onima koji su primali placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 60 %,
placebo = 30 %, p < 0,001).
U 12. tjednu, veći udio ispitanika liječenih risankizumabom postigao je bolji klinički odgovor na temelju SF/APS i endoskopski odgovor u 12. tjednu u usporedbi s onima koji su primali placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).
Rezultati koprimarnih mjera ishoda u ispitanika (bez višestruke kontrole) s prethodnim neuspjehom biološke terapije i bez njega prikazani su u tablici 3.
Tablica 3: Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu u ispitanika s prethodnim neuspjehom biološke terapije i ispitanika bez prethodnog neuspjeha biološke terapije u ispitivanju ADVANCE
| ADVANCE | |||
| Placebo intravenski | Risankizumab 600 mg | Terapijska razlika (95 % CI) | |
| Klinička remisija prema rezultatu SF/AP | |||
| Prethodni neuspjeh biološke terapije | 23 % (N = 97) | 41 % (N = 195) | 18 % [7 %, 29 %] |
| Bez prethodnog neuspjeha biološketerapije | 21 % (N = 78) | 48 % (N = 141) | 27 % [15 %, 39 %] |
| Endoskopski odgovor | |||
| Prethodni neuspjeh biološke terapije | 11 % (N = 97) | 33 % (N = 195) | 21 % [12 %, 31 %] |
| Bez prethodnog neuspjeha biološketerapije | 13 % (N = 78) | 50 % (N = 141) | 38 % [27 %; 49 %] |
U ispitivanju ADVANCE, veći udio ispitanika liječenih risankizumabom s prethodnim neuspjehom biološke terapije i bez njega postigao je CDAI < 150 u usporedbi s placebom (s prethodnim neuspjehom biološke terapije, risankizumab = 42 %, placebo = 26 %; bez prethodnog neuspjeha biološke terapije, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).
Hospitalizacije zbog Crohnove bolesti
Stope hospitalizacija povezanih s Crohnovom bolešću do 12. tjedna bile su niže u ispitanika liječenih risankizumabom u usporedbi s placebom (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %,
p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).
FORTIFY
U ispitivanju terapije održavanja FORTIFY procijenjena su 462 ispitanika koja su do 12. tjedna indukcijskog liječenja intravenskim risankizumabom u ispitivanjima ADVANCE i MOTIVATE postigla klinički odgovor na temelju SF/APS. Ispitanici su bili randomizirani u skupine koje su nastavile primati režim održavanja risankizumabom u dozi od 360 mg supkutano (preporučena doza) ili u dozi od 180 mg supkutano svakih 8 tjedana ili im je risankizumab povučen nakon indukcijske primjene te su primali placebo supkutano svakih 8 tjedana u trajanju do 52 tjedna.
Koprimarne mjere ishoda bile su klinička remisija u 52 tjednu i endoskopski odgovor u 52. tjednu. Koprimarne mjere ishoda mjerene su i u ispitanika s prethodnim neuspjehom biološke terapije i bez njega (vidjeti tablicu 4).
Tablica 4: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju FORTIFY u 52. tjednu (64 tjedna od uvođenja indukcijske doze)
| FORTIFY | |||
| Risankizumab intravenska indukcija / placebo supkutanof(N = 164) % | Risankizumab intravenska indukcija / risankizumab360 mg supkutano(N = 141) % | Terapijska razlika (95 % CI) | |
| Koprimarne mjere ishoda | |||
| Klinička remisija | 40 % | 52 % | 15 % [5 %, 25 %]a,g |
| Prethodni neuspjeh biološke terapije | 34 % (N = 123) | 48 % (N = 102) | 14 % [1 %, 27 %] |
| Bez prethodnog neuspjeha biološke terapije | 56 % (N = 41) | 62 % (N = 39) | 5 % [-16 %, 27 %] |
| Endoskopski odgovor | 22 % | 47 % | 28 % [19 %, 37 %]b,g |
| Prethodni neuspjeh biološke terapije | 20 % (N = 123) | 44 % (N = 102) | 23 % [11 %, 35 %] |
| Bez prethodnog neuspjeha biološke terapije | 27 % (N = 41) | 54 % (N = 39) | 27 % [6 %, 48 %] |
| Dodatne mjere ishoda | |||
| Bolji klinički odgovor na temelju SF/APS | 49 % | 59 % | 13 % [2 %, 23 %]e,g |
| Održavanje kliničke remisijeh | (N = 91)51 % | (N = 72)69 % | 21 % [6 %, 35 %]d,g |
| Endoskopska remisija | 13 % | 39 % | 28 % [20 %, 37 %]c,g |
| Cijeljenje sluznice | (N = 162)10 % | (N = 141)31 % | 22 % [14 %, 30 %]c,g |
| a Statistički značajno uz višestruku kontrolu za usporedbu risankizumaba naspram placeba (p ≤ 0,01).b Statistički značajno uz višestruku kontrolu za usporedbu risankizumaba naspram placeba (p ≤ 0,001).c Nominalni p ≤ 0,001 za usporedbu risankizumaba naspram placeba bez ukupne kontrole pogreške tipa I.d Nominalni p ≤ 0,01 za usporedbu risankizumaba naspram placeba bez ukupne kontrole pogreške tipa I.e Nominalni p ≤ 0,05 za usporedbu risankizumaba naspram placeba bez ukupne kontrole pogreške tipa I.f Skupina koja je liječena samo indukcijskom terapijom obuhvaćala je ispitanike koji su postigli klinički odgovor na indukcijsku terapiju risankizumabom i bili su randomizirani na placebo u ispitivanju terapije održavanja (FORTIFY).g Prilagođena terapijska razlika.h Održavanje kliničke remisije: klinička remisija u 52. tjednu u ispitanika s kliničkom remisijom u 0. tjednu. | |||
Stope duboke remisije (klinička i endoskopska remisija) zabilježene u 52. tjednu u ispitanika liječenih risankizumabom intravenski / risankizumabom supkutano bile su više od onih u ispitanika koji su primali risankizumab intravenski / placebo supkutano (28 % naspram 10 %, nominalni p < 0,001).
U 52. tjednu, veći udio ispitanika liječenih risankizumabom intravenski /risankizumabom supkutano postigao je rezultat CDAI < 150 u usporedbi s onima koji su primali risankizumab intravenski / placebo supkutano (52 % naspram 41 %, nominalni p ≤ 0,01). Veći udio ispitanika liječenih risankizumabom intravenski / risankizumabom supkutano postigao je smanjenje početnog rezultata CDAI od najmanje 100 bodova u usporedbi s onima koji su primali risankizumab intravenski / placebo supkutano (62 % naspram 48 %, nominalni p ≤ 0,01).
U ispitivanjima ADVANCE i MOTIVATE, skupina od 91 ispitanika koji 12 tjedana nakon indukcijske primjene risankizumaba nisu pokazali klinički odgovor na temelju SF/APS, primili su
supkutanu dozu risankizumaba od 360 mg u 12. i 20. tjednu. Klinički odgovor na temelju SF/APS u
24. tjednu postiglo je 64 % (58/91) tih ispitanika, a 33 ispitanika koja su postigla klinički odgovor na temelju SF/APS uključena su u ispitivanje FORTIFY i nastavila su primati risankizumab u dozi od 360 mg supkutano svakih 8. tjedana do 52 tjedna. Od tih ispitanika, u 52. tjednu kliničku remisiju postiglo je 55 % (18/33), a endoskopski odgovor 45 % (15/33) ispitanika.
Tijekom ispitivanja FORTIFY u 30 ispitanika liječenih risankizumabom 360 mg supkutano došlo je do gubitka terapijskog odgovora pa su primili simptomatsku (engl. rescue) terapiju risankizumabom (jedna intravenska doza od 1200 mg nakon koje je slijedila doza od 360 mg supkutano svakih
8 tjedana). Od tih ispitanika, 57 % (17/30) postiglo je klinički odgovor na temelju SF/APS u
52. tjednu. Osim toga, u 52. tjednu kliničku remisiju postiglo je 20 % (6/30) ispitanika, a endoskopski odgovor 34 % (10/29) ispitanika.
Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života
Kvaliteta života povezana sa zdravljem procijenjena je na temelju upitnika za procjenu kvalitete života u osoba s upalnim bolestim crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), kratkog upitnika o zdravlju sa 36 pitanja (engl. 36-Item Short Form Health Survey, SF-36). Poboljšanje u pogledu umora procijenjeno je ljestvicom upitnika za funkcionalnu procjenu terapije kronične bolesti - umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). Radna produktivnost procijenjena je upitnikom za smanjenje radne produktivnosti i aktivnosti CD (engl.
Work Productivity and Activity Impairment CD (WPAI-CD)).
U ispitivanjima ADVANCE i MOTIVATE, u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo, ispitanici liječeni risankizumabom postigli su u 12. tjednu klinički značajno poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika IBDQ, rezultatima svih domena obuhvaćenih upitnikom IBDQ (crijevni simptomi, sistemsko funkcioniranje, emocionalno i socijalno funkcioniranje), zbirnom rezultatu upitnika SF-36 za komponente tjelesnog i mentalnog zdravlja, FACIT-umor i WPAI-CD. Prema WPAI-CD utjecaj bolesti na obavljanje posla, na ukupnu radnu sposobnost i na tjelesnu aktivnost, smanjio se u većoj mjeri u ispitivanju ADVANCE, dok se u ispitivanju MOTIVATE u većoj mjeri smanjio utjecaj bolesti na tjelesnu aktivnost. U ispitanika liječenih risankizumabom intravenski / risankizumabom supkutano u ispitivanju FORTIFY, ova poboljšanja održala su se do 52. tjedna.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Skyrizi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika risankizumaba bila je slična kod plak psorijaze i psorijatičnog artritisa te kod Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa.
Apsorpcija
Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku i povećanje izloženosti proporcionalno dozi u rasponu doza od 18 do 300 mg i od 0,25 do 1 mg/kg kod supkutane primjene, odnosno od 200 do 1800 mg i od 0,01 do 5 mg/kg kod intravenske primjene
Nakon supkutane primjene risankizumaba vršne koncentracije u plazmi postignute su između 3 i 14 dana nakon primjene, uz procijenjenu apsolutnu bioraspoloživost od 74 do 89 %. Kod primjene doze od 150 mg u 0. tjednu i 4. tjednu te svakih 12 tjedana nakon toga, procijenjena vršna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 12 µg/ml, a najniža 2 µg/ml.
U ispitanika s Crohnovom bolešću koji su liječeni intravenski primijenjenom indukcijskom dozom od 600 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim supkutano primijenjenom dozom održavanja od 360 mg u
12. tjednu i svakih 8 tjedana nakon toga, procijenjene vrijednosti maksimalnog medijana vršnih vrijednosti i najnižih koncentracija tijekom razdoblja indukcijskog liječenja (od 8. do 12. tjedna) iznosile su 156 odnosno 38,8 µg/ml, a medijana vršnih vrijednosti i najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže tijekom razdoblja terapije održavanja (od 40. do 48. tjedna) 28,0 odnosno 8,13 µg/ml.
Distribucija
Srednja vrijednost (± standardna devijacija) volumena distribucije risankizumaba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) među ispitanicima s psorijazom u ispitivanjima faze 3 iznosila je 11,4 (± 2,7) l, što pokazuje da je distribucija risankizumaba prvenstveno ograničena na vaskularni i intersticijski prostor. Za tipičnog ispitanika tjelesne težine od 70 kg s Crohnovom bolešću, Vss je iznosio 7,68 l.
Biotransformacija
Terapijska IgG monoklonska protutijela obično se kataboličkim putovima razgrađuju na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG. Ne očekuje se da će risankizumab metabolizirati enzimi citokroma P450.
Eliminacija
Srednja vrijednost (± standardna devijacija) sistemskog klirensa (CL) risankizumaba među ispitanicima s psorijazom u ispitivanjima faze 3 iznosila je 0,3 (± 0,1) l na dan. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije risankizumaba među ispitanicima s psorijazom u ispitivanjima faze 3 kretala se između 28 i 29 dana. Za tipičnog ispitanika tjelesne težine od 70 kg s Crohnovom bolešću, CL je bio 0,30 l na dan, a terminalni poluvijek eliminacije iznosio je 21 dan.
Budući da je risankizumab IgG1 monoklonsko protutijelo, ne očekuje se njegovo uklanjanje glomerularnom filtracijom u bubrezima ni izlučivanje u obliku neizmijenjene molekule u mokraću.
Linearnost/nelinearnost
Risankizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku i povećanje sistemske izloženosti približno proporcionalno dozi (Cmax i AUC) u procijenjenom rasponu doza od 18 do 360 mg ili od 0,25 do
1 mg/kg kod supkutane primjene, odnosno od 200 do 1800 mg i od 0,01 do 5 mg/kg kod intravenske primjene zdravim ispitanicima ili ispitanicima s psorijazom ili Crohnovom bolešću.
Interakcije
U ispitanika s plak psorijazom, Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom provedena su ispitivanja interakcija radi procjene učinka ponovljene primjene risankizumaba na farmakokinetiku probnih supstrata osjetljivih na citokrom P450 (CYP). Izloženost kofeinu (supstratu CYP1A2), varfarinu (supstratu CYP2C9), omeprazolu (supstratu CYP2C19), metoprololu (supstratu CYP2D6) i midazolamu (supstratu CYP3A) nakon liječenja risankizumabom bila je usporediva s izloženošću prije liječenja risankizumabom, što ukazuje na nepostojanje klinički značajnih interakcija putem navedenih enzima.
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da na izloženost risankizumabu ne utječe istodobna primjena drugih lijekova koje su neki ispitanici s plak psorijazom uzimali tijekom kliničkih ispitivanja. Slična odsutnost utjecaja istodobno uzimanih lijekova opažena je i u analizama populacijske farmakokinetike za Crohnovu bolest.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika risankizumaba u pedijatrijskih ispitanika mlađih od 16 godina nije ustanovljena. Od 1574 ispitanika s Crohnovom bolešću izložena risankizumabu, 12 ispitanika bilo je u dobi između 16 i 17 godina. Izloženost risankizumabu u ispitanika s Crohnovom bolešću u dobi između 16 i 17 godina bila je slična onoj u odraslih. Na temelju analiza populacijske farmakokinetike nije ustanovljeno da dob ima značajan utjecaj na izloženost risankizumabu.
Starije osobe
Od 2234 ispitanika s plak psorijazom izložena risankizumabu, 243 ispitanika bila su u dobi od 65 ili više godina, a 24 ispitanika u dobi od 75 ili više godina. Od 1574 ispitanika s Crohnovom bolešću izložena risankizumabu, 72 ispitanika bila su u dobi od 65 ili više godina, a 5 ispitanika u dobi od 75 ili više godina. Sveukupno nisu opažene razlike u izloženosti risankizumabu između starijih i mlađih ispitanika koji su primali risankizumab.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se utvrdio učinak oštećenja funkcije jetre ili bubrega na farmakokinetiku risankizumaba. Prema analizama populacijske farmakokinetike, razine serumskog kreatinina, klirens kreatinina ili biljezi jetrene funkcije (ALT/AST/bilirubin) nisu značajno utjecali na klirens risankizumaba u ispitanika s psorijazom ili Crohnovom bolešću.
Budući da je risankizumab IgG1 monoklonsko protutijelo, pretežno se eliminira unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će se metabolizirati djelovanjem jetrenih enzima citokroma P450 ili eliminirati putem bubrega.
Tjelesna težina
Klirens i volumen distribucije risankizumaba povećavaju se s porastom tjelesne težine, što može dovesti do smanjene djelotvornosti u ispitanika prekomjerne tjelesne težine (> 130 kg). Međutim, ovo se opažanje temelji na ograničenom broju ispitanika s plak psorijazom. Tjelesna težina nije imala klinički značajan utjecaj na izloženost risankizumabu ili na djelotvornost u psorijatičnom artritisu ili Crohnovoj bolesti. Trenutno se ne preporučuje prilagođavanje doze na temelju tjelesne težine.
Spol ili rasa
Spol ili rasa nisu značajno utjecali na klirens risankizumaba u odraslih ispitanika s plak psorijazom ili Crohnovom bolešću. U kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti risankizumabu između kineskih ili japanskih ispitanika i bijelaca.
Farmaceutski podaci - Skyrizi 90 mg
dinatrijev sukcinat heksahidrat polisorbat 20
sorbitol
sukcinatna kiselina voda za injekcije
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Napunjene štrcaljke mogu se čuvati izvan hladnjaka (na temperaturi do maksimalno 25 °C) do 24 sata. Napunjene štrcaljke čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Napunjena staklena štrcaljka s pričvršćenom iglom i pokrovom igle, kao sastavnim dijelom automatskog štitnika za iglu.
Skyrizi je dostupan u pakiranjima koja sadrže 4 napunjene štrcaljke.
i druga rukovanja lijekom
Prije injiciranja, potrebno je izvaditi kutiju iz hladnjaka i pričekati između 15 i 30 minuta da se lijek ugrije na sobnu temperaturu, bez izlaganja izravnoj sunčevoj svjetlosti i bez vađenja napunjenih štrcaljki iz kutije.
Prije primjene preporučuje se vizualno pregledati svaku napunjenu štrcaljku. Otopina može sadržavati nekoliko prozirnih do bijelih čestica povezanih s lijekom. Skyrizi se ne smije primijeniti ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži velike čestice. Nemojte tresti napunjenu štrcaljku.
Otopina za injekciju u napunjenim štrcaljkama mora biti bezbojna do blago žuta te bistra do blago opalescentna.
Opće mjere opreza
Opširne upute za uporabu nalaze se u uputi o lijeku.
Svaka napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.